醋酸艾司利卡西平及其应用方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2005年5月6日的第200580050978. 8号发明名称为"醋酸艾 司利卡西平及其应用方法"的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明公开涉及使用醋酸艾司利卡西平（Eslicarbazepine acetate)的药物组合 物和治疗方法。
【背景技术】
[0003] 通常用卡马西平治疗癫痫、疼痛病症如三叉神经痛、和情感性脑功能障碍如双相 型障碍。然而，用卡马西平治疗可能由于产生毒性代谢物而导致严重的副作用。开发了奥 卡西平来减少那些副作用的严重性，但奥卡西平具有大大降低的效力。参见例如Almeida, L.&Soares-da-Silva, P. , ^Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic Profile of BIA 2-093, a Novel Putative Antiepileptic, in a Rising Multiple-Dose Study in Young Healthy Humans,〃J. Clin. Pharmacol. , 44, 906-918 (2004)(本文中称为 "Almeida I"）。
[0004] 因此，需要具有高效和低副作用发生率的药物组合物和方法来治疗各种病症或疾 病如癫痫、三叉神经痛和情感性脑功能障碍。
【发明内容】
[0005] 醋酸艾司利卡西平，即（S)-(-)-10-乙酰氧基-10, 11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮 杂-5-甲酰胺（"BIA 2-093"）是目前正在开发的新药，它可用于治疗各种病症例如癫 痫和情感性脑功能障碍，以及退行性和缺血后疾病中的疼痛病症和神经功能交替（nervous function alternations)。尽管化学上与卡马西平和奥卡西平有关，但醋酸艾司利卡西平 被认为可避免产生某些毒性代谢物（例如环氧化物），并可避免不必要地产生代谢物和结 合物的对映异构体或非对映异构体，而不会损失药理活性。参见Benes等，"Anticonvulsant and Sodium Channel-Blocking Properties of Novel 10, II-Dihydr〇-5H-dibenz[b, f] azepine-5-carboxamide Derivatives"，J. Med. Chem. , 42, 2582-2587(1999)〇
[0006] 和卡马西平和奥卡西平一样，醋酸艾司利卡西平被认为是电压门控钠通道 (VGSC)阻断剂，它可与失活状态的钠通道的2位点竞争性地相互作用。对于该状态的通 道的亲和力类似于卡马西平的亲和力，而对通道的静息状态的亲和力比卡马西平的亲和 力低约3倍。这种特性可能表明醋酸艾司利卡西平对迅速放电的神经元的抑制选择性 比对那些具有正常活性的神经元强。参见Bonifacio等，〃Interaction of the Novel Anticonvulsant, BIA 2-093, with Voltage Gated Sodium Channels: Comparison with Ca rbamazepine, "Epilepsia, 42, 600-608(2001)〇
[0007] 在来自大鼠、狗、猴和人的肝微粒体内，根据手性分析评价醋酸艾司利卡西平的 代谢曲线，发现得到了利卡西平的S (+)对映异构体，即（S) - (+) -10,11-二氢-10-羟 基-5H-二苯并/b，f/氮杂j|L-5-甲酰胺（也称为"艾司利卡西平"），而不是利卡西平的 R㈠形式，即（R)-㈠-10, 11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b, f/氮杂取-5-甲酰胺（也 称为"R-利卡西平"）。
