专利名称：西酞普兰的制备方法
技术领域：
本发明涉及在公知的抗抑郁药西酞普兰，即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，的制备过程中用来制备主要中间体的一种方法。
背景技术：
西酞普兰是一种公知的抗抑郁药物，它已经市售多年并且具有以下结构 式I它是一种选择性、中枢神经作用的5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)再吸收抑制剂，由此具有抗抑郁作用。该化合物的抗抑郁作用已经描述于若干出版物中，例如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta.Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。在EP-A474580中已经进一步披露该化合物表现出对痴呆症和脑血管紊乱具有疗效。
西酞普兰可以采用若干公开方法来制备，一种方法以及一种用于制备西酞普兰的中间体描述于美国专利4650884中。商品化方法公开在国际专利申请WO98019511、WO98019512和WO98019513中。
关于以上制备西酞普兰的方法，包括用氰基交换5-溴基团的方法在商品化规模中已证实并不十分方便，因为产率相当低，产品不纯，而且特别是因为难以从相应的5-溴化合物中分离出所得西酞普兰。
现在已经发现，在一种制备西酞普兰的新方法中，通过一种新的催化方法可以高产率作为非常纯的产品获得这种主要中间体，其中定位于3-H-异苯并呋喃-1-酮5位上的一种卤素或一种通式为CF3-(CF2)n-SO2-的基团(其中n是介于0~4的任何适当整数)与一个氰化物基团交换。由于在西酞普兰合成的早期阶段得到正确的氰化物取代，于是避免了先前所述方法中旧的氰化物交换方法的大量后处理工作。现在所述方法中的中间体易于纯化，并易于以非常高的产率得到。此后该主要中间体进行两步连续的格氏反应，即分别与4-氟苯基卤化镁以及N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应，由此得到西酞普兰。
本发明主要中间体的制备方法早些时候描述于J.Chem.Soc.，1931，867和Tiroflet，J.在Bull.Soc.Sci.Betagne，26，35，1951；制备该化合物的方法是起始于5-硝基-苯并呋喃酮的三步合成法，产率低，尤其是在合成的最后步骤。
发明概述因此，本发明涉及在西酞普兰的制备中一种中间体的新制备方法，包括将式IV的化合物与氰化物源在存在或不存在催化剂的情况下反应 式IV其中R’是Cl、Br、I或通式为CF3-(CF2)n-SO2-的基团，其中n为1~4，由此得到5-氰基-异苯并呋喃-1-酮。如上所述此中间体产品可以进一步反应成西酞普兰。
由式IV到5-氰基苯并呋喃酮的反应可以在许多常规溶剂中，在低温以及CN-轻微过量的条件进行。该方法对环境的优点在于它只使用少量重金属。
氰基源可以方便地选自氰化物源如(R”4N)CN，其中每个R”代表C1-8烷基，任选地两个R”与氮原子一起形成一个环结构；NaCN，KCN，Zn(CN)2或Cu(CN)。
本发明的反应在存在或不存在催化剂的条件下进行。催化剂是Sakakibara等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，61，1985-1990，(1988)中所描述的Ni(O)、Pd(O)或Pd(II)催化剂，优选的催化剂是Ni(PPh3)3或Pd(PPh3)4或Pd(PPh)2Cl2。
在一个特别优选的实施方案中，在氰化物交换反应之前原位制备了镍(O)络合物，方法是用金属如锌、镁或锰在过量络合物配体，优选三苯基膦的存在下将镍(II)前体如NiCl2或NiBr2还原。
Pd或Ni催化剂的用量一般为0.5-10，优选2-6，最优选约4-5摩尔％。
