专利名称：α－氨基酸衍生物及其作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有DPP-IV抑制作用的α-氨基酸衍生物，其作为药物的应用及其制造方法。
背景技术：
DPP-IV为丝氨酸蛋白酶，其识别N-末端的前末端位置上具有脯氨酸(或丙氨酸或羟脯氨酸)的氨基酸序列并且产生二肽Xaa-Pro(Xaa表示可任选的氨基酸，Pro表示L-脯氨酸)。DPP-IV广泛分布在哺乳动物的组织中，并且已知特别是存在于血液、肾脏、肠上皮和胎盘中。
虽然还没有完全阐明DPP-IV在哺乳动物中的生理学作用，但是正在阐明DPP-IV参与范围广泛的生物体功能(例如神经肽的降解(参见非专利文献1)、T细胞的活化(参见非专利文献2)、转移性肿瘤细胞对内皮的粘着(参见非专利文献3)、HIV病毒向淋巴细胞的侵入(参见非专利文献4))。其中，DPP-IV作为使胰高血糖素样肽(GLP-1)灭活的酶的作用已经引起人们的注意(参见非专利文献5)，GLP-1是具有强烈的胰岛素分泌能力并控制饭后血糖水平的生物源性物质。
已知在生物机体中，GLP-1在几分钟内就被代谢掉。在该代谢过程中，由DPP-IV进行的代谢是特别重要的，这是因为DPP-IV快速分解GLP-1，以产生无活性的GLP-1(参见非专利文献6)。此外，因为这种无活性的GLP-1表现出对GLP-1受体的拮抗作用，所以认为GLP-1的生理作用被进一步减弱(参见非专利文献7)。因此，通过阻止DPP-IV来抑制GLP-1分解的方法被认为是增强GLP-1作用的最优方法。也就是说，期望DPP-IV抑制剂成为非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)患者治疗饭后高血糖的无副作用(如持续性低血糖等)的优异疗法。
已经提交了涉及DPP-IV抑制剂的专利申请。
已知包括天然氨基酸和噻唑烷或吡咯烷的化合物表现出DPP-IV抑制作用(参见专利文献1)。除了该文献之外，还已经公开了包括环己基甘氨酸和噻唑烷的化合物(参见专利文献2)。
专利文献1WO99/61431专利文献2WO02/76450非专利文献1Heymann等人，FEBS Letters，vol.91，360-364(1978)非专利文献2Schon等人，Biomedica Biochimica Acta.，vol.44，K9-K15(1985)非专利文献3Johnson等人，Journal of Cell Biology，vol.121，1423-1432(1993)非专利文献4Callebaut等人，Science，vol.262，2045-2050(1993)非专利文献5Deacon等人，Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，vol.80，952-957(1995)非专利文献6Deacon等人，American Journal of Physiology，vol.271，E458-E464(1996)非专利文献7Knudsen等人，European Journal of Pharmacology，vol.318，429-435(1996)发明公开本发明要解决的技术问题至今已有许多报告涉及DPP-IV抑制剂(Wiedeman等人，CurrentOpinion in Investigational Drugs，vol.4，412-420(2003)等)。虽然这些报告影响了药物开发技术的进展，但是还没有报告出具有充分临床效果的化合物，并且人们期望能开发出更为有效的抑制剂。
解决问题的技术手段考虑到上述要点，本发明的发明人进行了深入研究，目的是开发新的DPP-IV抑制剂。结果，本发明的发明人发现α-氨基酸衍生物具有很强的DPP-IV抑制作用，并且使稳定性更高，从而完成了本发明。
因此，本发明的主题为以下的(1)到(12)。
(1)式(I)表示的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐 其中R1为氢原子、卤原子、烷基或烷氧基，R2为氢原子、卤原子、羟基、烷基或烷氧基、或R1和R2被连在一起以形成氧代、肟基、烷氧基亚氨基或亚烷基，X为CH-R3或N-R4，Y为CR5R6、S、S＝O或SO2，其中R5和R6分别为氢原子、卤原子、羟基、烷基或烷氧基，或R5和R6被任选连接在一起以形成氧代、肟基、烷氧基亚氨基或亚烷基，Z为氢原子或氰基，m和n各自独立地为0、1或2，其中m与n的和为1、2或3，p为0、1、2或3，R3为-NR7R8其中R7和R8可任选地相同或不同，分别独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或者彼此被任意结合以形成具有至少一个氮原子和可任意具有其它另外的杂原子的杂环基，其中，杂环基被任意取代或与可任意具有取代基的芳香环稠合，-NR9COR10其中R9和R10可任选地相同或不同，分别独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，-NR11CONR12R13
其中R11、R12和R13可任选地相同或不同，分别独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基、或R12和R13彼此被任意结合以形成具有至少一个氮原子和可任意具有其它另外的杂原子的杂环基，其中，杂环基被任意取代或与可任意具有取代基的芳香环稠合，-NR14SO2R15其中R14和R15可任选地相同或不同，分别独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，-OR16或-OCOR17其中R16和R17各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，以及R4为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、-COR18其中R18为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，-CONR19R20其中R19和R20可任选地相同或不同，分别独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R19和R20彼此被任意结合以形成具有至少一个氮原子和可任意具有其它另外的杂原子的杂环基，其中，杂环基被任意取代或与可任意具有取代基的芳香环稠合，或-SO2R21其中R21为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，条件是当p为O时，则X为CH-R3、并且R3如式(II)所示 其中 为单键或双键，R22为芳基或杂芳基，Q为l或2，以及A为碳原子或氮原子，条件是i)当A为碳原子时，则A被羟基、羧基或烷氧羰基任意取代，以及ii)当A为氮原子时，则 为单键，其中，在上述基团中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基可任意具有取代基，(2)上述(1)所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐，其中在上述(1)所述的式(I)中，m＝2、n＝0以及X=CH-R3。
(3)上述(2)所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐，其中在上述(1)所述的式(I)中，R3为上述(1)中所述的式(II)。
(4)上述(3)所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐，其中在上述(1)所述的式(I)中，Y=S以及R1＝R2＝Z＝H，并且在上述(1)所述的式(II)中，q＝1以及A＝N。
(5)式(III)表示的化合物 其中X’为CH-R3、N-R4或C＝O，R23为-COR24其中R24为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或-COOR25
其中R25为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，以及其它符号如上述(1)中的定义。
(6)上述(5)所述的化合物，其中，在式(III)中，X’为C＝O。
本发明还涉及下列药用组合物、抑制剂和治疗剂。
(7)药用组合物，其包括上述(1)到(4)中任一项所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐和药学可接受的载体。
(8)DPP-IV抑制剂，其包括上述(1)到(4)中任一项所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐。
(9)用于预防及/或治疗DPP-IV抑制剂相关性疾病的药剂，其包括上述(1)到(4)中任一项所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
(10)用于预防及/或治疗糖尿病或肥胖症的药剂，其包括上述(1)到(4)中任一项所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
(11)制造其中X’由CH-R3表示的上述(5)所述的化合物的方法，其包括使用上述(6)所述的化合物作为中间体。
(12)制造上述(1)到(4)中任一项所述的化合物的方法，其包括上述(11)所述的制造方法。
发明效果本发明的化合物表现出很强的DPP-IV抑制作用，并且可用于糖尿病的预防及/或治疗，或者用于肥胖症的预防及/或治疗。
实施本发明的最佳方式以下详细解释本发明。
烷基为例如具有1到10个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、辛基、壬基、癸基等，优选具有1到6个碳原子的低级烷基等。
环烷基为例如具有3到7个碳原子的环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)诸如此类。环烷基可与苯环稠合形成茚满(如，茚满-1-基、茚满-2-基等)、四氢化萘(如，四氢化萘-5-基、四氢化萘-6-基等)诸如此类，优选茚满等，并且环烷基可通过具有1或2个碳原子的直链原子链交联，以形成交联的环烃残基，如双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.2]壬基等，优选为通过具有1或2个碳原子的直链原子链交联的环己基等，更优选为双环[2.2.1]庚基等。
