专利名称：一种制备西酞普兰和s-西酞普兰的方法
技术领域：
-
本发明涉及药物化学，具体涉及一种制备西酞普兰和s-西酞普兰的方法:
背景技术：
西酞普兰，化学名为1-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氢-5-氰基异
苯并呋喃，是一种新型用于治疗抑郁症的药物，它属于选择性5-羟色胺再摄取抑
制剂。具体如结构式i，其s-构型结构式n是主要活性成分。
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西酞普兰由丹麦LUNDBECK公司开发，首次公开于专利DE2657013，相应 于专利US4136193， S-西酞普兰的合成首次公开于专利USRE34712，之后有很多 专利报道对西酞普兰的合成进行了研究。
专利US4136193、 US4650884、 W09819512和W09819513等报道了制备西 酞普兰的方法，如反应式-1，其中Z可以是氰基，或者任何可以通过化学反应转 化成氰基的基团，如卤素，酰胺基，羧基，醛基等。见反应式一
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在上述专利方法中，5-取代二醇如结构式IU (1-[2-(羟甲基)-5-取代基-]苯基 -4- (二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇的简称，下同)在过量强酸的催化下化合，有大量的杂质(如结构V)生成，这样导致了反应收率偏低，并且由于酸的用量 大，三废污染相当严重。另外，在反应过程中，结构式I的手性碳会伴随着手性 消旋化，改变最终产品的手性。
专利USRE34712中采用5-氰基二醇的S-对映体用甲磺酰基、对甲苯磺酰基、 10-樟脑磺酰基、三氟酰基或三氟甲磺酰基反应形成一种不稳定酯，这种不稳定酯 在有机碱作用条件下闭环得到S-西酞普兰。虽然，该方法条件较温和，反应较容 易，而且闭环后的手性可以保持或者有少量的消旋，但该方法反应条件苛刻，需 要无水低温进行，所用大量有机碱难于回收利用，三废污染十分严重。
专利WO2006037714中采用化合物III或其S对映体，在DEAD、磷化氢类化 合物以及强碱(如烷基碱金属化物)条件下闭环，制备西酞普兰或S-西酞普兰。 该方法由于使用了大量的DEAD和三苯基磷等物料，同样存在工业化生产环保压 力大问题。
本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计宜于工业化生产 的制备西酞普兰和S-西酞普兰的方法。
本发明提供了一种制备西酞普兰，1-[3- (二甲胺基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-氰基异苯并呋喃(结构式I )或S-西酞普兰(结构式II)的方法。
本发明采用消旋的或单一构型的5-取代二醇III或其盐，形成不稳定的酯衍生 物，在碱性条件下闭环，再经过转化反应得到西酞普兰或S-西酞普兰。本发明使 用水和其它一种与水不能混溶的惰性有机溶剂，釆用K2C03等无机碱取代有机碱。 如下反应式二
发明内容
III vn IV
化合物III或其盐(S-、 R-或消旋体)与RX在碱催化条件下反应，RX同化
合物in的摩尔比例为o.5 5，优选为i.o~i.5形成不稳定酯衍生物vn，再环合得到 化合物iv。该反应在碱性水溶液存在下直接进行，反应结束后经后处理，直接制 备西酞普兰或s-西酞普兰(当化合物in的z为氛基时)，或进一步按常规技术转化
反应制备西酞普兰或其对映体(当化合物III的Z为除氰基以外的其它基团时)，反
应过程中手性不发生或很少发生转化。
反应所用的溶剂是与水不相混溶的惰性溶剂，即在反应过程中不与水完全互 溶形成均相反应体系的溶剂。这些溶剂可以是芳烃类、脂肪烃类、卤代烃类、醚 类、酯类，具体包括但不仅限于苯、甲苯、二甲苯、环己垸、庚垸、石油醚、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙垸、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙 酸丁酯等。
反应式-2中使用的RX为卤代酰化物，如结构式VI所示，RX与羟基反应后形 成一个离去能力较强的酯基团。RX相对于二醇的摩尔用量可以在1 5倍，优选 为1 1.5倍。在结构VI中R,可以是烷烃、取代垸烃、芳香环或取代芳香环；X是 氯、溴或碘等卤素，优选为氯。对应的酰化试剂是但不仅限于甲磺酰氯、丙磺酰 氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、10-樟脑磺酰氯等等。
o
II
R「S—X II
o
VI
反应中使用的碱可以是有机碱和无机碱，并将其部分或全部溶解在水中使用； 优选为无机碱；最优化选用碱金属和碱土金属的碳酸盐。碱的用量相对于中间体 III的摩尔用量可以在1 20倍的有效碱当量，优选为2 6倍。这些碱可以是但不 仅限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸锂、碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢钡、三乙胺、吡啶、喹啉等中的一种或几种。
