专利名称：：一种草酸艾司西酞普兰口服固体制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物，特别涉及一种草酸艾司西酞普兰口服固体制剂及其制备方法。
背景技术：
：■草酸艾司西酞普兰片(escitalopramoxalate)是一种口服的具有选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。草酸艾司西酞普兰是消旋西酞普兰(citalopram)的S-异构体(单异构体)。由ForestLaboratories和丹麦Lundbeck联合开发。Forest实验公司生产的西酞普兰自1998年7月17日批准之日起，作为一种抗抑郁剂已在70个国家中以不同的商品名(包括Celexa、Cipramil和Seropram)出售。此后该公司向美国食品与药物管理局(FDA)提交escitalopram新药申请，将escitalopram用于抑郁症的治疗；于2002年11月27日得到批准。■Forest实验公司对新型抗抑郁药escitalopram的III期临床试验结果显示与西酞普兰相比，相当低剂量的escitalopram对症状的改善程度就明显优于安慰剂。报道发现10毫克/天的escitalopram与40毫克/天的西酞普兰疗效相当，而且在ni期临床试验中，该药与安慰剂间的显著差异出现得更早，于l周时即可出现，而西酞普兰则需4周。escitalopram的副作用少于西酞普兰(citalopram)。escitalopram(1020毫克/天)和西酞普兰(2040毫克/天)均可被1，715名重性抑郁障碍患者很好地耐受。而包括嗜睡和射精障碍在内的与选择性5-轻色胺重吸收抑制剂(SSRI)有关的常见不良反应并不在其中。表明开发该品种在国内具有重要意义。本药物适用于治疗抑郁性精神障碍。国内尚未见有关草酸艾司西酞普兰新药的研究成功报道。在国外临床有效性评价一部分是在西酞普兰消旋体有关有效性研究的基础上，而草酸艾司西酞普兰是其活性异构体，己建立了S-西酞普兰治疗大多数抑郁症的有效性评价。Iexapro被FDA批准是基于1100多名18—654岁中度至严重抑郁男女病人的疗效和安全性临床数据。在一对491名严重抑郁病人设安慰剂双盲对照研究中，随机4交叉之一的8周给药安慰剂、草酸艾司西酞普兰每日10mg、每日20mg或西酞普兰40mg。结果显示，每日服用草酸艾司西酞普兰10mg和20mg较安慰剂组显著改善症状。此外，草酸艾司西酞普兰10mg的在主要疗效上同西酞普兰40mg。确定第1测定终点的蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表(MADRS)显示，病人每日服用草酸艾司西酞普兰10mg或20mg在第2周和尔后维持的各时间点较安慰剂组显著改善症状。研究中不良反应仅有恶心、失眠、早泄、嗜眠、多汗和乏力。.该产品化合物1988年由丹麦Lundbeck公司在英国提出申请，之后该申请人又在欧洲、美国提出申请，其中欧洲专利是EP347066，1995年授权。美国专利是US4943590,1990年授权。经査实，该化合物在中国没有专利；而且该产品目前没有申请行政保护。査新报告显示，国内未见该药研制成功的报道。草酸艾司西酞普兰的口服固体制剂至今无报道，草酸艾司西酞普兰片剂每片仅含草酸艾司西酞普兰12.78mg，必须加入适量填充剂等辅料，解决草酸艾司西酞普兰的含量均匀度和制剂稳定性。
发明内容.本发明的目的在于公开一种稳定的草酸艾司西酞普兰口服固体制剂及其制备方法。本发明目的是通过如下技术方案实现的原料组成为草酸艾司西酞普兰240重量份，淀粉560重量份，微晶纤维素5200重量份，乳糖550重量份，粘合剂0.055重量份，润滑剂O.053重量份。原料组成优选为草酸艾司西酞普兰530重量份，淀粉1045重量份，微晶纤维素10100重量份，乳糖1040重量份，粘合剂0.12重量份，润滑剂0.12重量份。或草酸艾司西酞普兰13重量份，淀粉15重量份，微晶纤维素50重量份，乳糖25重量份，粘合剂0.5重量份，润滑剂0.2重量份。或草酸艾司西酞普兰26重量份，淀粉10重量份，微晶纤维素150重量份，乳糖20重量份，粘合剂0.2重量份，润滑剂l重量份。或草酸艾司西酞普兰6重量份，淀粉25重量份，微晶纤维素20重量份，乳糖15重量份，粘合剂0.5重量份，润滑剂0.1重量份。本发明所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)、羟乙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素之中的一种或几种混合(混合比例)的水溶液或醇溶液，粘合剂浓度为0.110.0%;粘合剂浓度优选为1.05.0%。本发明所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉或微粉硅胶等。