环烷基烷基包括如上定义的环烷基部分和烷基部分，该烷基部分优选为具有1到3个碳原子的直链或支链的烷基部分，其例子为环丙基甲基、2-环丁基乙基、3-环戊基丙基、环己基甲基、2-环己基乙基、环庚基甲基等。
芳基优选为具有6到14个碳原子的芳基，可举例为苯基、萘基、具有8到10个环原子的单边稠合双环基团(其中至少一个环为芳香环(如，茚基等))诸如此类。
芳烷基包括如上所述的芳基部分和烷基部分，该烷基部分可优选为具有1到3个碳原子的直链或支链烷基部分，可举例为苄基、二苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(2-萘基)丙基等。
杂芳基优选为具有碳原子和1到4个杂原子(氧、硫或氮)的5元或6元环基，或由其衍生的具有8到10个环原子的单边稠合双环杂芳基，具体为苯并衍生物(benz derivative)；通过将1，3-亚丙烯基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基基团稠合得到的衍生物；及其稳定的N-氧化物等。可举例为吡咯基、呋喃基、噻吩基、_唑基、异_唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3，5-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并_唑基、苯并异_唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、_唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻嗯基、苯并吡喃基(chromenyl)、异吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、2，1，3-苯并_二唑基、苯并_嗪基等。
杂芳烷基包括如上定义的杂芳基部分等以及烷基部分，该烷基部分可优选为具有1到3个碳原子的直链或支链烷基部分，可举例为2-吡咯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡咯基)丙基、4-咪唑基甲基等。
杂环基为饱和或不饱和的并且具有至少一个氮原子，并且可任意具有其它另外的杂原子(氧或硫)。其不仅包括单环而且包括螺环，优选为10或11元螺环基团，或者为4或7元单环基团。关于杂环基，可举例为氮杂环基丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，4-二氮杂环基庚烷基(diazepanyl)、1，2，5，6-四氢吡啶基、硫代吗啉代、氧代硫代吗啉代、二氧代硫代吗啉代、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸基等。
上述杂环基可被取代或与可任意具有取代基的芳香环稠合。关于该可任意具有取代基的芳香环中的芳香环，可举例为苯环、吡啶环等。关于稠环，可举例为二氢吲哚基、异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯二酰亚氨基、吲哚基、苯并-3-氮杂卓等。
烷氧基为例如具有1到10个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基等，优选具有1到6个碳原子的低级烷氧基等。
关于卤素，可提到氯、溴、氟和碘。
关于卤代烷基，可提到三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。
在上述取代基中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基中的每一个都可任选地被一个或多个如下所示的取代基取代。
关于这些取代基，可举例为卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、甲酰基、酰氧基、氧代、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CQNRbRc(Q＝O或＝S)、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-SO2T1、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRgCONRiRj、-NRkSO2T3、-SO2NR1Rm、-SO2NRnOCT4、亚甲二氧基、亚乙氧基等。
这些取代基可另外具有取代基，例如作为具有取代基的芳基、具有取代基的杂芳基和具有取代基的杂环基，可提到4-氰基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、5-氰基-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、1-乙氧羰基-4-哌啶基等。
在本文中，作为上述取代基的取代基，卤素、烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基如上定义。
烷硫基为例如具有1到10个碳原子的直链或支链烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、辛硫基等，优选具有1到6个碳原子的低级烷硫基等。
酰氧基为例如具有1到10个碳原子的直链或支链酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、苯酰氧基等，优选具有1到6个碳原子的低级酰氧基等。
Ra到Rn分别为氢、烷基(如上定义的)或芳烷基(如上定义的)。
-NRbRc、-NReRf、-NRiRj以及-NR1Rm中的Rb和Rc、Re和Rf、Ri和Rj、以及R1和Rm分别彼此被任意结合，以形成具有至少一个氮原子和可任意具有其它另外杂原子的杂环基，其中该杂环基被任意取代或与可任意具有取代基的芳香环(如上定义的，被上述取代基任意取代)稠合。
此外，-NReRf可表示具有＝O的杂芳基(如，2-吡咯烷酮-1-基、琥珀酰亚氨基、_唑烷-2-酮-3-基、2-苯并_唑烷酮-3-基、苯二酰亚氨基、顺式六氢苯二酰亚氨基等)。
T1到T4各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或卤代烷基，其可被上述取代基任意取代。Q为＝O或＝S。
DPP-IV抑制剂相关性疾病是期望DPP-IV抑制剂表现出预防及/或治疗效果的疾病，如由DPP-IV作用引发的疾病、其症状被DPP-IV作用加重的疾病、其治愈被DPP-IV作用延迟的疾病等。具体的优选例子包括糖尿病、肥胖症等。
化合物(I)可以表现出多种形态(polymorphism)，并且可作为两种或多种互变异构体存在。
因此，本发明包括任何上述立体异构体、光学异构体、多形变体、互变异构体及其任意混合物等。
化合物(I)的可药用的盐包括无机酸加成盐(如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等的盐)、有机酸加成盐(如，甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、丁二酸、扁桃酸、苹果酸、泛酸、甲基硫酸等的盐)、氨基酸盐(如，谷氨酸、天冬氨酸等的盐)等。
本发明的α-氨基酸衍生物可通过以下方法制造。
反应方案1表示其中m＝2、n＝0以及X＝CH-OH或CH-NH2的化合物(I)的制造方法。
反应方案1 其中R26为氨基酸保护基(如叔丁氧羰基(以下称为Boc)、苄氧羰基(以下称为Cbz))，R27为羟基或氨基，R28为烷基(如甲基、乙基等)、苄基等，其它符号如上定义。
步骤a该步骤通过还原式(IV)所表示的化合物或其盐以制造式(V)所表示的化合物或其盐、通过还原式(VII)所表示的化合物或其盐以制造式(VIII)所表示的化合物或其盐、或通过还原式(IX)所表示的化合物或其盐以制造式(X)所表示的化合物或其盐。
该反应通过使用金属催化剂经催化加氢反应而进行。使用钯或其氧化物、铂或其氧化物、铑或其氧化物、钌、雷内镍(Raney-nickel)等作为金属催化剂，这些金属可组合使用。另外，金属被承载在非活性载体上，如活性碳、氧化铝、硫酸钡、碳酸钙上等。
作为在该反应中使用的溶剂，可举例为醇类溶剂(如，甲醇、乙醇等)、烃类溶剂(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、乙酸乙酯、乙酸、水等，并且在必要时可使用其混合溶剂。
反应在常压或高压的氢气气氛下进行，反应温度为约0℃到150℃，优选为0℃到120℃。
步骤b该步骤通过保护式(V)所表示的化合物或其盐的氨基以制造式(VI)所表示的化合物或其盐、或通过保护式(X)所表示的化合物或其盐的氨基以制造式(VIII)所表示的化合物或其盐。
在R26为Boc时，可使用二碳酸二叔丁酯、2-叔丁氧羰基氧基亚氨基-2-苯乙腈(Boc-ON)、叔丁氧羰基-4，6-二甲基-2-硫代嘧啶等作为Boc试剂。作为在该反应中使用的碱，可提到有机碱(如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺(下文称之为DIPEA)等)、碱金属或碱土金属的氢氧化物(如，氢氧化钠、氢氧化钾等)诸如此类。作为在该反应中使用的溶剂，可举例为水、醇类溶剂(如，甲醇、乙醇等)、醚类溶剂(如，四氢呋喃(下文称之为THF)、二氧六环等)诸如此类，并且在必要时可使用其混合溶剂。
在R26为Cbz时，可使用氯化苄氧羰基等作为Cbz试剂。另外，还可以使用利用活性酯(如二碳酸二苄基酯、O-苄氧羰基-N-羟基琥珀酰亚胺等)的引入方法。作为在该反应中使用的碱，可提到有机碱(如三乙胺、吡啶等)，碱金属或碱土金属的氢氧化物(如，氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐(如，碳酸氢钠、碳酸氢钾等)诸如此类。作为在该反应中使用的溶剂，可举例为水、醚类溶剂(如，THF、二氧六环等)、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(下文称之为DMF)诸如此类，并且在必要时可使用其混合溶剂。
步骤c该步骤通过将式(VIII)所表示的化合物或其盐的酯保护羧基脱保护以制造式(VI)所表示的化合物或其盐。
