光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法

专利名称：光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一类手性中间体,尤其是涉及一种光学活性2， 3-二羟基丁内半縮醛衍生物(1)的制备方法。
技术背景光学活性2,3-二羟基丁内半縮醛及其衍生物(l)是一种多用途的手性中间体，广泛用于 药物合成、天然产物和不对称合成中。现有的光学活性2,3-二羟基丁内半縮醛的合成方法主 要是通过保护的光学活性2, 3-二羟基Y-丁内酯在低温下用二异丙基氢化铝进行还原制备的 (Gypser, A.; Flasche, M.; Scharf, H. D., / C/ze肌Soc.!Trara. , 1997, 1013; Iida， H.; Yamazaki, N.; Kibayashi, C., / C/ze肌，1986, 57, 1069)。这种方法反应条件苛刻、试剂昂贵， 且由于产生大量的胶状铝化合物而使后处理过程很困难，并导致产率下降，因此这种方法不适 合于工业规模的生产。发明内容本发明旨在提供一种以廉价易得的酒石酸酯为原料，工艺简单，收率高的光学活性2，3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法。本发明的技术方案是由酒石酸(2)与醇的酯化合成酒石酸酯(3)，通过化合物(3)中的2,3-二羟基的保护形成酒石酸酯(4)，经(4)的还原得到1， 4-丁二醇(5)，由(5)氧化环化形成羟基 保护的丁内半縮酸(l)。本发明的反应方程式如下<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R为相同或不同的保护基，保护基为C1 C6的直链或支链的烷基，或苄基，或苯基 或取代苯基，或C3 C6的环垸基。R!为C1 C6的直链或支链的烷基，或苄基，或取代苄 基，或硅Si(R2)3，其中3个R2相同，3个R2为C1 C4的直链或支链的烷基；3个R2不相 同，其中2个为C1 C4的直链或支链的垸基，另1个为苯基；或1个为C1 C4的直链或 支链的垸基，另2个为苯基。各化合物的手性中心的立体构型为R或S的相同或不同的组合。一种烷基或苄基保护的光学活性2, 3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法，其步骤为1) 酒石酸酯(3)的制备将&或Z-酒石酸(2)与一种醇混合，制成O. 1 1.5摩尔/升的悬浮液，加入相当于酒石 酸(2)0.05 0.5摩尔倍数的浓硫酸，在50 150'C下反应至酒石酸(2)反应完全，再加入碳酸 氢钠粉末至无气体逸出，抽滤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，得酒石酸酯(3) 粗产物直接用于下一步反应。2) R,为烷基或苄基保护的酒石酸酯(4)的制备将相当于(3)2.0 5.0摩尔倍数的氢化钠、氨基钠或氧化银加入溶剂中，制成浓度为 0. 1 1.0摩尔/升的悬浮液，冷却至O'C后，往其中加酒石酸酯(3)在相同溶剂中的0. 1 1.0 摩尔/升的溶液，再往其中加0.05 1.5摩尔/升的溴代烷RiBr在相同溶剂中的溶液，将温度 升至室温，继续搅拌至(3)转化完全，将反应液经硅藻土过滤，滤液浓縮所得粗产物经减压蒸 馏或快速柱层析纯化，得到烷基或苄基的保护酒石酸酯(4, R产Bn)。3) 1，4-丁二醇(5)的制备在氮气保护下，将硼氢化锂溶于无水四氢呋喃中，制成0. 2 4. 0摩尔/升(优选0. 5 2. 6 摩尔/升)的溶液，往其中加浓度为0. 1 3. 0摩尔/升(优选0. 6 2. 0摩尔/升)羟基保护酒石 酸酯(4)的无水四氢呋喃溶液，加热回流至(4)转化完全，冷却至O'C后，加10%柠檬酸至无气 泡逸出后，再加入2M NaOH至溶液澄清，减压蒸除有机溶剂，水相用等体积的乙酸乙酯萃取 两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得粗产物经减压 蒸馏或快速柱层析纯化，得到l，4-丁二醇(5)。4) 2，3-二羟基丁内半縮醛衍生物(1)的制备将1, 4-丁二醇(5)溶于丙酮中，制成0. 1 5. 0摩尔/升(优选0. 5 2. 5摩尔/升)的溶液， 室温下往其中加浓度为0. 1 3. 0摩尔/升(优选0. 5 2. 