本发明使用的m参考专利US4650884由5-取代苯酞通过与4-氟苯基溴化镁和 3-二甲胺丙基氯化镁加成制备，单一构型的III参考专利USRE34712用(+ )或(_ ) 二对甲苯甲酰酒石酸拆分得到。当化合物III是外消旋体的5-取代二醇，相应反应 得到化合物IV为外消旋体，并最终经过转化得到消旋西酞普兰或S-西酞普兰。当 化合物III是S对映体比例大于50%的5-取代二醇，相应反应得到化合物IV为S比
例大于50%对映体，并最终转化得到s-西酞普兰或消旋西酞普兰。当化合物m是
R对映体比例大于50%的5-取代二醇，相应反应得到化合物IV为R比例大于50% 对映体，并最终转化得到S-西酞普兰或消旋西酞普兰。
当然，本发明中的化合物ni5-取代二醇也可以用与酸结合成盐的形态作为原 料使用，这些可以成盐使用的酸包括但不仅限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲 磺酸或草酸等。
本发明方法产品收率高，纯度高，物料损耗产生三废少，宜于工业化生产。
具体实施例方式
实施例中采用的原料及质量情况
(1) .4_[4_ (二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯腈，质量情
况为HPLC: 99.9%;
(2) . (S)-(-)-4-[4- (二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯腈,质
量情况为HPLC: 99.9%， R异构体0.3%;
(3) .4-[4- (二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-溴苯，质量情
况为HPLC: 99.9%;
实施例1 (S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基I-l-(4誦氟苯基)-l，3-二氢-5隱氰基异苯
并呋喃(式II)草酸盐的制备 在装备有强力搅拌和恒压漏斗的1000mL三口瓶中加入19.1g(S)-(-)-4-[4-(二甲胺基)-l-(4-氟苯基)-l-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯腈，17.4gK2CO3，加入200mL 甲苯，80mL水，开启搅拌，用冰盐浴冷却体系至O'C;将8.4g甲磺酰氯和70mL 甲苯的溶液通过恒压漏斗滴加入反应液，控制反应瓶内温度O'C， 2小时滴加完毕 并通过TLC (薄层层析)控制反应完全。反应结束后过滤，滤液分层，水层再用 100mL甲苯提取一次，合并甲苯层，用100mL水洗涤两次。将甲苯减压蒸馏至干， 加入100mL无水乙醇、10g草酸，搅拌溶清后冷却析晶，过滤，烘干，得(S)-(+)-l-[3-(二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氢-5-氰基异苯并呋喃草酸盐10g。收率 45.2%， HPLC:纯度99.19%， R异构体:1.72%。
实施例2 (S)-(+)-l-[3-(二甲胺基)丙萄-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-氰基异苯并呋 喃(式II)草酸盐的制备
在装备有强力搅拌和恒压漏斗的1000mL三口瓶中加入28.8g(S)-(-)-4-[4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯腈，20.8gNa2CO3，加入 200mL甲苯，80mL水，开启搅拌，用冰盐浴冷却体系至0°C;将17g对甲苯磺酰 氯和150mL甲苯的溶液通过恒压漏斗滴加入反应液，控制反应瓶内温度0°C, 2 小时滴加完毕并通过TLC (薄层层析)控制反应完全。过滤，滤液分层，水层再 用100mL甲苯提取一次，合并甲苯层，用100mL水洗涤两次。将甲苯减压蒸馏 至干，加入nOmL无水乙醇、16g草酸，搅拌溶清后冷却析晶，过滤，烘干，得 S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氢-5-氰基异苯并呋喃草酸盐 22.5g。收率73.9%， HPLC:纯度99.62%， R异构体0.31%。
实施例3 (S)-(+)-l-3- (二甲胺基)丙基H-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-氰基异苯 并呋喃(式II)草酸盐的制备 在装备有强力搅拌和恒压漏斗的500mL三口瓶中加入19.5g(S)-(-)-4-[4-(二 甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯腈，3.36gNaOH，加入80mL 甲苯，20mL水，开启搅拌，用冰盐浴冷却体系至0°C;将8.5g对甲苯磺酰氯和 65mL甲苯的溶液通过恒压漏斗滴加入反应液，控制反应瓶内温度0°〇，2小时滴 加完毕并通过TLC (薄层层析)控制反应完全。反应结束后过滤，滤液分层，水 层再用50mL甲苯提取一次，合并甲苯层，用100mL水洗涤两次。将甲苯减压蒸 馏至干，加入60mL无水乙醇、6.9g草酸，搅拌溶清后冷却析晶，过滤，烘干， 得(8)-(+)-1-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氢-5-氰基异苯并呋喃草酸盐 19.4g。收率82.0%, HPLC:纯度99.90%， R异构体0.58%。