关于该反应，可使用常规的羧基脱保护反应。作为在该反应中使用的碱，可提到碱金属或碱土金属的碳酸盐(如，碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属或碱土金属的氢氧化物(如，氢氧化钠、氢氧化钾等)诸如此类。当R28为苄基时，脱保护反应还可通过使用金属催化剂(如铂、钯等)经催化加氢反应而进行。作为在该反应中使用的溶剂，可举例为醇类溶剂(如，甲醇、乙醇等)、醚类溶剂(如，THF、二氧六环等)诸如此类，并且在必要时可使用含水的混合溶剂。因此，反应温度为约0℃到100℃。
步骤d该步骤通过将式(VI)所表示的化合物或其盐与式(XI)所表示的化合物或其盐反应以制造式(XII)所表示的化合物。
可以通过使用脱水缩合剂使式(XI)所表示的化合物或其盐与式(VI)所示的酸性化合物或其活性衍生物在溶剂中反应以制造式(XII)所表示的化合物，必要时在碱的存在下进行该反应。关于所述酸性化合物的活性衍生物，可提到酸酐类、活性酯类(如，对硝基苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、五氟苯酯、1-羟基苯并三唑酯等)、酰基卤类(如，酰基氯、酰基溴等)、咪唑类(imidazolide)、混合酸酐类(如，碳酸甲酯的酸酐(anhydride with methyl carbonate)、碳酸乙酯的酸酐(anhydride with ethyl carbonate)等)诸如此类。作为在该反应中使用的溶剂，可举例为醚类溶剂(如，乙醚、THF、二氧六环等)、烃类溶剂(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、含卤素类溶剂(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、乙腈、DMF等。关作为在该反应中使用的碱，可提到有机碱(如三乙胺、4-二甲氨基吡啶(下文称之为DMAP)、DIPEA、三亚乙基二胺、4-甲基吗啉等)；碱金属或碱土金属的碳酸盐(如，碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐(如，碳酸氢钠、碳酸氢钾等)；碱金属或碱土金属的氢氧化物(如，氢氧化钠、氢氧化钾等)诸如此类。
关于脱水缩合剂，例如可采用合成肽时所用的缩合剂等。具体地说，例如，可为二环己基碳二亚胺(下文称之为DCC)、N-(3-二甲氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺(下文称之为EDC)或其盐酸盐、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二羟基喹啉、羰基二咪唑(carbodiimidazole)、二乙基磷酰基氰化物、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧化三吡咯烷基磷_、二苯基磷酰基叠氮化物(下文称之为DPPA)、丙烷亚膦酸酐、氯甲酸异丁基酯、二乙基乙酰氯、三甲基乙酰氯等。这些缩合剂被单独使用或与活化剂结合使用，所述的活化剂例如为N-羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑(下文称之为HOBT)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、DMAP等，优选HOBT。式(XI)所表示的化合物或其盐以约0.5到10摩尔当量的量使用，优选约1到6摩尔当量，缩合剂以约0.5到10摩尔当量的量使用，优选约1到5摩尔当量，上述用量都是基于每1摩尔的式(VI)所表示的化合物或其盐而言的。反应温度为约-30℃到100℃，优选-10℃到80℃，反应时间为约30分钟到96小时，优选30分钟到48小时。
反应方案2表示其中X＝CH-R3以及R3＝-NR7R8的化合物(I)的制造方法。
反应方案2 其中OSO2R29为离去基团(如，对甲苯磺酰氧基(OTs)、甲磺酰氧基(OMs)、三氟甲磺酰氧基(OTf))，Hal为卤原子，R30和R31可任选地相同或不同，分别独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或者彼此被任意结合以形成具有至少一个氮原子和可任意具有其它另外的杂原子的杂环基，其中该杂环基可被任意取代或者与可任意具有取代基的芳香环稠合，其它符号如上定义。
步骤e该步骤通过将式(XII′)所示化合物的羟基磺酰化以制造式(XIII)所表示的化合物。
该反应可使用磺酰化试剂(如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯等)来进行。在这种情况中，适当的碱可与该试剂共存。关于碱，可提到有机碱(如三乙胺、DMAP、DIPEA、三亚乙基二胺、4-甲基吗啉等)、碱金属或碱土金属的碳酸盐(如，碳酸钠、碳酸钾等)诸如此类。作为在该反应中使用的溶剂，可举例为醚类溶剂(如，乙醚、THF、二氧六环等)、含卤素类溶剂(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、DMF等。反应温度为约-50℃到100℃，优选-10℃到80℃，反应时间为约0.1到96小时，优选0.1到24小时。
步骤f该步骤通过将式(XIII)所表示的化合物叠氮化以制造式(XIV)所表示的化合物。
该反应使用金属叠氮化物(如，叠氮化钠、叠氮化锂等)来进行。关于要使用的溶剂，可举例为DMF、二甲基亚砜(下文称之为DMSO)、乙腈、二氯甲烷、水等，并且在必要时可使用其混合溶剂。关于添加剂，还可以使用18-冠醚-6。反应温度为约0℃到120℃，反应时间为约30分钟到24小时。
步骤g该步骤直接从式(XII′)所表示的化合物制造式(XIV)所表示的化合物。
该反应通过在膦(如三苯膦、三丁基膦等)和偶氮二羧酸二酯的存在下，与叠氮化试剂(如叠氮化氢、DPPA、叠氮化锌双吡啶络合物)等反应而进行。另外，可以使DPPA在有机碱(如1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(下文称之为DBU))等的存在下起作用。关于要使用的溶剂，可举例为醚类溶剂(如，乙醚、THF、二氧六环等)、烃类溶剂(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)诸如此类。反应温度为约-30℃到100℃，反应时间为约30分钟到72小时。
步骤h该步骤通过还原式(XIV)所表示的化合物以制造式(XII″)所表示的化合物或其盐。
关于该反应，可提到使用金属催化剂(如钯、铂、镍等)的催化加氢反应；通过金属氢化物(如氢化铝锂等)的还原反应；使用三苯膦、硫醇、硫化物、乙硼烷或过渡金属等的还原反应，优选的是，使用金属催化剂的催化加氢反应和使用三苯膦的反应。
步骤i该步骤将式(XII′)所表示的化合物或其盐的羟基邻苯二甲酰亚胺化，然后将其水解以制造式(XII″)所表示的化合物或其盐。
在该反应中，使邻苯二甲酰亚胺或其盐(如，钾盐等)在偶氮二羧酸二酯(如，偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等)和膦(如，三苯膦、三丁基膦等)的存在下进行反应。化合物的用量相对于式(XII′)所表示的化合物或其盐为约1到10摩尔当量、优选约3到5摩尔当量的邻苯二甲酰亚胺或其盐。偶氮二羧酸酯和膦的用量相对于式(XII′)所表示的化合物或其盐各自均为约1到10摩尔当量，优选约3到5摩尔当量。使用反应惰性溶剂是有利的。只要反应能进行，对溶剂没有特别限制，可举例为醚类溶剂(如，乙醚、THF、二氧六环等)、烃类溶剂(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、含卤素类溶剂(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、乙腈、DMF等，并且在必要时可使用其混合溶剂。
由此制成的邻苯二甲酰亚胺化合物可通过用肼水解而产生式(XII″)所表示的化合物或其盐。作为在该反应中使用的溶剂，可举例为水、醇类溶剂(如，甲醇、乙醇等)、醚类溶剂(如，THF、二氧六环等)诸如此类，并且在必要时可使用其混合溶剂。
步骤j该步骤通过使式(XII″)所表示的化合物或其盐与式(XV)所表示的化合物或式(XV′)所表示的化合物进行反应，以制造式(XVII)所表示的化合物或其盐。
该反应在有机碱(三乙胺、DIPEA等，优选DIPEA)的存在下、在反应惰性溶剂(如N-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、THF等)中、在从0℃到接近溶剂沸点的温度(优选0℃到80℃)下进行。
步骤k该步骤通过使式(XII″)所表示的化合物或其盐与式(XVI)所表示的化合物反应，随后进行还原反应以制造式(XVII)所表示的化合物或其盐。
可以通过(例如)在金属氢化物络合化合物的存在下，以及必要时在酸性催化剂(如，乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚络合物等)的存在下，使式(XII″)所表示的化合物或其盐与式(XVI)所表示的化合物在溶剂中反应以进行该还原胺化反应，所述的溶剂如醚类溶剂(如，乙醚、THF、二氧六环等)、烃类溶剂(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、含卤素类溶剂(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、醇类溶剂(如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等)、乙腈、DMF等、或如果需要使用其混合溶剂；所述的金属氢化物络合化合物如复合的氢化化合物(如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)、乙硼烷等。式(XVI)所表示的化合物以约0.5到10摩尔当量的量使用，优选约1到5摩尔当量，金属氢化物络合化合物以约0.5到10摩尔当量的量使用，优选约1到5摩尔当量，二者的用量都是相对于式(XII″)所表示的化合物或其盐而言的。反应温度为-20℃到200℃，优选0℃到100℃，反应时间为约0.5到96小时，优选0.5到24小时。
如有必要，可以通过重复步骤j或k制造其中R7和R8相同或不同的式(XVII)所表示的化合物或其盐。
步骤1该步骤通过将式(XII′)所表示的化合物活化，然后将其与由式(XVIII)所示的具有胺的化合物或其盐进行反应，以制造式(XVII)所表示的化合物或其盐。
