专利名称：拆分奈福泮的方法
技术领域：
本发明涉及一种拆分方法，用于制备奈福泮的单一对映体。
背景技术：
奈福泮是一种手性药物，它被开发用于治疗中度至重度疼痛。尽管奈福泮是以外消旋混合物的形式上市的，但已显示该药物的对映体表现出不同的生物学活性。体外和体内的研究显示，(+)-奈福泮比(-)-奈福泮具有更强的镇痛性质和多巴胺、去甲肾上腺素和5-色胺摄取抑制性质。WO03/105832公开了奈福泮在治疗呕吐和有关病况具有实用性，(+)-奈福泮是优选的对映体。
有效和可靠的制备奈福泮和奈福泮类似物的个体对映体的方法是理想的。因为外消旋的奈福泮可轻易地得到，所以包括通过选择性结晶分离非对称异构盐的经典拆分方法可能是适用的。
Blaschke等人，Arch.Pharm.(Weinheim)320341-347(1987)公开了使用1摩尔当量的O，O-二苯甲酰-L-酒石酸拆分奈福泮。该拆分经由形成单酒石酸盐而进行。
发明概述本发明基于以下令人惊奇的发现使用O，O-二苯甲酰酒石酸或有关O，O-芳酰酒石酸的实质上单一对映体作为拆分剂，经由形成新的双奈福泮酒石酸盐(奈福泮半酒石酸)盐，可以更有效地拆分外消旋或非外消旋的奈福泮。
本发明方法的优点是，拆分剂可以高纯度状态被容易地回收，这样可以在一个或多个后续拆分方法中再使用它。另外，如果需要，在方法中可以使用少于1.0摩尔当量的拆分剂。
发明描述本发明的方法可以在经典旋光拆分方法领域中的技术人员通常已知的条件下实施。
在典型的实验中，将奈福泮溶解在乙醇中，然后用O，O-二苯甲酰-L-酒石酸一水合物(1.0摩尔当量)的溶液处理。让所得到的溶液静置，直到沉淀出现。收集固体并重结晶，以22％收率和99％对映体过量产生(+)-双-奈福泮O，O-二苯甲酰-L-酒石酸盐。
因为比方说O，O-二苯甲酰酒石酸的两种对映体可以大量地轻易得到，所以它们中的任一种可被用于实现所述拆分，取决于需要那一种奈福泮的对映体。因此，利用O，O-二-对-甲苯酰-D-酒石酸作为拆分剂，可以相似的收率和旋光纯度制备(-)-双-奈福泮O，O-二苯甲酰-D-酒石酸盐。
也可以使用拆分剂来增加对映体富集的奈福泮的旋光纯度。因此，当需要奈福泮的两种对映体时，可以压缩上述方法，通过拆分回收一种对映体并且从拆分的母液中提取相反的对映体。实践中，当如上所述回收(+)-双-奈福泮O，O-二苯甲酰-L-酒石酸盐时，加工余下的母液以分离以(-)-异构体富集的奈福泮游离碱，然后通过用O，O-二苯甲酰-D-酒石酸处理并结晶得到的盐，将所述游离碱纯化。
通过反向拆分方法可以提高拆分步骤的收率。因此，当用O，O-二-对-甲苯酰-D-酒石酸处理外消旋奈福泮时，分离得到(-)-双-奈福泮O，O-二苯甲酰-D-酒石酸盐。可以用通常的方法，使用O，O-二苯甲酰-L-酒石酸拆分现在富集有(+)-奈福泮的母液，以良好的收率得到(+)-双-奈福泮O，O-二苯甲酰-L-酒石酸盐。可以将相同的反向拆分方法应用到(-)-双-奈福泮O，O-二苯甲酰-L-酒石酸盐的分离中，收率良好。
用于本发明方法中或通过本发明的方法生产的实质上单一的对映体可以是至少80％对映体过量，优选至少90％对映体过量，更优选至少95％对映体过量，最优选至少98％对映体过量。
通过下面的实施例举例说明本发明。
实施例1奈福泮游离碱将外消旋奈福泮盐酸盐(5.0Kg，17.2mol)悬浮在水(12.5L)和2M氢氧化钠溶液(18.5Kg)中，并且添加固体氢氧化钠(50g)。添加乙酸乙酯(11.16Kg)并搅拌混合物10分钟，直到实现完全溶解。停止搅拌并分离出两层。除去乙酸乙酯层并贮存。用乙酸乙酯(11.16Kg)进一步提取水层，用硫酸镁(500g)干燥合并的乙酸乙酯提取物，过滤并蒸发，得到无色半固体形式的产物。重复上述方法，以定量收率得到产物(9.31Kg，106％，含有残留的乙酸乙酯)。