0摩尔/升)的2-碘酰基苯甲酸(IBX) 的二甲亚砜溶液，搅拌至(5)转化完全，加入1/2体积的水淬灭反应，抽滤后减压蒸出丙酮， 用与残留物相等体积的二氯甲烷萃取三次.合并有机相，用1/4体积的饱和食盐水洗涤，无水 硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化，得到2，3-二羟基 丁内半縮醛衍生物(l)。在酒石酸酯(3)的制备中，所述的一种醇为含C1 C6的直链或支链烷基；或苄基；或苯 基；或取代苯基；或C3 C6的环烷基醇；所述的一种醇优选为C1 C3的直链烷基和苯醇。 所述的浓硫酸的加入量相当于酒石酸(2) 0. 09 0. 2摩尔倍数。在R为垸基或苄基保护的酒石酸酯(4)的制备中，所述的氢化钠、氨基钠或氧化银的加入 量相当于(3) 2.0 3.5摩尔倍数。所述的溶剂为C2 C4直链或支链烷基的醚、四氢呋喃或 乙腈。悬浮液的浓度最好为0.3 0.7摩尔/升。所述的Rt为Cl C6的直链或支链的烷基，或 苄基，或取代苄基。一种硅基保护的光学活性2, 3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法，其步骤为1) 酒石酸酯(3)的制备将,或Z-酒石酸(2)与一种醇混合，制成O. 1 1.5摩尔/升的悬浮液，加入相当于酒石 酸(2)0.05 0.5摩尔倍数的浓硫酸，在50 15(TC下反应至酒石酸(2)反应完全，再加入碳酸 氢钠粉末至无气体逸出，抽滤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，得酒石酸酯(3) 粗产物直接用于下一步反应。2) Ri为硅基保护的酒石酸酯(4)的制备将酒石酸酯(3)溶于二氯甲烷中制成0. 1 2. 0摩尔/升(优选0. 5 1. 2摩尔/升)的溶液， 加入相当于(3)2. 0 5. 0摩尔倍数(优选2. 0 3. O摩尔倍数)的三乙胺.冷却至(TC后，往其中 加入相当于(3)2.0 4.0摩尔倍数(优选2. 0 3. 0摩尔倍数)的氯硅烷ClSi (R2) 3(1 2可相同或 分别为C1 C4的直链或支链的垸基和苯基)。将温度升至室温，继续搅拌至(3)转化完全。然 后往其中加入所用溶剂等体积的二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液。分出有机相后，用无水MgS04 干燥，过滤后减压蒸除溶剂，所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化，得到硅基保护的酒 石酸酯(4， R产TBS)。3) 1,4-丁二醇(5)的制备在氮气保护下，将硼氢化锂溶于无水四氢呋喃中，制成0. 2 4. 0摩尔/升(优选0. 5 2. 6 摩尔/升)的溶液，往其中加浓度为0. 1 3.0摩尔/升(优选0.6 2.0摩尔/升)羟基保护酒石 酸酯(4)的无水四氢呋喃溶液，加热回流至(4)转化完全，冷却至O'C后，加10%柠檬酸至无气 泡逸出后，再加入2M NaOH至溶液澄清，减压蒸除有机溶剂，水相用等体积的乙酸乙酯萃取 两次，合并有机相,用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得粗产物经减压 蒸馏或快速柱层析纯化，得到1， 4-丁二醇(5)。4) 2,3-二羟基丁内半縮醛衍生物(1)的制备将1， 4-丁二醇(5)溶于丙酮中，制成0. 1 5. 0摩尔/升(优选0. 5 2. 5摩尔/升)的溶液， 室温下往其中加浓度为0. 1 3. 0摩尔/升(优选0. 5 2. 0摩尔/升)的2-碘酰基苯甲酸(IBX) 的二甲亚砜溶液，搅拌至(5)转化完全，加入l/2体积的水淬灭反应，抽滤后减压蒸出丙酮， 用与残留物相等体积的二氯甲烷萃取三次.合并有机相，用1/4体积的饱和食盐水洗涤，无水
硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化，得到2，3-二羟基丁内半縮醛衍生物(l)。在酒石酸酯(3)的制备中，所述的一种醇为含C1 C6的直链或支链垸基；或苄基；或苯 基；或取代苯基；或C3 C6的环垸基醇；所述的一种醇优选为C1 C3的直链垸基和苯醇。 所述的浓硫酸的加入量相当于酒石酸(2) 0. 09 0. 2摩尔倍数。在R,为硅基保护的酒石酸酯(4)的制备中，氯硅烷ClSi(R2)3中的R2可相同或分别为Cl C4的直链或支链的烷基和苯基。本发明以廉价的z (-)-和z(+)-酒石酸为原料，通过酯化、羟基的保护、酯基还原和氧 化环化四步反应，得到光学活性的2，3-二羟基丁内半縮醛衍生物(1)。本合成工艺条件温和、 收率高、易于操作、产物的光学纯度高，是一种方便、经济、高效的合成光学活性2， 3-二羟 基丁内半縮醛衍生物(l)的方法，不仅适用于烷基或苄基保护的光学活性2，3-二羟基丁内半 縮醛衍生物和硅基保护的光学活性2, 3-二羟基丁内半縮醛衍生物，而且适用于其它羟基等保 护的光学活性2， 3-二羟基丁内半縮醛衍生物。
