草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及4-二甲氨基巧-(二甲氨基）丙基]-l-(4-氣苯基）-1，3-二 氨异苯并巧喃-5-基}-1-下丽及其制备方法，该化合物为草酸艾司西駄普兰的相关物质。
【背景技术】
[0002] 草酸艾司西駄普兰（Escitalopramoxalate,结构如下）最早由丹麦灵北制药公司 (比LundbeckA/S)和美国化restL油oratories开发。2002年8月由美国FDA批准上市。 草酸艾司西駄普兰为外消旋西駄普兰的右旋对映体，其作用机制被认为是增进中枢神经系 统5-轻色胺（5-HT)能的作用，抑制5-轻色胺的再摄取，是第二代抗抑郁药，临床用于抑郁 症的治疗，其在改善"抑郁情绪"和"工作兴趣"方面的作用尤其突出。
[0003]
【主权项】
1. 一种如式（I)所示的草酸艾司西酞普兰相关物质，
2. -种根据权利要求1所述的如式（I)所示的草酸艾司西酞普兰相关物质的制备方 法，所述方法为由化合物（II)经水解、酰化、缩合、还原、加成、氧化后得到目标产物，
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3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 水解：将化合物（Π )、碱及水加入反应瓶中，回流反应,监测反应完毕,加入提取溶 剂提取，水层用酸调PH至5-6，浓缩，析晶，滤液浓缩得化合物（III); 2) 酰化：将化合物（III)、氯化亚砜加入反应瓶中，反应完毕后，将反应液浓缩，干燥得 化合物（IV); 3) 缩合：将化合物（IV)溶于有机溶剂中，低温加入吗啉与有机碱，升温反应，反应完毕 后，淬灭，提取，浓缩得化合物（V); 4) 还原；将化合物（V)溶于有机溶剂中，控温加入还原剂，反应完毕后，淬灭，提取，浓 缩后柱层析得化合物（VI); 5) 加成：将化合物（VI)溶于有机溶剂中，加入（3-(二甲氨基）丙基）氯化镁，反应完 毕后，淬灭，过滤，浓缩后柱层析得化合物（VII); 6) 氧化：将化合物（VII)溶于有机溶剂中，加入氧化剂，反应完毕后，过滤，浓缩后柱层 析得化合物（I )。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中提取溶剂选自乙酸乙 酯，所述酸选自盐酸；步骤2)中干燥化合物（IV)是用甲苯带干。
5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱选自氢氧化钠、氢 氧化钾或氢氧化钡，优选氢氧化钠。
6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂选自四氢 呋喃、甲苯或二氯甲烧，优选四氢呋喃。
7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机碱选自三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺或吡啶，优选三乙胺。
8. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的有机溶剂选自甲苯、 四氢呋喃或二氯甲烷，优选甲苯。
9. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中控温为-18至-13°C。
10. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的还原剂选自二异丙 基氢化铝、硼氢化钠或氢化铝锂，优选二异丙基氢化铝。
11. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中的有机溶剂选自四氢 呋喃、甲苯或二氯甲烧，优选四氢呋喃。
12. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中的有机溶剂选自二氯 甲烷、甲苯或环己烧，优选二氯甲烷。
13. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中的氧化剂选自PCC、 PDC或二氧化锰，优选PCC。
【专利摘要】本发明涉及草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法。具体而言，本发明涉及如式（I）所示的抗抑郁药物草酸艾司西酞普兰（即(S)-(+)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈草酸盐）的相关物质及其制备方法，其合成通过将化合物（II）（即(S)-(+)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈）经水解、酰化、缩合、还原、加成、氧化后得到目标化合物。该方法首次通过化学合成得到化合物（I），可以高效、快速分离得到目标化合物。
【IPC分类】C07D307-87
【公开号】CN104829571
【申请号】CN201410049248
【发明人】熊龙, 潘必高, 杨宝海
【申请人】连云港恒运医药科技有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2014年2月12日