Cu+和Zn2+可以低于化学计量的用量加入到反应混合物中，并且可以起到可循环氰化物源的作用，它从其它氰化物源如NaCN或KCN接受氰化物。Cu+和Zn2+的低于化学计量的用量分别是指1-20％，优选5-10％。
该反应可以在任何常规溶剂中进行，如Sakakibara等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，61，1985-1990，(1988)中所述。优选的溶剂是乙腈、乙酸乙酯、THF、DMF或NMP。
在本发明的一个方面，式IV的化合物(其中R是Cl)与NaCN在Ni(PPh3)3的存在下反应，Ni(PPh3)3优选如上所述原位制备。
在本发明的另一个方面，式IV的化合物(其中R是Br或I)与KCN、NaCN、CuCN或Zn(CN)2在Pd(PPh3)4的存在下反应。在本发明的一个具体方面，Cu(CN)和Zn(CN)2以低于化学计量的用量加入作为可循环的氰化物源。
在本发明的另一个方面，Cu(CN)是氰化物源并且没有催化剂。
在本发明的一个优选实施方案中，反应在升高的温度下进行。
在本发明的一个具体方面，该反应作为净反应，即不添加溶剂的条件下进行。
在本发明的另一个方面，该反应在一种通式为R4N+X-的离子液体中进行，其中R是烷基基团，或者两个R基团一起形成一个环，且X-是反离子。在本发明的一个实施方案中，R4N+X-代表 在本发明的另一个具体方面，该反应在非极性溶剂如苯、二甲苯或1，3，5-三甲基苯中并且在微波影响下进行，如采用Synthewave1000TM(Prolabo公司)。在本发明的一个具体方面，该反应在不添加溶剂时进行。
温度范围取决于反应类型，如果没有催化剂存在，则优选的温度范围是100-200℃。但是当反应是在微波影响下进行的时候，反应混合物中的温度可以上升到300℃以上。更优选的温度范围是120-170℃。最优选的范围是130-150℃。
如果存在催化剂，优选的温度范围介于0-100℃。更优选的温度范围是40-90℃。最优选的温度范围是60-90℃。
其它反应条件、溶剂等是此类反应的常规条件，并且可以容易地由本领域内技术人员确定。
实施例由以下实施例进一步说明本发明。
实验实施例1 Zn(CN)2(2.4g，0.02mol)和5-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(4.2g，0.02mol)在DMF(80ml)中的混合物于室温在氩气氛中搅拌30分钟，然后在加入四(三苯基膦)钯(O)(1.2g，0.00096mol)之前，通过将氩气鼓泡进入反应混合物10分钟除去溶解的氧气。随后反应在75℃加热进行3小时，然后在减压下除去溶剂，残留物倾入水中(150ml)。过滤后真空干燥，得到粗的5-氰基-3H-异苯并呋喃-1-酮(2.8g)(HPLC95％)。从乙酸中重结晶得到分析样品。
实施例2Zn(CN)2(0.3g，0.00256mol)、NaCN(1g，0.02mol)和5-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(4.2g，0.02mol)在DMF(80ml)中的混合物于室温在氩气氛中搅拌30分钟，然后在加入四(三苯基膦)钯(O)(1.2g，0.00096mol)之前，通过将氩气鼓泡进入反应混合物10分钟除去溶解的氧气。随后反应在75℃加热进行3小时，然后在减压下除去溶剂，残留物倾入水中(150ml)。过滤后真空干燥，得到粗的5-氰基-3H-异苯并呋喃-1-酮(2.7g)(HPLC94％)。从乙酸中重结晶得到分析样品。