式(XII′)所表示的化合物或其盐可以在溶剂中使用约1到10摩尔当量、优选约1到5摩尔当量的卤化试剂(如亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳-三苯膦等)进行活化；或在碱(有机碱(如三乙胺、DMAP、DIPEA、三亚乙基二胺、4-甲基吗啉等)、碱金属或碱土金属的碳酸盐(如，碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐(如，碳酸氢钠、碳酸氢钾等)诸如此类)的存在下使用约1到10摩尔当量、优选约1到5摩尔当量的对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等进行活化。在此所用的溶剂为，例如乙腈、含卤素类溶剂(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚类溶剂(如，乙醚、THF、二氧六环等)、烃类溶剂(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)诸如此类；反应温度为约-20℃到100℃，优选约0℃到60℃。可将活化的化合物或其盐与碘化钾、碘化钠等在溶剂(如乙腈、DMF等)中反应，以得到碘化物。将如此活化的化合物或其盐与约1到10摩尔当量、优选约1到5摩尔当量的式(XVIII)所示的胺或其盐在溶剂中反应，得到式(XVII)所表示的化合物或其盐。在此所用的溶剂为，例如乙腈、含卤素类溶剂(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚类溶剂(如，乙醚、THF、二氧六环等)、烃类溶剂(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、DMF、N，N-二甲基乙酰胺等；反应温度为约-20℃到150℃，优选约0℃到100℃。在必要时，可以使用碱(有机碱(如三乙胺、DMAP、DIPEA、三亚乙基二胺、4-甲基吗啉等)、碱金属或碱土金属的碳酸盐(如，碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐(如，碳酸氢钠、碳酸氢钾等)诸如此类)。
另外，可使式(XII′)所表示的化合物和式(XVIII)所示的胺或其盐经历三信反应(Mitsunobu reaction)或其改进反应，得到式(XVII)所表示的化合物或其盐。该反应在偶氮二羧酸二酯(如，偶氮二羧酸二乙酯、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶)和膦(如，三苯膦、三丁基膦等)的存在下进行。化合物的用量为，相对于式(XII′)所表示的化合物或其盐，使用约1到5摩尔当量，优选约1到2摩尔当量的式(XVIII)所示的胺或其盐。偶氮二羧酸二酯和膦的用量均为约1到5摩尔当量，优选约1到2摩尔当量，该二者的用量都是相对于式(XII′)所表示的化合物或其盐。使用反应惰性溶剂是有利的。只要反应能进行，对溶剂没有特别限制，可举例为醚类溶剂(如，乙醚、THF、二氧六环等)、烃类溶剂(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、含卤素类溶剂(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、乙腈、DMF等。
步骤m该步骤将式(XII′)所表示的化合物氧化以制造式(XIX)所表示的化合物。
氧化反应的例子包括使用氧化剂(如氯铬酸吡啶_、重铬酸吡啶盐、二氧化锰等)的方法；以及用二氯乙酸作为催化剂，使用DMSO(如DMSO-草酰氯、DMSO-乙酸酐、DMSO-三氟乙酸酐、DMSO-吡啶三氧化硫络合物以及DMSO-DCC、DMSO-EDC等)氧化的方法。关于溶剂，可提到含卤素类溶剂(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚类溶剂(如，乙醚、THF、二氧六环等)、DMF等。另外，可提到以下诸如此类的方法，该方法包括在乙酸乙酯或甲苯中，在溴化钠的存在下，使用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基作为催化剂，将式(XII′)所表示的化合物与次氯酸钠水溶液进行反应。通过与1到10摩尔当量、优选1到3摩尔当量的氧化剂等进行反应，可以得到式(XIX)所表示的化合物或其盐。反应温度为约-78℃到100℃，优选-40℃到60℃，反应时间为约30分钟到24小时，优选约1到15小时。
步骤n按照与步骤k相同的方式进行。
步骤o该步骤将式(XVII)所表示的化合物或其盐脱保护以制造式(XX)所表示的化合物或其盐。
在该反应中，当保护基R26为Boc基团时，可以使用酸(如盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等)进行脱保护。在这种情况下，将这些酸溶解于有机溶剂或水中，并在约-50℃到50℃下进行脱保护。该反应可以在(例如)溶剂中进行，所述的溶剂例如醚类溶剂(如，THF、二氧六环等)、含卤素类溶剂(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醇类溶剂(如，甲醇、乙醇等)、乙腈、乙酸乙酯等。当保护基R26为Cbz基团时，可以用酸进行脱保护，或通过使用金属催化剂(如钯等)经催化加氢反应进行脱保护。催化加氢反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂例如醚类溶剂(如，THF、二氧六环等)、醇类溶剂(如，甲醇、乙醇等)、乙酸乙酯等。反应温度为约0℃到100℃，还可以使用常压或加压氢气，或者还可以使用试剂的组合(如甲酸-甲酸铵)。使用酸的反应可以是与氢溴酸-乙酸进行的反应，或者可以使用(例如)三氟乙酸或三氟甲磺酸、优选三氟甲磺酸进行该反应，必要时在茴香硫醚或茴香醚的存在下，在对脱保护反应惰性溶剂中进行该反应，所述溶剂如含卤素类溶剂(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)等。
在此所得到的化合物(XX)可作为碱或适当的酸的盐而得到。适当的酸包括，例如盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸等。
反应方案3表示其中X＝CH-R3以及R3＝-NR9COR10的化合物(I)的制造方法。
反应方案3 其中各个符号如上定义。
式(XXI)所表示的化合物或其盐与在反应方案2中得到的式(XII″)所表示的化合物或其盐相同、或与式(XVII)所示的其中R7和R8中之一为氢原子的化合物或其盐相同。
步骤p该步骤将式(XXI)所表示的化合物或其盐酰化以制造式(XXII)表示的酰胺化合物或其盐。
该反应使用R10COCl来进行，或通过用亚硫酰氯、亚硫酰溴等将R10CO2H转化为酰基卤来进行，或用新戊酰氯、氯甲酸异丁酯等将R10CO2H转化为混合酸酐而进行。关于要使用的碱，可提到有机碱(如三乙胺、DMAP、DIPEA、三亚乙基二胺、4-甲基吗啉等)；关于要使用的溶剂，可举例为醚类溶剂(如，乙醚、THF、二氧六环等)、烃类溶剂(如，苯、甲苯、己烷等)、含卤素类溶剂(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、乙酸乙酯、氯仿、DMF、DMSO、六甲基磷酰胺等。该反应通常在约0℃到120℃下进行约10分钟到10小时。
与R10CO2H的反应可以在反应方案1步骤d中所示的条件下进行。
步骤q按照与反应方案2步骤o相同的方式进行。
反应方案4表示其中X＝CH-R3以及R3＝-NR11CONR12R13的化合物(I)的制造方法。
反应方案4 其中各个符号如上定义。
式(XXIV)所表示的化合物与在反应方案2中得到的式(XII″)所表示的化合物或其盐相同，或与或其中R7和R8之一为氢原子的式(XVII)所表示的化合物或其盐相同。
步骤s该步骤使式(XXIV)所表示的化合物或其盐进行反应以制造式(XXV)所示的脲类化合物。
使用异氰酸酯(如R12-NCO等)进行该反应。通常在-20℃到80℃、优选0℃到25℃的温度下，在反应惰性溶剂(如甲苯、氯仿、二氯甲烷、THF等)中进行该反应。
另外，可采用(例如)使用羰基二咪唑、光气、双光气(氯甲酸三氯甲酯)或三光气[双(三氯甲基)碳酸酯]等与由R12R13NH所表示的胺和三级有机碱(如三乙胺)等反应的方法。
步骤s按照与反应方案2步骤o相同的方式进行。
反应方案5表示其中X＝CH-R3以及R3＝-NR14SO2R15的化合物(I)的制造方法。
反应方案5 其中各个符号如上定义。
式(XXVII)所表示的化合物或其盐与在反应方案2中得到的式(XII″)所表示的化合物或其盐相同，或与或其中R7和R8之一为氢原子的式(XVII)所表示的化合物或其盐相同。
步骤t该步骤使式(XXVII)所表示的化合物或其盐磺酰化以制造式(XXVIII)所示的磺酰胺化合物。
该反应通常在约-20℃到80℃的温度下，在有机碱(如三乙胺、吡啶等)或无机碱(如碱金属或碱土金属的碳酸盐(如，碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属或碱土金属的氢氧化物(如，氢氧化钠、氢氧化钾等))等的存在下，在反应惰性溶剂(如水、甲苯、氯仿、二氯甲烷、THF等)中使用磺酰氯(如R15-SO2Cl等)进行。
或者，可采用这样的方法进行该反应，该方法包括将式(XXVII)所表示的化合物与磺酰氯在三级有机碱(如三乙胺等)的存在下、在反应惰性溶剂(如氯仿、二氯甲烷、THF等)中进行反应，得到氨磺酰氯(sulfamoyl chloride)，然后在路易斯酸(如氯化铝等)的存在下与芳基化合物进行反应。
步骤u按照与反应方案2步骤o相同的方式进行。
反应方案6示出式(XVII)所表示的化合物或其盐的另一种制造方法。该制造方法可用于其中R7和R8都不是氢原子的化合物。
反应方案6 其中各个符号如上定义。
步骤v与反应方案2示出的由式(XII′)所表示的化合物到式(XVII)所表示的化合物或其盐的转化方法相同。
步骤w按照与反应方案1步骤c相同的方式进行。
步骤x按照与反应方案1步骤d相同的方式进行。
可以通过反应方案6所示的路线制造反应方案3中示出的式(XXIII)所表示的化合物、反应方案4中示出的式(XXVI)所表示的化合物以及反应方案5中示出的式(XXIX)所表示的化合物。