[0008] 人体研究显示，在口服给药后，醋酸艾司利卡西平似乎迅速大量地代谢 成活性代谢物艾司利卡西平，少量代谢为R-利卡西平。参见Silveira等，"BIA 2_093Pharmacokinetics in Healthy Elderly Subjects,^Epilepsia,45 (sup pi. 3)，157(2004)。例如，已经系统地发现母体药物（醋酸艾司利卡西平）的血浆浓度 低于测定的定量限（LOQ，lOng/mL)。参见 Almeida I ;Almeida, L. &Soares-da_SiIva ,P. ,''Safety, Tolerability and Pharmacokinetic Profile of BIA 2-093, a Novel Putative Antiepileptic Agent, during First Administration to Human, "Drugs R&D，4, 269-284(2003)(本文中称为"Almeida II"）。当使用非手性方法时，测定不能区别 艾司利卡西平和R-对映异构体，因此将混合物报告为"BIA 2-005"或"外消旋利卡西平"。
[0009] 发明人在健康受试者中进行了进入人体研究（entry-into-man studies)，他们 将结果描述于Almeida I和Almeida II文章中，这两者均被纳入本文作为参考。在这 些研究中，健康受试者接受单次口服剂量的醋酸艾司利卡西平，其中剂量范围为20mg至 1200mg (参见Almeida II)，和多个日剂量的醋酸艾司利卡西平，其范围为每日两次200mg 至每日一次1200mg(参见Almeida I)。发明人的进一步研究（还未发表）研究了醋酸艾 司利卡西平的更高剂量，包括例如范围高至每日一次2400mg的剂量。研究显示，在给药后 约1小时至约4小时（t_)达到BIA 2-005最大观测血浆浓度（C_)，BIA 2-005的全身暴 露程度大致与剂量成比例，在约4至5天时达到BIA 2-005的稳态血浆浓度。BIA 2-005从 血浆的平均肾清除为约20-30mL/min，在给药后12小时和24小时内，尿中回收的BIA2-005 总量分别为约20 %和40%。
[0010] 研究还显示，BIA 2-005的表观终末半衰期范围为约8小时至约17小时。参见例 如 Almeida II。
[0011] 美国专利第6, 296, 873号公开了卡马西平的缓释给药系统，其半衰期范围为25小 时至85小时。为了避免副作用，美国专利第6, 296, 873号教导应该以片剂形式每天高至两 次或更多次给药卡马西平，以缓慢释放化合物，从而将浓度水平保持在4-12 y g/mL之间。 这种给药系统需要能够在延长的时期内递送化合物的形式，例如片剂形式。
[0012] 在本公开的一个方面，本发明人已经出人意料地发现，在治疗各种病症时，与每日 两次给药相比，使用每日一次给药醋酸艾司利卡西平具有增强的有效性。这个发现是尤其 出人意料的，因为醋酸艾司利卡西平的表观半衰期（t 1/2 =约8小时至约17小时）明显短 于卡马西平的半衰期（t1/2= 25小时至85小时），而卡马西平通常每天给药3-4次。
[0013] 在本公开的另一方面，本发明人还已经出人意料地发现，在人体中，与每日两次方 案相比，在每日一次给药醋酸艾司利卡西平后对艾司利卡西平的暴露增强。与分成每日两 次给药的相同药物剂量相比，每日一次给药醋酸艾司利卡西平出人意料地提供了提高的对 艾司利卡西平的暴露。
【附图说明】
[0014] 图I:各给药期内的发作数相对于基线（400mg每日一次相对于每日两次和安慰 剂；800mg每日一次相对于每日两次和安慰剂；1200mg每日一次相对于每日两次和安慰剂） 的减少百分比。
[0015] 图2 :每日一次（〇? d.)或每日两次（b. i. d.)给药400mg、800mg和1200mg日剂量 的BIA-2-093后，BIA 2-005的平均（95% Cl)波谷血浆浓度（y g/mL)。
【具体实施方式】
[0016] 前述和下述方面和实施方案，包括本文讨论的研究，仅仅用于以示例的方式描述 和例示，不应被理解为对范围的限制。
[0017] 本公开的一个方面涉及通过给药包含药理学有效量的醋酸艾司利卡西平的药物 组合物来治疗有此需要的患者中至少一种疾病或病症的方法。
[0018] 在本公开的一个示例性实施方案中，以每日一次的给药方案给药所述包含醋酸艾 司利卡西平的药物组合物。
[0019] 在本公开的另一个示例性实施方案中，以暴露速率和暴露程度（(：_和AUC。T)为 标准，以预期使对艾司利卡西平的总暴露最大化的剂量给药所述药物组合物。
[0020] 在本公开的示例性实施方案中，所治疗的至少一种疾病或病症可以选自例如：情 感障碍、情感性分裂症、双相型障碍、注意障碍（attention disorder)、焦虑性障