专利名称：制备氢溴酸西酞普兰的方法
技术领域：
本发明涉及的是一种对可用作抗抑郁症药物的氢溴酸西酞普兰的制备方法。
背景技术：
氢溴酸西酞普兰的结构如式(1)所示，是一种新型的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，目前已被用于对抑郁症的治疗，1989年由丹麦隆德贝克(Lundbeck)制药厂首先在欧洲上市。 与该化合物的制备方法的有关报导，在如US4136193(1979)，EP017943，Ger.Pat.2657013(1977)，US4650884，WO9819511，WO9819512，WO9819513、WO9930548等外国专利文献，以及中国申请号分别为97182501、97182416、99812369、99814896、01133947、01133948、99816768、99816726、01801122、01801127、99816751等文献中都有相关的记载。在这些方法中，所采用的都是以气体溴化氢与溶解于有机溶剂中的西酞普兰游离碱进行反应的方式，反映过程如下式所示。 众所周知，溴化氢气体是一种强酸性气体，不仅对生产设备具有强烈的腐蚀性，给生产过程带来诸多的不便，增大了大规模生产的难度，而且在进行该制备合成反应时所用的溴化氢，还必须采用临时由自行用化学方法制备的方式得到，对环境和操作人员的健康亦会产生较大的毒性和危害。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一种用氢溴酸的水溶液替代目前采用溴化氢气体制备氢溴酸西酞普兰的方法，降低了生产难度和要求，大为简化和方便了生产，并有利于对环境和操作人员健康的保护。
本发明制备氢溴酸西酞普兰的方法，是将西酞普兰游离碱溶于可充分溶解的有机溶剂中，并向该有机溶液中滴加氢溴酸的水溶液，得到如式(1)所示结构的氢溴酸西酞普兰产物结晶。
上述的反应过程条件温和，要求不高，一般在室温条件下即可进行。反应中所用的氢溴酸水溶液浓度优选的是采用重量比浓度为40％-65％的氢溴酸水溶液。提高所用氢溴酸水溶液的浓度对反应是有利的。其中，65％的氢溴酸水溶液即是氢溴酸的饱和水溶液。实验显示，若所用的氢溴酸水溶液浓度低于40％，则对于成盐并形成固体会有较明显的不立影响。无论采用何种浓度含量的氢溴酸水溶液，反应中投入的用于成盐的溶液中的溴化氢总量一般可以采用等于或略多于计算量的方式。作为一种实施例，例如可以采用具有1-1.2摩尔当量比溴化氢的氢溴酸水溶液。
上述反应中所说的可用于充分溶解西酞普兰游离碱的有机溶剂，一般均可以采用与目前用溴化氢气体进行合成反应时所用的同样或类似的有机溶剂，其中优选的有机溶剂可以为如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇或二氯甲烷等溶剂中的至少一种。
在本发明上述的反应方法中，可以作为具体实施参考方式之一的，是采用在10-40℃的温度及常规搅拌的条件下向已充分溶解了西酞普兰游离碱的有机溶液中滴加氢溴酸水溶液，滴加完毕后，蒸馏除去有机溶剂，即可析出所说化合物产品的结晶。
除上述的制备方式外，可以作为具体实施参考的另一种方式，是采用同样方式滴加完氢溴酸水溶液后，不除去有机溶剂，而是直接进行静置冷却，同样也可以析出所说化合物产品的结晶。
在采用直接静置冷却的方式进行结晶时，根据常规，降低温度和/或延长静置结晶的时间，一般都是有利的。例如，可供具体实施参考方式之一的，是在温度为0℃-20℃，和/或静置结晶的时间为至少6小时，例如一般可以采用为6-12小时，或是静置过夜的方式。
无论采用上述何种方式所得到的结晶产物，如有必要，还可以个常规方式作进一步的重结晶等纯化处理。
由上述内容可以理解，本发明的制备方法通过采用以氢溴酸水溶液代替目前常规以溴化氢气体进行的反应方式，可以将传统的非均相反应转化为了均相反应，不仅保证了反应的正常进行，还能明显降低对生产要求的难度，大为简化和方便了生产，并有利于对环境和操作人员健康的保护，具有重要的意义与良好的应用前景。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1将24.3克西酞普兰游离碱在室温下溶于200mL乙醚，剧烈搅拌下滴加60％的氢溴酸溶液16mL，滴加完毕在搅拌0.5h，然后旋转蒸干乙醚，冷却放置结晶过夜。过滤得粗品30.5克，收率94.1％。该粗品再依次用水、甲醇-异丙醇(v/v＝1/2)和异丙醇重结晶得成品。熔点182-184℃。
