给药后，在每日一次组中，艾司利卡西平和R-利卡西平的平均Cniax分别为 22, 210ng/mL和674ng/mL，分别发生在（中值t_)给药后2. 45小时和9. 42小时。艾司利 卡西平和R-利卡西平的平均AUC。t分别为381，601ng ^hAiL和19, 600ng ?h/mL。在每日两 次组中，艾司利卡西平和R-利卡西平的平均Cniax分别为16, 667ng/mL和718ng/mL，分别发 生在（中值t_)给药后2. 09小时和6. 40小时。艾司利卡西平和R-利卡西平的平均AUC。t 分别为283, 014ng ? h/mL和19, 661ng ? h/mL。在多次给药醋酸艾司利卡西平8天后，显示 艾司利卡西平为主要代谢物，在每日一次和每日两次受试者中，分别显示约95%和96%的 总体全身药物暴露（由AUQ 24评价）。表2和3所示为在每日一次和每日两次组中，在醋 酸艾司利卡西平最后给药后的艾司利卡西平和R-利卡西平的药物动力学参数。在每日一 次组中，健康志愿者对艾司利卡西平的总体暴露出人意料地比每日两次组高至少26%。
[0103] 表2 :每日一次多次口服给药900mg醋酸艾司利卡西平后艾司利卡西平和R-利卡 西平的平均药物动力学参数
[0104]
[0109] n=受试者数量=算术平均值；SD=标准差。
[0110] 表3 :每日两次多次口服给药900mg醋酸艾司利卡西平后艾司利卡西平和R-利卡 西平的平均药物动力学参数
[0116] n=受试者数量；ATO =算术平均值；SD=标准差。
[0117] 实验B
[0118] 药物动力学结果
[0119] 如实验A中所述，醋酸艾司利卡西平大量代谢为艾司利卡西平，较小程度地代谢 为R-利卡西平。在每日一次给药的4至5天时达到艾司利卡西平的稳态血浆浓度。
[0120] 在最后给药后，在重复的每日一次组中，艾司利卡西平的平均Cniax范围为400mg醋 酸艾司利卡西平剂量的8, 800ng/ML(16. 0%变异系数，CV)至2400mg醋酸艾司利卡西平剂 量的56, 500ng/ML(20. 0% CV)。所有剂量的最大血浆浓度发生在2小时至3. 5小时（中 值t_)。对于24小时的给药间隔，浓度曲线下的平均面积AUC。24h范围为400mg每日一 次醋酸艾司利卡西平剂量的126, 300ng/ML至2400mg每日一次醋酸艾司利卡西平剂量的 905, 900ng/ML。表4和5所示为在醋酸艾司利卡西平单次给药后艾司利卡西平和R-利卡 西平的药物动力学参数以及在最后的醋酸艾司利卡西平重复给药后的药物动力学参数。
[0121] 表4:醋酸艾司利卡西平单次给药后艾司利卡西平和R-利卡西平的平均药物动力 学参数（每剂量组n = 6名受试者）
[0122]
[0123] CV =变异系数（％ ) ;C_ =最大血浆浓度；AUC。24h= 24h内血浆浓度-时间曲线 下面积；t_ =到达C _的时间；t 1/2 =消除半衰期
[0124] 表5 :醋酸艾司利卡西平的8天重复给药方案的最后给药后艾司利卡西平和R-利 卡西平的平均药物动力学参数（每剂量组n = 6名受试者）
[0125]
[0126] CV =变异系数（％ ) ;C_ =最大血浆浓度；AUC。24h= 24h内血浆浓度-时间曲线 下面积；t_ =到达C _的时间；11/2 =消除半衰期
[0127] 研究讨论
[0128] 发现每日一次给药醋酸艾司利卡西平比将相同的总剂量分成每日两次剂量更有 效，在减少癫痫发作方面无疑比安慰剂更有效。与获得相同总日剂量的每日两次剂量相比， 醋酸艾司利卡西平的800mg和1200mg每日一次剂量在减少癫痫发作方面明显更有效。
[0129] 显示醋酸艾司利卡西平大量代谢为艾司利卡西平，较小程度地代谢为R-利卡西 平。艾司利卡西平代表了 95%至98%的总体全身药物暴露（由AUC。T评价，即给药间隔内 的AUC)，因此，相信它是造成在给药醋酸艾司利卡西平后的药理学活性的主要原因。系统地 发现母体药物（醋酸艾司利卡西平）的血浆浓度低于定量限。在多次给药时，在两组中在 给药4至5天时均达到稳态血衆浓度，与大致约20-24小时的有效半衰期一致。