本发明草酸艾司西酞普兰口服固体制剂可以按常规方法制成常规剂型；方法制备取草酸艾司西酞普兰与1/32/3量的微晶纤维素共研过60120目筛，得共研物；将淀粉和剩下的微晶纤维素及乳糖混合，过60120目筛，得混合物；共研物与混合物混合过40100目筛，搅拌均匀，加入粘合剂以制成软材，用1240目筛制粒，置烘箱中408(TC干燥1-4小时，外加润滑剂辅料，整粒，制得颗粒，常规方法制成胶囊剂，片剂，颗粒剂。本发明草酸艾司西酞普兰口服固体制剂的制备方法优选为取草酸艾司西酞普兰与1/2量的微晶纤维素共研过100目筛，将淀粉和剩下的微晶纤维素及乳糖混合，过IOO目筛，共研物与混合物等量递加混合过80目筛，搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中6(TC干燥2小时，再用20目筛整粒，外加润滑剂辅料，制成片剂。.下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例l本发明药物原辅料组成的实验研究根据不同的辅料配方，并以崩解时限、脆碎度及流动性(休止角)、均匀度等作为考察指标进行处方筛选，见表12。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2不同处方制成制剂的影响因素试验试验处方试验内容外观白色片崩解时限(rain)55片剂脆碎度(％)0.190.20溶出度(%)92.992.1高温含量(%)97.8100.5胶囊剂颗粒性状白色颗粒崩解时限(min)66溶出度(%)93.792,6含量(W99.198.4外观白色片崩解时限(niin)55片剂脆碎度(%)0.230.21溶出度(%)91.293.5高湿含量(%)98.9100.2光照胶囊剂颗粒性状白色颗粒崩解时限(min)67溶出度ft)91.892.3含量(%)99.598.9'外观白色片崩解时限(min)45片剂脆碎度(%)0.200.24溶出度(%)93.791.2光照含量(%)96.94100.29胶囊剂颗粒性状白色颗粒崩解时限(min)66溶出度(%)95.193.4含量(%)99.197.9由表12表明，5和6处方为最佳，制剂质量稳定，各项指标符合规定，结果最好，且经影响因素试验，其外观、含量均匀度等也明显优于其它处方。确认了草酸艾司西酞普兰的口服制剂组成辅料处方为淀粉、微晶纤维素、乳糖、润滑剂等。本发明一种稳定的草酸艾司西酞普兰口服固体制剂及其制备方法能较好的解决制剂含量均匀度等问题，可使制剂各项指标符合药典的各项要求；8影响因素试验结果也表明本发明原辅料组方较好的解决了制剂含量均匀度、样品放置中崩解的问题。下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果具体实施方式实施例l:片剂的制备称取处方量的草酸艾司西酞普兰12.78g与25g微晶纤维素共研过100目筛，将淀粉20g和剩下的25g微晶纤维素及乳糖30g混合，过80目筛，共研物与混合物混合过80目筛，搅拌均匀，加入5%聚维酮K3。乙醇液，制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中6(TC干燥2小时，再用20目筛整粒，外加辅料硬脂酸镁0.2g，混匀，制得颗粒，压片，即得。实施例2:胶囊剂的制备称取处方量的草酸艾司西酞普兰25.56g与60g微晶纤维素共研过100目筛，将淀粉30g和剩下的微晶纤维素50g及乳糖40g混合，过100目筛，共研物与混合物混合过60目筛，搅拌均匀，加入1%羟乙基甲基纤维素乙醇溶液，制成软材，用18目筛制粒，置烘箱中70'C干燥1.5小时，再用18目筛整粒，外加辅料滑石粉0.15g，混匀，制得颗粒，装入空胶囊壳，即得。实施例3:片剂的制备称取处方量的草酸艾司西酞普兰12.78g与40g微晶纤维素共研过60目筛，将淀粉5g和剩下的80g微晶纤维素及乳糖10g混合，过100目筛，共研物与混合物混合过100目筛，搅拌均匀，加入8%甲基纤维素水溶液，制成软材，用40目筛制粒，置烘箱中4(TC干燥4小时，再用30目筛整粒，外加辅料硬脂酸0.2g，混匀，制得颗粒，压片，即得。实施例4:胶囊剂的制备称取处方量的草酸艾司西酞普兰12.78g与60g微晶纤维素共研过60目筛，将淀粉20g和剩下的20g微晶纤维素及乳糖50g混合，过120目筛，共研物与混合物混合过60目筛，搅拌均匀，加入O.5%羟丙基纤维素乙醇溶液，制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中6(TC干燥2小时，再用20目筛整粒，外加辅料硬脂酸钙O.lg,混匀，制得颗粒，装入空胶囊壳，即得。实施例5:颗粒剂的制备称取处方量的草酸艾司西酞普兰25.56g与50g微晶纤维素共研过60目筛，将淀粉60g和剩下的微晶纤维素80g及乳糖50g混合，过100目筛，共研物与混合物等量递加混合过80目筛，搅拌均匀，加入3%乙基纤维素水溶液，制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中8(TC干燥1小时，再用20目筛整粒，外加辅料微粉硅胶0.5g，混匀，制成颗粒。