MS324(M+1)。
IR(cm-1)3063(w)，3012(w)，2397(m)，2856(m)，2652(s)，2229(m)，1602(m)，1508(m)，1472(m)，1221(m)，1021(s)，838(s)，598(m)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.50(2H，m)，2.26(2H，t，J-10Hz)，2.68(6H，s)，3.06(2H，t，J＝10Hz)，5.14-5.27(2H，q，J＝12.5Hz)，7.76-7.81(3H，m)，7.15-7.19(2H，t，J＝8.5Hz)，7.61(2H，t，J＝8.5Hz)，9.44(1H，br，D2O交换)ppm。
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ162.7，160.3，148.9，140.1，32.3，127.2，127.1，126.0，123.3，118.9，115.5，115.3，110.8，90.5，71.4，56.7，42.3，37.1，19.3ppm。
实施例2将上例中所用的溶剂乙醚分别替换为四氢呋喃和异丙醚，其它反应条件和操作的方法保持不变，所得结果与上例的类似。
实施例3将24.3克西酞普兰游离碱在室温下溶于150mL丙酮，剧烈搅拌下滴加60％的氢溴酸溶液16mL，滴加完毕在搅拌1.0h，冷却放置过夜，有白色固体析出。过滤得粗品29.6克，收率91.3％。该粗品再依次用水、甲醇-异丙醇(v/v＝1/2)和异丙醇重结晶得成品。
实施例4将24.3克西酞普兰游离碱在室温下溶于150mL异丙醇，剧烈搅拌下滴加47％的氢溴酸溶液20mL，滴加完毕在搅拌1.0h，冷却放置过夜，有白色固体析出。过滤得粗品28.3克，收率87.3％。该粗品再依次用水、甲醇-异丙醇(v/v＝1/2)和异丙醇重结晶得成品。
权利要求
1.制备氢溴酸西酞普兰的方法，其特征是将西酞普兰游离碱溶于可充分溶解的有机溶剂中，并向该有机溶液中滴加氢溴酸的水溶液，得到如式(1)所示结构的氢溴酸西酞普兰产物结晶。
2.如权利要求1所述的制氢溴酸西酞普兰的方法，其特征是用于滴加的氢溴酸水溶液的重量比浓度为40％-65％。
3.如权利要求1所述的制备氢溴酸西酞普兰的方法，其特征是用于溶解西酞普兰游离碱的有机溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇或二氯甲烷中的至少一种。
4.如权利要求1至3之一所述的制备氢溴酸西酞普兰的方法，其特征是所说的向已充分溶解了西酞普兰游离碱的有机溶液中滴加氢溴酸是在10-40℃的温度及搅拌的条件下进行，滴加完毕蒸馏除去有机溶剂后析出结晶。
5.如权利要求1至3之一所述的制备氢溴酸西酞普兰的方法，其特征是所说的向已充分溶解了西酞普兰游离碱的有机溶液中滴加氢溴酸是在10-40℃的温度及搅拌的条件下进行，滴加完毕静置冷却后，析出结晶。
6.如权利要求5所述的制备氢溴酸西酞普兰的方法，其特征是所说的冷却结晶的温度为0℃-20℃。
7.如权利要求5所述的制备氢溴酸西酞普兰的方法，其特征是所说的冷却结晶的静置时间为至少6小时。
8.如权利要求7所述的制备氢溴酸西酞普兰的方法，其特征是所说的冷却结晶的静置时间为6-12小时。
全文摘要
本发明涉及的是一种制备氢溴酸西酞普兰的方法，其特征是将西酞普兰游离碱溶于可充分溶解的有机溶剂中，并向该有机溶液中滴加氢溴酸的水溶液，得到如式(1)所示结构的氢溴酸西酞普兰产物结晶。本发明方法避免了目前采用溴化氢气体进行反应的弊端，降低了反应难度，方便了生产，有利于对环境及操作人员健康的保护。
文档编号C07D307/87GK1440968SQ0311756
公开日2003年9月10日 申请日期2003年3月31日 优先权日2003年3月31日
发明者王朝阳, 何顺超, 黄耀宗, 林奉儒, 周忠银, 粱隆, 程志鹏 申请人:四川科伦大药厂有限责任公司