反应方案7表示其中X＝N-R4的化合物(I)的制造方法。
反应方案7 其中各个符号如上定义。
步骤y该步骤使式(XXXIII)所表示的化合物与式(XXXIV)所表示的化合物进行反应，随后进行还原，以制造式(XXXV)所表示的化合物或其盐。
式(XXXIII)所表示的化合物与式(XXXIV)所表示的化合物之间的偶联反应在大量有机碱(如DBU、DIPEA、叔丁醇钾等)的存在下、在反应惰性溶剂(如氯仿、二氯甲烷、THF、乙腈等)中进行。还可以使用氯化锂或18-冠醚-6作为添加剂。反应温度为约-80℃到80℃，优选-80℃到25℃，反应时间为约1到72小时，优选1到24小时。
将如此得到的不饱和化合物使用过渡金属触媒进行催化加氢反应，以还原碳-碳双键。关于要使用的过渡金属触媒，可举例为钯催化剂(如钯-碳、四(三苯膦)钯、二氯双(三苯膦)钯、氧化钯等)。催化加氢反应在溶剂(如醇类溶剂(如，甲醇、乙醇等)、乙酸等)中进行，并且可加入催化用量的无机酸(如盐酸等)。使用常压或加压氢气在约0℃到100℃的反应温度下进行该反应。另外，可以通过Burk等人(Burk等人，J.Am.Chem.Soc.，vol.117，9375-9376(1995))所述的方法进行不饱和化合物的对映体选择性催化加氢反应。
步骤z按照与反应方案1步骤c相同的方式进行。
步骤aa按照与反应方案1步骤c相同的方式进行。
步骤ab按照与反应方案2步骤o相同的方式进行。
反应方案8示出式(XXXVI)所表示的化合物或其盐的另一种制造方法。
反应方案8 其中各个符号如上定义。
步骤ac按照与反应方案7步骤y和反应方案1步骤c相同的方式进行。
步骤ad该步骤使式(XXXX)所表示的化合物或其盐与式(XXXXI)表示的手性辅助基团(auxiliary group)进行缩合反应以制造式(XXXXII)所表示的化合物或其盐。
根据该方法，将式(XXXX)所表示的化合物或其盐的羧基活化，并将该化合物与式(XXXXI)表示的手性辅助基团进行反应。羧基可以通过(例如)在有机碱(如三乙胺等)的存在下与亚硫酰氯或酰基氯(如新戊酰氯等)进行反应而活化。该反应在反应惰性溶剂(如THF等)中进行。对如此活化的羧基加上氯化锂，并且随后使之与式(XXXXI)表示的手性辅助基团进行反应。反应温度为约-80℃到80℃，优选-80℃到30℃，反应时间为约1到72小时，优选1到24小时。
步骤ae该步骤使式(XXXXII)所表示的化合物或其盐进行叠氮化反应以制造式(XXXXIII)所表示的化合物或其盐。
立体选择性叠氮化反应可以通过Evans等人(Evans等人，J.Am.Chem.Soc.，vol.112，4011-4030(1990))所述的方法进行。例如，在反应惰性溶剂(如THF等)中，用碱金属碱(如双(三甲基硅烷基)氨化钾(potassium bis(trimethylsilyl)amide)等)将式(XXXXII)所表示的化合物或其盐转化成其烯醇化物的盐，然后将其与2，4，6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物进行反应并用乙酸处理，得到叠氮盐化合物。反应温度为约-80℃到80℃，优选-80℃到30℃，反应时间为约1到72小时，优选1到24小时。
步骤af按照与反应方案2步骤h和反应方案1步骤b相同的方式进行。
步骤ag该步骤使式(XXXXIV)所表示的化合物或其盐进行水解以制造式(XXXVI)所表示的化合物或其盐。
可以用碱(如氢氧化锂水溶液等)将_唑烷酮水解。可使用例如醇类溶剂(如，甲醇、乙醇等)、醚类溶剂(如，THF、二氧六环等)，或者在必要时可使用其混合溶剂作为该反应使用的溶剂。反应温度为约0℃到100℃。
虽然在本文中已经示出了使用式(XXXXI)表示的手性辅助基团的方法，但是还可以根据Ho等人(J.Org.Chem.，vol.60，2271-2273(1995))所述的方法使用其它手性辅助基团。
另外，还可以通过将式(XXXXIII)表示的_唑烷酮化合物或其盐进行水解、与式(XI)所表示的化合物或其盐缩合并将叠氮基转化为氨基，以制造式(XXXVIII)所表示的化合物。
以此方式制成的本发明式(I)所表示的α-氨基酸衍生物可以根据需要通过已知的分离和纯化方法(如浓缩、提取、色谱法、再沉淀、重结晶等)以可任选的纯度得到。
根据需要，可将式(I)表示的α-氨基酸衍生物制备为与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等)、有机酸(如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、丁二酸、扁桃酸、苹果酸、泛酸、甲基硫酸等)；或氨基酸(如谷氨酸、天冬酰胺酸等)的酸加成盐。另外，其还可以作为溶剂化物(如水合物等)而存在。
本发明的式(I)所表示的化合物或其可药用的盐在哺乳动物(如，人、猴子、狗、猫、鼠等)中具有优异的DPP-IV抑制作用。
因此，本发明的式(I)所表示的化合物及其可药用的盐可用作DPP-IV抑制剂，并且可用于预防或治疗与DPP-IV抑制剂相关的多种疾病，如用于预防或治疗被认为是与GLP-1相关的疾病(如，糖尿病、肥胖症等)诸如此类。
可将本发明的式(I)表示的化合物与用于糖尿病的其它治疗剂、用于糖尿病并发症的治疗剂、抗高血脂药、抗高血压药等同时或间隔施用于同一对象。如本文中所用，所述的糖尿病治疗剂的例子包括增加胰岛素敏感性的药剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类药剂等。所述糖尿病并发症的治疗剂的例子包括醛糖还原酶治疗剂。关于抗高血脂药，可提到作为胆固醇合成酶抑制剂的抑制素化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、具有降低甘油三酯作用的贝特类(fibrate)等。关于抗高血压药，可提到钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂等。
当本发明的化合物与多种药剂组合使用时，其混合比可以根据给药对象、给药对象的年龄和体重、症状、给药时间、剂型、给药方法、及其组合等做出合理的决定。
当将本发明的式(I)所表示的化合物或其酸加成盐用作上述药剂时，可将其单独使用或与适当的药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂等混合使用，并且以粉末、颗粒、片剂、胶囊、注射剂等形式经口或肠胃外给药。上述制剂包含有效量的式(I)所表示的化合物或其可药用的盐。
虽然式(I)所表示的化合物或其可药用的盐的剂量根据给药途径、目标疾病、症状、患者的体重和年龄以及使用的化合物的不同而不同，但是可以根据给药目的做出合理的决定。通常，成年人口服时，优选一天一次或一天以若干剂量给药0.01至1000mg/kg体重/天，优选0.05至500mg/kg体重/天。
参照以下参考例和实施例详细说明本发明，但是不应将其看成对本发明的限制。
在300MHz测量1H-NMR。将1H-NMR的化学位移相对δ值表示为份/百万份(ppm)，使用四甲基硅烷(TMS)作为内标。将明显的多重峰的偶合常数表示为赫兹(Hz)，使用s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、dd(双二重峰)、brs(宽单峰)等。所用的薄层色谱仪由Merck公司制造，柱色谱法使用由Fuji silysia chemical株式会社制造的硅胶进行。
为了干燥在萃取中所用的有机溶液，除非另外指明，都使用无水硫酸钠或无水硫酸镁。
作为实施例中所示起始原料的哌嗪化合物和哌啶化合物通过专利文献WO02/14271中所述的方法合成。
实施例13-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷 (1)将4-羟基-L-苯基甘氨酸(21.56g)溶解于水(250mL)和3mol/L氢氧化钠水溶液(43mL)中。加入雷内镍(130g)，在80℃和7.0kgf/cm2下加热进行加氢反应。在3小时之后，将反应混合物过滤并将固体用水洗涤。将滤液减压浓缩到200mL。向浓缩溶液中加入1，4-二氧六环(150mL)和三乙胺(32mL)，在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯(33.8g)，并将混合物在室温下搅拌20小时。从反应混合物蒸发有机溶剂，并在冰冷却下向其中倾入2mol/L盐酸(155mL)，以将混合物调节到pH为2。加入氯化钠直到饱和，并将混合物用乙酸乙酯萃取4次。将萃取液干燥并减压浓缩。向残余物中加入THF(350mL)和1，3-噻唑烷(13.8g)，在冰冷却下相继加入HOBT(30.40g)和EDC盐酸盐(29.7g)，将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，并向浓缩物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用氯仿萃取并将萃取液干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残余物，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-1-环己基)乙酰基]-1，3-噻唑烷(41.66g，收率93.8％)，为白色固体。
(2)将上述化合物(32.98g)溶解于DIPEA(70mL)、二氯甲烷(70mL)和DMSO(270mL)中。保持液体温度为20℃，同时加入吡啶三氧化硫络合物(25.93g)并将混合物搅拌3小时。在冰冷却下向反应混合物加入10％柠檬酸水溶液，并用甲苯萃取混合物。将萃取液用水以及饱和盐水洗涤并干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残余物，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氧代-1-环己基)乙酰基]-1，3-噻唑烷(22.10g，收率67.4％)，为无色的高粘性油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.48-1.68(2H，m)，1.95-2.18(3H，m)，2.25-2.50(4H，m)，3.04(1H，t，J＝6.3Hz)，3.12(1H，t，J＝6.3Hz)，3.70-4.12(2H，m)，4.38-4.78(3H，m)，5.29(1H，d，J＝9.2Hz).