实施例35-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(4.2g，0.02mol)和Cu(CN)2(2.3g，0.02mol)在NMP(60ml)中的混合物于140℃搅拌3小时。然后在减压下蒸馏除去溶剂，残留物在水(150ml)中回流10分钟，然后使其冷却到室温。过滤后真空干燥，得到粗的5-氰基-3H-异苯并呋喃-1-酮(2.1g)(HPLC97％)。从乙酸中重结晶得到分析样品。 实施例4Zn(CN)2(2.4g，0.02mol)和5-碘-3H-异苯并呋喃-1-酮(5.24g，0.02mol)在DMF(80ml)中的混合物于室温在氩气氛中搅拌30分钟，然后在加入四(三苯基膦)钯(O)(1.2g，0.00096mol)之前，通过将氩气鼓泡进入反应混合物10分钟除去溶解的氧气。随后反应在75℃加热进行3小时，然后在减压下除去溶剂，残留物倾入水中(150ml)。过滤后真空干燥，得到粗的5-氰基-3H-异苯并呋喃-1-酮(2.4g)(HPLC93％)。从乙酸中重结晶得到分析样品。 实施例5在氮气氛下，NiCl2(0.2g，0.0015mol)和三苯基膦(1.6g，0.0061mol)在乙腈(80ml)中的混合物回流加热45分钟，冷却到室温后，加入锌粉末(0.39g，0.006mol)，搅拌15分钟，随后加入5-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(3.4g，0.02mol)在THF(40ml)中的溶液。再搅拌10分钟后，加入NaCN(1.1g，0.021mol)，随后反应在70℃加热进行3小时，冷却，用乙腈(50ml)稀释，然后通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，残留物在水(150ml)中回流10分钟，然后使其冷却到室温。过滤后真空干燥，得到粗的5-氰基-3H-异苯并呋喃-1-酮(2.5g)。从乙酸中重结晶得到分析样品。
权利要求
1.一种制备下式所示化合物的方法 包括将下式所示的异苯并呋喃-1-酮与一种氰化物源反应，任选地存在一种催化剂， 其中R’代表一种卤素或一种通式为CF3-(CF2)n-SO2-的基团，其中n为0~7。
2.权利要求1的方法，其中原料是一种在5位上带有一个Cl、Br或I的异苯并呋喃-1-酮。
3.权利要求1的方法，其中原料是一种在5位上带有一个通式为CF3-(CF2)n-SO2-的triflate基团的异苯并呋喃-1-酮，其中n是0、1、2、3或4。
4.权利要求1-3的方法，其中氰化物源选自(R”4N)CN，其中每个R”代表C1-8烷基，任选地两个R”与氮原子一起形成一个环结构；KCN，NaCN，Zn(CN)2或CuCN，或其组合。
5.权利要求1-4的方法，其中Zn2+或Cu+与另一种氰化物源合并以低于化学计量的用量加入。
6.权利要求1-4的方法，其中催化剂选自Ni(PPh3)3、Pd(PPh3)4、Pd(dba)，或Pd(PPh)2Cl2。
7.权利要求1、2和4的方法，其中5-氯-异苯并呋喃-1-酮在镍催化剂的存在下与NaCN反应。
8.权利要求7的方法，其中镍催化剂是通过将NiCl2与一种还原剂如锌在PPh3的存在下反应而原位制备的Ni(PPh3)3。
9.权利要求1、2和4的方法，其中5-溴或5-碘-异苯并呋喃-1-酮在Pd(PPh3)4的存在下与KCN、NaCN、Zn(CN)2或CuCN或其组合反应。
10.权利要求1、2和4的方法，其中5-溴或5-碘-异苯并呋喃-1-酮与KCN、NaCN、Zn(CN)2或CuCN或其组合反应，并且该过程在没有催化剂的情况下进行。
11.权利要求10的方法，其中该反应在一种通式为R4N+X-的离子液体中进行，其中每个R均代表C1-8烷基，任选地两个R基团与氮原子一起形成一个环。
12.权利要求10的方法，其中该反应在微波的影响下于一种非极性溶剂中进行。
13.权利要求10或权利要求12的方法，其中该反应作为一种净反应进行。
全文摘要
本发明提供一种制备5－氰基－苯并呋喃酮的新型和改良方法，该化合物是抗抑郁化合物西酞普兰的制备过程中的一种主要中间体。
文档编号C07D307/87GK1391566SQ99817067
公开日2003年1月15日 申请日期1999年12月30日 优先权日1999年12月30日
发明者H·彼得森, M·H·罗克 申请人:H.隆德贝克有限公司