实施例4 (S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-氰基异苯 并呋喃(式II)草酸盐的制备 在装备有强力搅拌和恒压漏斗的1000mL三口瓶中加入19.1g(S)-(-)-4-[4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯腈，llgKOH，加入200mL甲苯，80mL水，开启搅拌，用冰盐浴冷却体系至(TC;将15g对甲苯磺酰氯和100mL 甲苯的溶液通过恒压漏斗滴加入反应液，控制反应瓶内温度O"C， 2小时滴加完毕 并通过TLC (薄层层析)控制反应完全。反应结束后过滤，滤液分层，水层再用 100mL甲苯提取一次，合并甲苯层，用100mL水洗涤两次。将甲苯减压蒸馏至干， 加入lOOmL无水乙醇、10g草酸，搅拌溶清后冷却析晶，过滤，烘干，得(8)-(+)-1-[3-(二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氢-5-氰基异苯并呋喃草酸盐19.8g。收率 83.0%， HPLC:纯度99.97%， R异构体:0.48%。
实施例5 (S)-(+)-l-3- (二甲胺基)丙基H-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-氰基异苯 并呋喃(式II)草酸盐的制备 在装备有强力搅拌和恒压漏斗的1000mL三口瓶中加入19.1g(S)-(-)-4-[4-(二甲胺基)-l-(4-氟苯基)-l-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯腈，17.4gK2CO3，加入200mL 甲苯，80mL水，开启搅拌，用冰盐浴冷却体系至O'C;将18.6g对硝基苯磺酰氯 和190mL甲苯的溶液通过恒压漏斗滴加入反应液，控制反应瓶内温度0'C， 2小 时滴加完毕并通过TLC (薄层层析)控制反应完全。反应结束后过滤，滤液分层， 水层再用100mL甲苯提取一次，合并甲苯层，用100mL水洗涤两次。将甲苯减 压蒸馏至干，加入100mL无水乙醇、10g草酸，搅拌溶清后冷却析晶，当晶体析 出后，放至冰箱内过夜析晶。次日，过滤，烘干，得(8)-(+)-1-[3- (二甲胺基)丙 基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氢-5-氰基异苯并呋喃.草酸盐18.6g。收率80.3%， HPLC: 纯度99.46%, R异构体0.42%。
实施例6 (S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙萄-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-氰基异苯 并呋喃(式II)草酸盐的制备 在装备有强力搅拌和恒压漏斗的1000mL三口瓶中加入19.1g(S)-(-)-4-[4-(二甲胺基)-l-(4-氟苯基)-l-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯腈，27gK2C03，加入200mL 甲苯，100mL水，开启搅拌，用冰盐浴冷却体系至0'C;将15g对甲苯磺酰氯和 150mL甲苯的溶液通过恒压漏斗滴加入反应液，控制反应瓶内温度O'C， 2小时滴 加完毕并通过TLC (薄层层析)控制反应完全。反应结束后过滤，滤液分层，水 层再用100mL甲苯提取一次，合并甲苯层，用100mL水洗涤两次。将甲苯减压 蒸馏至干，加入100mL无水乙醇、10g草酸，搅拌溶清后冷却析晶，过滤，烘干， 得(S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-氰基异苯并呋喃草酸盐20.6g。收率85.8%， HPLC:纯度99.48%， R异构体0.33%。
实施例7 (S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-氰基异苯并 呋喃(式II)草酸盐的制备 在装备有强力搅拌和恒压漏斗的1000mL三口瓶中加入18.5g(S)-(-)-4-[4-(二 甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯腈，26.2gK2C03，加入250mL 乙酸乙酯，80mL7_R，开启搅拌，冷却体系至0。C;将14.5g甲磺酰氯和150mL乙 酸乙酯的溶液通过恒压漏斗滴加入反应液，控制反应瓶内温度O'C， 2小时滴加完 毕并通过TLC (薄层层析)控制反应完全。反应结束后过滤，滤液分层，水层再 用100mL乙酸乙酯提取一次，合并有机层，用100mL水洗涤两次。将乙酸乙酯 减压蒸馏至干，加入100mL无水乙醇、10g草酸，搅拌溶清后冷却析晶，过滤， 烘干，得(S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-氰基异苯并呋喃 草酸盐18.9g。收率81.4%, HPLC:纯度99.74%， R异构体0.54%。
实施例8 1-[3- (二甲胺基)丙基H-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-氰基异苯并呋喃(结 构I )氢溴酸盐的制备