[0130] 艾司利卡西平在每日一次组中的动力学特性明显不同于每日两次组，在多次口服 给药醋酸艾司利卡西平后，在所评价的一些药物动力学参数（C_，AUC。jPAUC。")中发现 了统计学差异。事实上，健康志愿者对艾司利卡西平的总体暴露在每日一次组中出人意料 地比每日两次组中高至少26%。这个出人意料的结果与在癫痫患者中的如下发现一致，即 每日一次给药醋酸艾司利卡西平比将相同的总日剂量分成每日两次剂量更有效。尽管这个 结果可能暗示增强的临床效果可能是由于对艾司利卡西平暴露的比率（C niax)和程度（AUC) 增加，但对于在每日一次给药后这种暴露程度相对于每日两次给药增强的原因仍然无法解 释。
[0131] 除了上述示例性方面和实施方案外，通过研究前面的描述，其它方面和实施方案 对本领域技术人员将变得明显。本领域技术人员将意识到，对上面描述的某些修改是可能 的，并且这些修改也被认为处于本发明的范围内。因此期望下列所附权利要求书（包括其 任何修改）和下文引入的任何权利要求均应被解释为包括所有这些方面、实施方案和修 改。
【主权项】
1. 醋酸艾司利卡西平在制造用于治疗癫痫部分性发作的药物组合物中的应用，其中所 述药物组合物为每日一次的单位剂量形式，且所述每日一次的单位剂量形式包含400mg至 1200mg范围内的量的醋酸艾司利卡西平。2. 醋酸艾司利卡西平在制造用于治疗难医治的部分性癫痫的药物组合物中的应用， 其中所述药物组合物为每日一次的单位剂量形式，且所述每日一次的单位剂量形式包含 400mg至1200mg范围内的量的醋酸艾司利卡西平。3. 如权利要求2所述的应用，其中所述难医治的部分性癫痫为简单部分难医治的癫 痫。4. 如权利要求2所述的应用，其中所述难医治的部分性癫痫为复杂部分难医治的癫 痫。5. 如权利要求2所述的应用，其中所述难医治的部分性癫痫发展为继发性全身性癫 痫。6. 如前述任一权利要求的应用，其中所述醋酸艾司利卡西平与至少一种其它抗癫痫药 联合治疗。7. 如权利要求6所述的应用，其中所述至少一种其它抗癫痫药选自丙戊酸盐、拉莫三 嗪和托吡酯。8. 如前述任一权利要求的应用，用于相对于未治疗患者所经历的癫痫发作频率，降低 患者的癫痫发作频率。9. 如权利要求8所述的应用，其中所述癫痫发作频率的降低是50%或更高。10. 如前述任一权利要求的应用，用于相对于未治疗患者所经历的癫痫发作次数，降低 患者的癫痫发作次数。11. 如前述任一权利要求的应用，用于相对于未治疗患者所经历的癫痫发作持续时间， 降低患者的癫痫发作持续时间。12. 如前述任一权利要求的应用，其中通过药物组合物的给药，患者变得无发作。13. 口服给药的药物组合物，用于通过提高患者对艾司利卡西平的暴露来治疗癫痫部 分性发作，包含400mg至1200mg量的药理学有效的每日一次剂量的醋酸艾司利卡西平。14. 口服给药的药物组合物，用于通过提高患者对艾司利卡西平的暴露来治疗难医治 的部分性癫痫，包含400mg至1200mg量的药理学有效的每日一次剂量的醋酸艾司利卡西 平。15. 如权利要求13或14的口服给药的药物组合物，其中所述药理学有效的每日一次剂 量以导致艾司利卡西平的最大观测血衆浓度Cmax大于7, 400ng/mL的剂量给药。16. 如权利要求13或14的口服给药的药物组合物，其中所述药理学有效的每日一次剂 量以导致艾司利卡西平的浓度曲线下面积AUC。T大于111，OOOng?h/mL的剂量给药，其中 T为给药间隔。17. 如权利要求13至16任一项的口服给药的药物组合物，其为片剂形式或者口服混悬 剂形式。
【专利摘要】本公开涉及使用醋酸艾司利卡西平治疗各种疾病和病症，如情感障碍、情感性分裂症、双相型障碍、注意障碍、焦虑性障碍、神经性疼痛和神经性疼痛相关的障碍、感觉运动障碍、前庭障碍、或退行性和缺血后疾病中的神经功能交替等。本公开还涉及醋酸艾司利卡西平在用于降低或减少患者癫痫发作的方法中的应用。本公开还涉及用于提高患者对艾司利卡西平暴露的方法。本公开还涉及用于制备包含醋酸艾司利卡西平的药物组合物的方法。
【IPC分类】A61K31/53, A61K31/19, A61K31/55, A61P25/08, A61K31/7048
【公开号】CN105193822
【申请号】CN201510349628
【发明人】P·M·维埃拉阿劳若苏亚雷斯达席尔瓦, J·L·德阿尔梅达
【申请人】坡特拉有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2005年5月6日