具体实施方式
实施例1步骤一制备卜酒石酸二乙酯[(2《3必-3, R=Et]将Z-酒石酸(15g， 0. lmol)溶于50ml无水乙醇中，滴入2ml浓硫酸，回流10h后停止反 应，小心加入碳酸氢钠粉末至无气体逸出，抽滤,滤液用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得 浅黄色液体的Z-酒石酸二乙酯18.5g(90%)，该产物无需进一步纯化直接用于下一步反应。 [a]D2° = + 8.7 (c= 2.6， EtOH); IR ( film ): = 3463, 2980, 1742 cm_1; 'H國NMR(400MHz, CDC13): 5= 1.33 (t, /= 7.2Hz, 6H), 3.38 (d, J= 6.9Hz, 2H), 4.32 (q, /= 7.2 Hz, 4H), 4.55 (d， / = 6.9 Hz, 2H); 13C-NMR(100MHz， CDC13): 3= 14.0, 62.4, 72.0, 171.5; MS (ESI)附/z (%): 229 (M+Na+， 100), 207 (M+H+, 2)。步骤二制备卜酒石酸二乙酯二苄醚[(2《3"-4, !^Et,R产Bn]将Z-酒石酸二乙酯[(2疋3必-3， R=Et] (16.4g，79.6mraol)溶于160ml无水乙腈中，搅拌 下加入氧化银(74g，319mmo1)，滴加苄溴(28.5ml， 480mmo1),避光室温下搅拌反应至(3)转化 完全。然后将反应液经硅藻土过滤，滤液经浓縮所得粗产物经快速柱层析纯化，得Z-酒石酸 二乙酯二苄醚[(2i , 3i )-4， R=Et， R产Bn]26.5g(860/。)。 M.p. 46-47。C; [ot]D20 = + 107.9 (c= 1.0, CHC13);IR ( film ): vmax = 2988， 1762， 1731, 1443, 1276, 1205 cm—1; !H-NMR(400MHz, CDC13): 5 =1.21 (t， J= 7.2 Hz, 6H), 4.07-4.12 (m， 2H)， 4.21-4.25 (m， 2H), 4.42 (s， 2H), 4,48 (d, /= 12.0Hz，2H), 4.90 (d, /= 12.0Hz, 2H), 7.30-7.34 (m， 10H); "C陽NMR(100MHz, CDC13): 5= 14.1, 61.3, 73.2, 78.4， 128.0, 128.3, 128.4, 137.0, 169.2. MS (ESI)附/z (%): 409 (M+Na+, 100)。 步骤三制备(2《3必-2，3-二(苄氧基)-1，4-丁二醇[(2《3A)-5， R尸Bn] 氮气保护下将新制的硼氢化锂(l. 63g， 75mmol)溶于45ml无水THF中，滴加入酒石酸 二乙酯二苄醚[(2凡3i )-4， R-Et,R尸Bn] (11. 58g， 30mmol)溶于15ml无水THF的溶液.反应混 合物加热回流2h后，用冰浴冷却，缓慢滴加10%柠檬酸水淬灭反应，待无气泡逸出后加入2M NaOH至溶液澄清.减压蒸除有机溶剂，水相用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相，用饱和 食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产物经快速硅胶柱层析纯化得无色液 体的(2《3" -2， 3-二 (苄氧基)一 1, 4-丁二醇[(2《-5， R产Bn] 7. 85g (87%) 。 [a]D20 = + 10.8 (c= 1.0, CHC13); IR ( film ): vmax = 3435, 2927, 2874, 1450, 1337, 1104 cm—1; !H-NMR(400MHz， CDC13): S = 2.33 (br, 2H), 3.70-3.74 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 4H)， 4.65 (s, 4H)， 7.26-7.37 (m， 10H); 13C-NMR (100MHz, CDC13): 5 = 60.8， 72.6， 78.9, 127.9, 128.0, 128.6, 138,0ppm. MS (ESI) m/z (%): 325 (M+Na+, 100)。