在装备有强力搅拌和恒压漏斗的1000mL三口瓶中加入22.5g4-[4- (二甲胺 基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯腈，33.4gK2C03，加入200mL甲苯， 90mL水，开启搅拌，用冰盐浴冷却体系至0°C;将18g对甲苯磺酰氯和180mL 甲苯的溶液通过恒压漏斗滴加入反应液，控制反应瓶内温度0'C， 2小时滴加完毕 并通过TLC (薄层层析)控制反应完全。反应结束后过滤，滤液分层，水层再用 100mL甲苯提取一次，合并甲苯层，用100mL水洗涤两次。将甲苯减压蒸馏至干， 加入150mL乙酸乙酯、滴加氢溴酸约10mL，搅拌析晶，过滤，烘干，得1-[3- (二 甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-氰基异苯并呋喃氢溴酸盐18.8g。收率 71.0%， HPLC:纯度99.48%
实施例9 (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-溴异苯并呋喃磷
酸盐的制备
在装备有强力搅拌和恒压漏斗的1000mL三口瓶中加入20g4-[4- (二甲胺 基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-溴苯，25gK2C03，加入200mL甲苯，80mL水，开启搅拌，用冰盐浴冷却体系至0。C;将14g对甲苯磺酰氯和140mL 甲苯的溶液通过恒压漏斗滴加入反应液，控制反应瓶内温度O'C， 2小时滴加完毕 并通过TLC (薄层层析)控制反应完全。反应结束后过滤，滤液分层，水层再用 100mL甲苯提取一次，合并甲苯层，用100mL水洗涤两次。将甲苯减压蒸馏至干， 加入80mL丙酮，滴加浓磷酸约10mL，搅拌析晶，过滤，烘干，得1-[3- (二甲 胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氢-5-氰基异苯并呋喃.磷酸盐19g。收率76.2%， HPLC:纯度98.9% 。
权利要求
1、一种制备西酞普兰或S-西酞普兰的方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)化合物III或其盐在水和与水不混溶的惰性溶剂中，在碱性条件下，与RX反应环合得到化合物IV，RX同化合物III的摩尔比例为0.5～5，优选为1.0～1.5式中Z为氰基、卤素、酰胺基、羧基或醛基；RX为卤代酰化物VI；(2)制备西酞普兰I或S-西酞普兰II当化合物IV的Z为氰基时经后处理纯化直接制备西酞普兰或S-西酞普兰；或当化合物IV的Z为除氰基以外的其它基团时需进一步按常规技术转化制备西酞普兰或S-西酞普兰
2、 根据权利要求l所述一种制备西酞普兰或S-西酞普兰的方法，其特征在于所述与水不混溶的惰性溶剂为芳烃类、脂肪烃类、卤代烃类、醚类或酯类。
3、 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述与水不混溶的惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、环己垸、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丁酯；优选为苯、甲苯或二甲苯。
4、 根据权利要求1所述一种制备西酞普兰或S-西酞普兰的方法，其特征在于所述 RX为卤代酰化物VI，其中Ri为烷烃、脂肪烃或芳香烃；X为氯、溴或碘，优选<formula>formula see original document page 3</formula> VI 。
5、 根据权利要求4的方法，其特征在于所述卤代酰化物VI为甲磺酰氯、丙磺酰氯、 苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或10-樟脑磺酰氯。
6、 根据权利要求1所述一种制备西酞普兰或S-西酞普兰的方法，其特征在于所述碱 为有机碱或无机碱，优选为无机碱；碱的用量为相对于中间体III的摩尔用量l 20倍的有效碱当量，优选为2 6倍。
7、 根据权利要求6所述方法，其特征在于所述碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐。
8、 根据权利要求7所述方法，其特征在于所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、 氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢 钾、碳酸氢钙、碳酸氢钡、三乙胺、吡啶或喹啉中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供了一种制备西酞普兰和S西酞普兰的方法。本发明使用1-[2-(羟甲基)-5-取代基-]苯基-4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇，在水和与水不相混溶的有机溶剂中，碱性条件下与卤代酰化物环合反应制得西酞普兰产品。本发明方法收率高、纯度高，宜于工业化生产。
文档编号C07D307/00GK101538257SQ200810034958
公开日2009年9月23日 申请日期2008年3月21日 优先权日2008年3月21日
发明者俞灵军, 李胜永, 赵国标 申请人:浙江华海药业股份有限公司