权利要求1、一种草酸艾司西酞普兰口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂的原料组成为草酸艾司西酞普兰2～40重量份、淀粉5～60重量份、微晶纤维素5～200重量份、乳糖5～60重量份、粘合剂0.05～5重量份、润滑剂0.05～3重量份；所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素之中的一种或几种混合水溶液或醇溶液，粘合剂浓度为0.1～10.0％；所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉或微粉硅胶。2、如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于该定口服固体制剂的原料组成为草酸艾司西酞普兰530重量份、淀粉1045重量份、微晶纤维素10100重量份、乳糖1040重量份、粘合剂O.12重量份、润滑剂O.12量份。3、如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂的原料组成为草酸艾司西酞普兰13重量份、淀粉15重量份、微晶纤维素50重量份、乳糖25重量份、粘合剂0.5重量份、润滑剂0.2重量份。4、如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂的原料组成为草酸艾司西酞普兰26重量份、淀粉10重量份、微晶纤维素150重量份、乳糖20重量份、粘合剂0.2重量份、润滑剂l重量份。5、如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂的原料组成为草酸艾司西酞普兰6重量份、淀粉25重量份、微晶纤维素20重量份、乳糖15重量份、粘合剂0.5重量份、润滑剂0.1重量份。6、如权利要求l——5任一所述的口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂的原料组成中粘合剂浓度为1.05.0%。7、如权利要求l——5任一所述的口服固体制剂，其特征在于该口服固体制剂按常规方法制成常规剂型。8、如权利要求l——5任一所述的口服固体制剂的制备方法，其特征在于该方法为取草酸艾司西酞普兰与1/32/3量的微晶纤维素共研过60120目筛，得共研物；将淀粉和剩下的微晶纤维素、乳糖混合，过60120目筛，得混合物；共研物与混合物混合过40100目筛，搅拌均匀，加入粘合剂以制成软材，用1240目筛制粒，置烘箱中408(TC干燥1-4小时，外加润滑剂辅料，整粒，制得颗粒，常规方法制成胶囊剂，片剂，颗粒剂。9、如权利要求6所述的口服固体制剂的制备方法，其特征在于该方法为取草酸艾司西酞普兰与1/32/3量的微晶纤维素共研过60120目筛，得共研物；将淀粉和剩下的微晶纤维素及乳糖，过60120目筛，得混合物;共研物与混合物混合过40100目筛，搅拌均匀，加入粘合剂以制成软材，用1240目筛制粒，置烘箱中408(TC干燥1-4小时，外加润滑剂辅料，整粒，制得颗粒，常规方法制成胶囊剂，片剂，颗粒剂。10、如权利要求8所述的口服固体制剂的制备方法，其特征在于该方法为取草酸艾司西酞普兰与1/2量的微晶纤维素共研过100目筛，将淀粉和剩下的微晶纤维素及乳糖混合，过IOO目筛，共研物与混合物混合过80目筛，搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中6(TC干燥2小时，再用20目筛整粒，外加润滑剂辅料，制成片剂。11、如权利要求6所述的口服固体制剂的制备方法，其特征在于该方法为-.取草酸艾司西酞普兰与1/2量的微晶纤维素共研过100目筛，将淀粉和剩下的微晶纤维素及乳糖混合，过IOO目筛，共研物与混合物混合过80目筛，搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中6(TC干燥2小时，再用20目筛整粒，外加润滑剂辅料，制成片剂。全文摘要本发明公开了一种草酸艾司西酞普兰口服固体制剂及其制备方法，该口服固体制剂的原料组成为草酸艾司西酞普兰2～40重量份，淀粉5～60重量份，微晶纤维素5～200重量份，乳糖5～60重量份，粘合剂0.05～5重量份，润滑剂0.05～3重量份；所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素之中的一种或几种混合水溶液或醇溶液，粘合剂浓度为0.1～10.0％；所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉或微粉硅胶。文档编号A61K31/343GK101474171SQ20091007808公开日2009年7月8日申请日期2009年2月13日优先权日2009年2月13日发明者张永红,张英平,隆梁,程志鹏申请人:四川珍珠制药有限公司