(3)将上述化合物(630mg)和1-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪(381mg)溶解于氯仿(8mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(780mg)，将混合物在室温下搅拌22小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取混合物。将萃取液用饱和盐水洗涤并干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法纯化残余物，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-{反式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷，为浅黄色无定形的反式形式(604mg，收率63.8％)和白色无定形的顺式形式(344mg，收率36.2％)。
(4)将上述反式形式(596mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在冰冷却下加入三氟乙酸(10mL)并将混合物搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取混合物。将萃取液用饱和盐水洗涤并干燥。减压蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物并从乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(270mg，收率56.1％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.95(9H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.50-2.62(4H，m)，3.02(1H，t，J＝6.5Hz)，3.11(1H，t，J＝6.2Hz)，3.38-3.48(1H，m)，3.62-3.98(6H，m)，4.51-4.68(2H，m)，6.59(1H，d，J＝9.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝2.2Hz).
实施例23-((S)-2-氨基-2-{顺式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷 使用实施例1(3)的顺式形式(384mg)并按照与实施例1(4)相同的方式得到标题化合物(83mg，收率26％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02-1.37(4H，m)，1.42-1.75(2H，m)，1.88-2.02(3H，m)，2.23-2.36(1H，m)，2.58-2.68(4H，m)，3.02(1H，t，J＝6.3Hz)，3.10(1H，t，J＝6.1Hz)，3.34(1H，dd，J＝6.1，10.8Hz)，3.62-3.98(6H，m)，4.46-4.70(2H，m)，6.58(1H，d，J＝8.9Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，8.40(1H，d，J＝2.3Hz).
实施例33-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷 (1)使用实施例1(2)得到的产物(514mg)和1-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪(438mg)，并按照与实施例1(3)相同的方式，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-{4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷，为白色无定形的反式形式(490mg，收率55.2％)和白色无定形的顺式形式(254mg，收率28.6％)。
(2)使用上述反式形式(484mg)并按照与实施例1(4)相同的方式得到标题化合物(80mg，收率20％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.86(9H，m)，2.05-2.27(2H，brs)，2.57(4H，s)，2.98(1H，t，J＝6.4Hz)，3.04-3.13(1H，m)，3.2-4.0(8H，m)，4.36-4.82(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，8.55(1H，s).
实施例43-((S)-2-氨基-2-{顺式-4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷 使用实施例3(1)的顺式形式(249mg)并按照与实施例1(4)相同的方式得到标题化合物(25mg，收率12％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.30(4H，m)，1.40-1.92(5H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.69(4H，s)，3.01(1H，t，J＝6.4Hz)，3.07-3.13(1H，m)，3.20-3.95(8H，m)，4.37-4.77(2H，m)，5.06(brs，2H)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，s).
实施例53-[(S)-2-氨基-2-(反式-4-{4-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基}-1-环己基)乙酰基]-1，3-噻唑烷 (1)使用从实施例1(2)得到的产物(342mg)和1-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]哌嗪(270mg)并按照与实施例1(3)相同的方式，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-{4-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基}-1-环己基)乙酰基]-1，3-噻唑烷，为黄色无定形的反式形式(378mg，收率63.4％)和黄色无定形的顺式形式(195mg，收率32.7％)。
(2)使用上述反式形式(372mg)并按照与实施例1(4)相同的方式得到标题化合物(175mg，收率55.2％)，为浅黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.85(9H，m)，2.17-2.25(1H，m)，2.52-2.61(4H，s)，3.00(1H，t，J＝6.4Hz)，3.04-3.15(1H，m)，3.25-4.05(8H，m)，4.18-4.83(3H，m)，7.59(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz).
实施例63-[(S)-2-氨基-2-(顺式-4-{4-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基}-1-环己基)乙酰基]-1，3-噻唑烷 使用实施例5(1)的顺式形式(195mg)并按照与实施例1(4)相同的方式得到标题化合物(43mg，收率27％)，为浅黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.30(4H，m)，1.40-1.88(5H，m)，2.18-2.32(1H，m)，2.55-2.65(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.4Hz)，3.06-3.12(1H，m)，3.25-3.95(8H，m)，4.30-4.75(4H，m)，7.58(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz).
实施例73-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷三盐酸盐 (1)使用得自实施例1(2)的产物(514mg)和1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪(400mg)并按照与实施例1(3)相同的方式，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-{4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷，为白色无定形的反式形式(313mg)和白色无定形的顺式形式(398mg)。
(2)使用上述反式形式(306mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷(173mg，收率68.6％)。
(3)将上述化合物(232mg)溶解于乙酸乙酯(4mL)中，在冰冷却下加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(0.40mL)，并将混合物搅拌2小时。通过过滤收集沉淀物并用乙酸乙酯洗涤涤，得到标题化合物(246mg，收率85.2％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42-1.58(2H，m)，1.68-2.10(7H，m)，2.17(3H，s)，2.97-4.27(14H，s)，4.39-4.92(2H，m)，5.92(1H，s)，7.32(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48(2H，t，J＝7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，8.41(1H，brs)，10.63(1H，brs).
实施例83-((S)-2-氨基-2-{顺式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷 使用实施例7(1)的反式和顺式形式的混合物(390mg)并按照与实施例1(4)相同的方式得到标题化合物(60mg，收率19％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.33(4H，m)，1.40-1.75(2H，m)，1.86-2.00(3H，m)，2.15-2.30(3H，m)，2.54-2.63(4H，m)，2.83-2.92(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.2Hz)，3.09(1H，t，J＝6.2Hz)，3.28-3.37(1H，m)，3.66-3.98(2H，m)，4.45-4.71(2H，m)，5.66(1H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例93-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(3-溴-1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷三盐酸盐
(1)使用得自实施例1(2)的产物(514mg)和1-(3-溴-异喹啉基)哌嗪(482mg)并按照与实施例1(3)相同的方式，得到3-[(S)-2-{4-[4-(3-溴-1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-1-环己基}-2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰基]-1，3-噻唑烷，为白色无定形的反式形式(426mg)和白色无定形的顺式形式(375mg)。
(2)使用上述反式形式(419mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(3-溴-1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷(293mg，收率84.0％)。
(3)使用上述化合物(293mg)并按照与实施例7(3)相同的方式得到标题化合物(312mg，收率86.9％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-2.20(9H，m)，3.06(1H，t，J＝6.3Hz)，3.13(1H，t，J＝6.2Hz)，3.27-4.33(12H，m)，4.42-4.94(2H，m)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，s)，8.48(3H，brs)，10.90(1H，brs).
实施例103-((S)-2-氨基-2-{顺式-4-[4-(3-溴-1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷 使用实施例9(1)的反式和顺式形式的混合物(368mg)并按照与实施例1(4)相同的方式得到标题化合物(70mg，收率23％)，为白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.42(4H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.73-1.98(4H，m)，2.18-2.32(1H，m)，2.69-2.79(4H，m)，2.99(1H，t，J＝6.4Hz)，3.08(1H，t，J＝6.3Hz)，3.26-3.92(7H，m)，4.36-4.71(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，s).
实施例113-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷二盐酸盐 (1)使用得自实施例1(2)的产物(514mg)和1-(2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪(464mg)并按照与实施例1(3)相同的方式，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-{4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷，为浅黄色无定形的反式形式(578mg，收率63.4％)，和顺式的无色油状物(127mg，收率13.9％)。
(2)使用上述反式形式(572mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷(325mg，收率68.0％)，为黄色油状物。
(3)使用上述化合物(325mg)并按照与实施例7(3)相同的方式，得到标题化合物(381mg，收率96.6％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.63(2H，m)，1.75-2.22(7H，m)，3.06(1H，t，J＝6.3Hz)，3.14(1H，t，J＝6.1Hz)，3.31-3.53(3H，m)，3.60-4.95(11H，m)，7.37(1H，s)，7.48(1H，t，J＝7.2Hz)，7.89(1H，t，J＝7.2Hz)，8.05-8.18(2H，m)，8.50(3H，brs).