实施例2(+)-双-奈福泮O，O-二苯甲酰-l-酒石酸盐将实施例1的分离的产物(7.86Kg，31.0mol)溶解在乙醇(14.7Kg)中并在室温下搅拌。在20分钟的时间内，添加O，O-二苯甲酰-L-酒石酸(2.75Kg，0.25摩尔当量)在乙醇(16.0Kg)中的溶液。让得到的溶液在室温下搅拌过夜，在此期间结晶出现。通过过滤收集晶体、用乙醇(2×2L)洗涤并在45℃减压下干燥至恒重。获得无色固体形式的产物，4.27Kg，32％。手性HPLC显示83％(+)-奈福泮对映体过量。
分两批从乙醇(2×12.16Kg)中重结晶固体并用乙酸乙酯(2×2L)洗涤固体。在45℃减压下干燥合并的固体至恒重，获得无色固体形式的产物，2.90Kg，68％。手性HPLC分析显示99％对映体过量。
拆分浓缩使用5体积的乙醇，总收率为22％。
实施例3(+)-奈福泮将氢氧化钠(335g，8.38mol，2.5当量)溶解在水(11.9Kg)中并将溶液添加到实施例2的分离产物(2.89Kg，3.34mol)中。搅拌混合物10分钟并用乙酸乙酯(3×4.38Kg)提取。用硫酸镁(500g)干燥乙酸乙酯提取物、过滤并减压蒸发至恒重。分离出无色油形式的产物，1.53Kg，90％。
实施例4(+)-奈福泮盐酸盐将实施例3的分离产物(1.53Kg)溶解在异丙醇(4.81L)中并将得到的溶液加热至50℃。在15分钟内添加浓盐酸(498mL)，接着在50℃搅拌10分钟。让溶液冷却至30℃，接着在冰/盐浴中冷却至0℃(在35℃沉淀开始)。在0℃下再搅拌混合物1小时。过滤沉淀、用冷的异丙醇(2×1.05L)洗涤并在35℃真空炉中干燥固体。获得无色固体形式的产物，1.05Kg，96.7％对映体过量。
静置过夜时，更多的产物沉淀。过滤沉淀、用异丙醇(2×0.5L)洗涤并在35℃真空炉中干燥。获得无色固体形式的产物，0.51Kg，99％对映体过量。总收率1.56Kg，89％。
实施例5将实施例2的方法与Blaschke等人上文的现有技术方法比较。可以将它们总结在下表中。
表
总之，文献方法制备单酒石酸盐，而本新方法制备双奈福泮酒石酸盐(半酒石酸盐)。结果显示，后者具有明显的优点它更可规模化、使用更少体积的溶剂、不使用DMSO、仅需要0.25当量的拆分剂、仅需要一次重结晶和得到更好对映体过量的终产物。
权利要求
1.使用O，O-二芳酰酒石酸的实质上单一对映体作为拆分剂，经由所述酸的双奈福泮盐，增加奈福泮对映体的混合物的旋光纯度的方法。
2.根据权利要求1的方法，用于通过拆分外消旋奈福泮，制备奈福泮的实质上单一对映体。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，用于制备奈福泮的实质上单一对映体，该方法包括连续使用O，O-二苯甲酰酒石酸的单一对映体，然后使用其它对映体，反向拆分外消旋奈福泮或奈福泮类似物。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，用于制备(+)-奈福泮的实质上单一对映体，该方法使用O，O-二苯甲酰-L-酒石酸作为拆分剂。
5.根据权利要求1至3任一项的方法，用于制备(-)-奈福泮的实质上单一对映体，该方法使用O，O-二苯甲酰-D-酒石酸作为拆分剂。
6.根据任一前述权利要求的方法，它在选自醇、酯、酮和卤化溶剂的溶剂中进行。
7.根据任一前述权利要求的方法，它包括将通过拆分得到的盐转化成奈福泮的游离碱形式或其药学上可接受的盐的另外步骤。
8.根据权利要求1至7任一项的方法，其中所述拆分剂的量少于1当量。
9.根据权利要求8的方法，其中所述量不大于0.5当量。
10.O，O-二芳酰酒石酸的实质上单一对映体的双奈福泮盐。
11.根据权利要求10的盐，其中所述酸是O，O-二苯甲酰酒石酸。
全文摘要
使用O，O－二芳酰酒石酸的实质上单一对映体作为拆分剂，经由所述酸的双奈福泮盐，增加奈福泮对映体的混合物的旋光纯度的方法。这种盐是新的。
文档编号C07D267/22GK1894224SQ200480037014
公开日2007年1月10日 申请日期2004年12月13日 优先权日2003年12月12日
发明者M·J·哈里斯, S·布朗 申请人:阿拉凯斯有限公司