实施例123-((S)-2-氨基-2-{顺式-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷二盐酸盐 (1)使用实施例11(1)的顺式形式(127mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-2-{顺式-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷(81mg，收率76％)，为无色油状物。
(2)使用上述化合物(81mg)并按照与实施例7(3)相同的方式，得到标题化合物(82mg，收率83％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13-1.98(7H，m)，2.23-2.38(2H，m)，3.02-3.29(3H，m)，3.38-4.23(11H，m)，4.39-4.87(2H，m)，7.36(1H，s)，7.74(1H，t，J＝7.8Hz)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，8.17(1H，d，J＝7.8Hz)，8.42(3H，brs).
实施例133-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷 (1)使用得自实施例1(2)的产物(514mg)和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪(362mg)并按照与实施例1(3)相同的方式，得到3-[(S)-2-{4-[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}-2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰基]-1，3-噻唑烷，为反式形式(488mg，收率59.6％)和顺式的白色固体(279mg，收率34.1％).
(2)使用上述反式形式(481mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到标题化合物(247mg，收率62.9％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.83(9H，m)，2.20(1H，brs)，2.52-2.67(4H，m)，2.98(1H，t，J＝6.4Hz)，3.09(1H，t，J＝6.4Hz)，3.24-4.00(9H，m)，4.36-4.82(2H，m)，7.07(1H，t，J＝7.7Hz)，7.27(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，d，J＝7.7Hz)，7.76(1H，d，J＝7.7Hz).
实施例143-((S)-2-氨基-2-{顺式-4-[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷
使用实施例13(1)的顺式形式(273mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到标题化合物(98mg，收率44％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.98(9H，m)，2.17-2.33(1H，m)，2.53-2.68(4H，m)，2.98(1H，t，J＝6.5Hz)，3.07(1H，t，J＝6.2Hz)，3.20-3.92(9H，m)，4.35-4.71(2H，m)，7.06(1H，t，J＝8.0Hz)，7.27(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例153-((S)-2-氨基-2-{4-[4-(2-苯并咪唑基)哌啶子基]-1-环己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷三盐酸盐 (1)将得自实施例1(2)的产物(688mg)、1-(2-苯并咪唑基)哌啶(445mg)和乙酸(0.12mL)溶解于甲醇(12mL)中加入氰基硼氢化钠(140mg)，并将混合物在室温下搅拌28小时。将反应混合物浓缩并向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤萃取液并干燥。减压蒸发溶剂并通过硅胶色谱法纯化残余物，得到3-[(S)-2-{4-[4-(2-苯并咪唑基)哌啶子基]-1-环己基}-2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰基]-1，3-噻唑烷(445mg，收率42.0％)，为浅黄色的无定形形式。
(2)将上述化合物(404mg)溶解于乙醇(3mL)中，加入4mol/L盐酸-1，4-二氧六环(3mL)并将混合物搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩并向残余物中加入乙酸乙酯(10mL)。通过过滤收集固体并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(322mg，收率78.3％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15-2.13(8H，m)，2.18-2.32(1H，m)，3.0-5.0(17H，m)，7.49-7.59(2H，m)，7.75-7.86(2H，m)，8.40，8.48(3H，brs)，10.7，11.1(1H，brs).
实施例163-{(S)-2-氨基-2-[反式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-环己基]乙酰基}-1，3-噻唑烷 (1)使用得自实施例1(2)的产物(630mg)和1-苯基哌嗪(381mg)并按照与实施例1(3)相同的方式，得到3-{(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[反式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-环己基]乙酰基}-1，3-噻唑烷，为白色无定形的反式形式(495mg)以及反式和顺式的白色无定形混合物(409mg)。
(2)使用上述反式形式(487mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到标题化合物(156mg，收率39.0％)，为白色针状晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.97(9H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.58-2.70(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.5Hz)，3.10(1H，t，J＝6.2Hz)，3.16-3.26(4H，m)，3.39-3.51(1H，m)，3.72-3.98(2H，m)，4.52-4.70(2H，m)，6.85(1H，t，J＝7.8 Hz)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.26(2H，t，J＝7.8Hz).
实施例173-{(S)-2-氨基-2-[顺式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-环己基]乙酰基}-1，3-噻唑烷 使用实施例16(1)的反式和顺式形式的混合物(403mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到标题化合物(25mg，收率9.5％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.78(6H，m)，1.92-2.10(3H，m)，2.23-2.37(1H，m)，2.70-2.78(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.4Hz)，3.10(1H，t，J＝6.2Hz)，3.17-3.26(4H，m)，3.31-3.39(1H，m)，3.78-3.98(2H，m)，4.47-4.71(2H，m)，6.85(1H，t，J＝7.8Hz)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.26(2H，t，J＝7.8Hz).
实施例183-{(S)-2-氨基-3-[反式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-环己基]丙酰基}-1，3-噻唑烷 (1)使用L-酪氨酸(25.4g)并按照与实施例1(1)相同的方式，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-1-环己基)丙酰基]-1，3-噻唑烷(44.6g，收率88.9％)，为白色无定形的形式。
(2)使用上述化合物(42.0g)并按照与实施例1(2)相同的方式，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氧代-1-环己基)丙酰基]-1，3-噻唑烷(30.0g，收率71.9％)，为无色的高粘性油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.32-1.70(4H，m)，1.82-2.08(2H，m)，2.28-2.45(5H，m)，3.02(1H，t，J＝6.3Hz)，3.08-3.17(1H，m)，4.43-4.73(3H，m)，5.29(1H，d，J＝8.9Hz).
(3)使用上述化合物(740mg)和1-苯基哌嗪(0.35mL)并按照与实施例1(3)相同的方式，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氧代-1-环己基)丙酰基]-1，3-噻唑烷，为白色无定形的反式形式(496mg)以及白色无定形的反式和顺式的混合物(379mg)。
(4)使用上述反式形式(487mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到标题化合物(216mg，收率54.4％)，为浅黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.44(1H，m)，1.48-1.92(10H，m)，2.21-2.29(1H，m)，2.64-2.73(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.3Hz)，3.11(1H，t，J＝6.1Hz)，3.15-3.26(4H，m)，3.52-3.96(3H，m)，4.43-4.68(2H，m)，6.85(1H，t，J＝7.5Hz)，6.93(2H，d，J＝7.5Hz)，7.26(2H，t，J＝7.5Hz).
实施例19
3-{(S)-2-氨基-3-[顺式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-环己基]丙酰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐 (1)使用实施例18(3)的反式和顺式形式的混合物(379mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到3-{(S)-2-氨基-3-[顺式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-环己基]丙酰基}-1，3-噻唑烷(252mg，收率86.0％)，为黄色油状物。
(2)使用上述化合物(150mg)并按照与实施例7(3)相同的方式，得到标题化合物(166mg，收率83.7％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.14(1H，m)，1.43-2.28(10H，m)，3.02-4.08(13H，m)，4.20-4.94(3H，m)，6.87(1H，t，J＝7.5Hz)，7.00(2H，d，J＝7.5Hz)，7.27(2H，t，J＝7.5Hz)，8.33(3H，brs)，11.0(1H，brs).
实施例203-((S)-2-氨基-3-{反式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-环己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷 (1)使用得自实施例18(2)的产物(798mg)和1-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪(463mg)并按照与实施例1(3)相同的方式，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{反式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-环己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷，为白色无定形的反式形式(607mg，收率51.3％)和顺式的棕色油状物(393mg，收率33.2％)。
(2)使用上述反式形式(598mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到标题化合物(201mg，收率41.3％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.92(11H，m)，2.20-2.29(1H，m)，2.53-2.66(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.3Hz)，3.12(1H，t，J＝6.2Hz)，3.51-3.96(7H，m)，4.43-4.68(2H，m)，6.59(1H，d，J＝9.1Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.3，9.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.3Hz).
实施例213-((S)-2-氨基-3-{顺式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-环己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷 使用实施例20(1)的顺式形式(393mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到标题化合物(42mg，收率13％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87-1.12(2H，m)，1.23-2.04(9H，m)，2.26-2.35(1H，m)，2.63-2.69(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.4Hz)，3.10(1H，t，J＝6.1Hz)，3.53-3.94(7H，m)，4.38-4.67(2H，m)，6.58(1H，d，J＝9.1Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.4Hz).
实施例223-((S)-2-氨基-3-{反式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷三盐酸盐 (1)使用得自实施例18(2)的产物(702mg)和1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪(525mg)并按照与实施例1(3)相同的方式，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷，为白色无定形的反式形式(477mg)以及反式和顺式的白色无定形混合物(431mg)。
(2)使用上述的反式形式(470mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-3-{反式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷(286mg，收率73.5％)，为黄色油状物。
(3)使用上述化合物(286mg)并按照与实施例7(3)相同的方式，得到标题化合物(257mg，收率71.0％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.97(11H，m)，2.17(3H，s)，2.95-3.32(9H，m)，3.42-3.53(2H，m)，3.68-3.98(2H，m)，4.13-4.90(3H，m)，5.91(1H，s)，7.31(1H，t，J＝7.5Hz)，7.47(2H，t，J＝7.5Hz)，7.79(2H，d，J＝7.5Hz)，8.34(3H，brs)，11.2(1H，brs).
实施例233-((S)-2-氨基-3-{顺式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷三盐酸盐 (1)使用实施例22(1)的反式和顺式形式的混合物(427mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-3-{顺式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-环己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷(135mg，收率38.2％)，为无色油状物。
(2)使用上述化合物(135mg)并按照与实施例7(3)相同的方式，得到标题化合物(122mg，收率72.1％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.10(2H，m)，1.38-2.24(13H，m)，2.97-3.28(9H，m)，3.42-4.03(3H，m)，4.15-4.88(3H，m)，5.91(1H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(2H，t，J＝7.8Hz)，7.77(2H，d，J＝7.8Hz)，8.35(3H，brs)，11.3(1H，brs).
实施例243-{(S)-2-氨基-3-[反式-4-(4-硝基苄基氨基)-1-环己基]丙酰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐 (1)将得自实施例18(2)的产物(535mg)、三乙胺(0.28mL)和4-硝基苄氨基盐酸盐(311mg)溶解于氯仿(7mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg)，并将混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液并干燥。减压蒸发溶剂并通过硅胶色谱法纯化残余物，得到3-{(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[4-(4-硝基苄基氨基)-1-环己基]丙酰基}-1，3-噻唑烷，为白色无定形的反式形式(412mg)以及反式和顺式的白色无定形混合物(345mg)。
(2)使用上述的反式形式(408mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到3-{(S)-2-氨基-3-[反式-4-(4-硝基苄基氨基)-1-环己基]丙酰基}-1，3-噻唑烷(312mg，收率96.0％)，为黄色油状物。
(3)使用上述化合物(312mg)并按照与实施例7(3)相同的方式，得到标题化合物(314mg，收率81.7％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42-1.93(11H，m)，3.02-4.05(6H，m)，4.12-4.93(4H，m)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.28(2H，d，J＝8.6Hz)，8.40(brs，2H).
实施例253-{(S)-2-氨基-3-[顺式-4-(4-硝基苄基氨基)-1-环己基]丙酰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐
(1)使用实施例24(1)的反式和顺式形式的混合物(338mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到3-{(S)-2-氨基-3-[顺式-4-(4-硝基苄基氨基)-1-环己基]丙酰基}-1，3-噻唑烷(115mg，收率42.7％)，为无色油状物。
(2)使用上述化合物(115mg)并按照与实施例7(3)相同的方式，得到标题化合物(132mg，收率93.2％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82-1.08(2H，m)，1.37-1.72(6H，m)，1.90-2.19(3H，m)，2.77-3.96(5H，m)，4.15-4.83(5H，m)，7.89(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.28(2H，d，J＝8.6Hz)，8.55(brs，2H).
实施例263-[(S)-2-氨基-3-(4-苯氨基-1-环己基)丙酰基]-1，3-噻唑烷二盐酸盐 (1)使用得自实施例18(2)的产物(713mg)和苯胺(0.20mL)并按照与实施例1(3)相同的方式，得到3-[(S)-3-(4-苯氨基-1-环己基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基]-1，3-噻唑烷(584mg，收率67.3％)，为白色无定形形式。
(2)使用上述化合物(542mg)并按照与实施例1(4)相同的方式，得到3-[(S)-2-氨基-3-(4-苯氨基-1-环己基)丙酰基]-1，3-噻唑烷(391mg，收率93.8％)，为无色油状物。
(3)使用上述化合物(391mg)并按照与实施例7(3)相同的方式，得到标题化合物(427mg，收率88.6％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.11(1H，m)，1.34-2.00(10H，m)，2.98-4.08(4H，m)，4.15-4.93(4H，m)，7.00-7.48(5H，m)，8.30(brs，3H).
在如下所示的实验例1中，本发明的化合物表现出很强的DPP-IV抑制作用。
实验例1(血浆DPP-IV抑制作用)通过荧光测定法测量人和大鼠中的血浆DPP-IV抑制作用。使用Gly-Pro-MCA(由Peptide Institute公司生产)作为DPP-IV特异性荧光底物，将具有以下组成并且包含不同浓度试验物质的反应溶液在室温下温育60分钟，并将测量的(测量仪为SPECTRA FLUOR，由TECAN公司生产)荧光强度(激发波长360nm/发射波长465nm)作为DPP-IV活性。
关于缓冲液，使用含0.003％Brij-35的磷酸盐缓冲剂(PBS，由Sigma-Aldrich公司生产)。
将不含试验物质的反应溶液作为对照。
计算试验物质相对于对照反应的抑制率，并通过逻辑分析确定IC50值。通过上述方法确定的本发明的血浆DPP-IV抑制作用IC50值如下表所示。
工业实用性从前述实验例可知，本发明的α-氨基酸衍生物表现出很强的DPP-IV抑制作用并且可用于预防及/或治疗糖尿病、或用于预防及/或治疗肥胖症。
本申请基于在日本提交的专利申请2003-413846，其全部内容在此以引用方式并入本文。
权利要求
1.一种式(I)所示的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐 其中R1为氢原子、卤原子、烷基或烷氧基，R2为氢原子、卤原子、羟基、烷基或烷氧基，或R1和R2被连接在一起以形成氧代、肟基、烷氧基亚氨基或亚烷基，X为CH-R3或N-R4，Y为CR5R6、S、S＝O或SO2，其中R5和R6分别为氢原子、卤原子、羟基、烷基或烷氧基、或R5和R6被任选连接在一起以形成氧代、肟基、烷氧基亚氨基或亚烷基，Z为氢原子或氰基，m和n各自独立地为0、1或2、其中m与n的和为1、2或3，p为0、1、2或3，R3为-NR7R8其中R7和R8可任选地相同或不同，分别独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基、或者彼此被任意结合以形成具有至少一个氮原子和可任意具有其它另外的杂原子的杂环基，其中，杂环基被任意取代或与可任意具有取代基的芳香环稠和，-NR9COR10其中R9和R10可任选地相同或不同，分别独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，-NR11CONR12R13其中R11、R12和R13可任选地相同或不同，分别独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基、或R12和R13彼此被任意结合以形成具有至少一个氮原子和可任意具有其它另外的杂原子的杂环基，其中，杂环基被任意取代或与可任意具有取代基的芳香环稠和，-NR14SO2R15其中R14和R15可任选地相同或不同，分别独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，-OR16或-OCOR17其中R16和R17各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，以及R4为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、-COR18，其中R18为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，-CONR19R20其中R19和R20可任选地相同或不同，分别独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基、或R19和R20彼此被任意结合以形成具有至少一个氮原子和可任意具有其它另外的杂原子的杂环基，其中，杂环基被任意取代或与可任意具有取代基的芳香环稠和，或-SO2R21其中R21为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，条件是当p为0时，则X为CH-R3、并且R3如式(II)所示 其中 为单键或双键，R22为芳基或杂芳基，Q为1或2，以及A为碳原子或氮原子，条件是i)当A为碳原子时，则A被羟基、羧基或烷氧羰基任意取代，以及ii)当A为氮原子时，则 为单键，其中，在上述基团中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基可任意具有取代基。
2.权利要求1所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐，其中，在权利要求1所述的式(I)中，m＝2、n＝0以及X＝CH-R3。
3.权利要求1所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐，其中在权利要求1所述的式(I)中，R3为权利要求1中所述的式(II)。
4.权利要求3所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐，其中在权利要求1所述的式(I)中，Y＝S以及R1＝R2＝Z＝H，并且在权利要求1所述的式(II)中，q＝1以及A＝N。
5.一种式(III)所表示的化合物 其中X’为CH-R3、N-R4或C＝O，R23为-COR24其中R24为氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或-COOR25其中R25为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，以及其它符号如权利要求1中的定义。
6.权利要求5所述的化合物，其中，在式(III)中，X’为C＝O。
7.一种药用组合物，其包括权利要求1到4中任一项所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐以及药学可接受的载体。
8.一种包括权利要求1到4中任一项所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐的DPP-IV抑制剂。
9.一种用于预防及/或治疗DPP-IV抑制剂相关性疾病的药剂，其包括权利要求1到4中任一项所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
10.一种用于预防及/或治疗糖尿病或肥胖症的药剂，其包括权利要求1到4中任一项所述的α-氨基酸衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
11.一种制造其中X′由CH-R3表示的权利要求5所述的化合物的方法，该方法包括利用权利要求6所述的化合物作为中间体。
12.一种制造权利要求1到4中任一项所述的化合物的方法，其包括权利要求11所述的制造方法。
全文摘要
本发明的由α－氨基酸衍生物所表示的化合物或其可药用的盐由于其DPP－IV抑制作用而具有治疗效果，并且可用作用于治疗及/或预防DPP－IV抑制剂相关性疾病的药剂。
文档编号C07D277/42GK1890228SQ200480036728
公开日2007年1月3日 申请日期2004年12月10日 优先权日2003年12月11日
发明者赤星文彦, 林义治 申请人:三菱制药株式会社