步骤四制备(2《35)-2,3-二(苄氧基)丁内半縮醛[(2《35)-1, R产Bn] 将(2《3必-2，3-二(节氧基)_ 1,4-丁二醇[(2《3A)-5， R产Bn] (3. 10g， 10.3ramol)溶于 20ml丙酮，室温下往其中滴加入2-碘酰基苯甲酸(IBX) (3.44g， 12. 3mmo1)溶于12. 3ml而 甲亚砜的溶液,加完继续搅拌5h，然后加入10ml水淬灭反应.反应混合物经抽滤，滤液减压 蒸除丙酮，加入60ml水，再用60mlCH2Cl2萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤， 无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产物经快速硅胶柱层析纯化得无色液体的(2《35)-2，3-二(苄氧基)丁内半縮酸[(2i ,35)-l， R尸Bn]2.67g(87。/。)。 [cc]D2() = + 13.5 (c= 1.3, CHC13); IR (film ): vmax = 3443, 2914, 2860， 1606, 1450， 1346cm—1; !H-NMR(400MHz, CD3COCD3) <5= 3.93 (dd, /= 8.9, 5.1 Hz), 3.97-4.00 (m, IH)， 4.06-4.14 (m, 2H， H3), 4.54-4.70 (m, 4H)， 5.06 (d， /= 5.8 Hz, 1H), 5.29 (dd， /= 5.8, 1.1 Hz, IH)， 7.28-7.43 (m, 10H); 13C-NMR (100MHz, CDC13): 3= 69.2， 71.9 73.0, 81.0, 82.2， 101.0, 127.7, 127.9， 128.0, 128.2, 128.5, 128.6, 136.8， 137.4; MS (ESI)附/z(%): 323 (M+Na+， 100), 301(M+H+, 30)。实施例2与实施例1类似，其区别在于步骤一中用无水甲醇取代无水乙醇与Z-酒石酸反应制得丄-酒石酸二甲酯[(2凡3及)-3, R=Me];步骤二中用丄-酒石酸二甲酯取代丄-酒石酸二乙酯制得丄-酒 石酸二甲酯二苄醚[(2及,3i )-4， !^Et,R尸Bn];步骤三中用丄-酒石酸二甲酯二苄醚取代酒石酸二 乙酯二苄醚制得(2及,3及)-2,3-二(苄氧基)-1,4-丁二醇[(2i ,3及)-5， R尸Bn]。实施例3
与实施例1类似，其区别在于步骤一中用无水苯甲醇取代无水乙醇与丄-酒石酸反应制得 丄-酒石酸二节酯[(2凡3i )-3， R=Bn];步骤二中用丄-酒石酸二苄酯取代Z-酒石酸二乙酯制得丄-酒石酸二苄酯二苄醚[(2i ,3i )-4， !^R产Bn];步骤三中用Z-酒石酸二苄酯二苄醚取代酒石酸二 乙酯二苄醚制得(2凡3"-2，3-二(苄氧基)-1，4-丁二醇[(27 ，3i )-5， R尸Bn]。实施例4与实施例1类似，其区别在于将步骤一制得的丄-酒石酸二乙酯[(2凡3/ )-3，I^Et],在步骤二 中用二甲基叔丁基氯硅垸(TBSC1)取代苄溴,制得i-酒石酸二苄酯二(二甲基叔丁基硅基)醚 [(2i ,3i )-4， ！^Et，R尸TBS].具体步骤是,将Z-酒石酸二乙酯[(2凡3i )-3, R二Et]溶于无水二氯甲垸 中，制成0.4摩尔/升的溶液，然后加入3.5倍摩尔量的三乙胺，冰浴冷却,加入2.4倍摩尔量的二 甲基叔丁基氯硅烷,室温下搅拌2411.反应完成后加入等体积的二氯甲垸和饱和氯化铵水溶液， 分出有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，快速硅胶柱层析纯化得 Z-酒石酸二苄酯二(二甲基叔丁基硅基)醚[(2i ,3i )-4， ！^Et，R产TBS]。步骤三中将丄-酒石酸二苄 酯二(二甲基叔丁基硅基)醚(4)按相同的方法还原制得(2凡3及)-2，3-二(二甲基叔丁基硅氧基)-1,4-丁二醇[(2i ,3i )-5， R尸TBS];在步骤四中按相似的方法将(5)氧化制得(2i ，35)-2，3-二(二甲 基叔丁基硅氧基)-丁内半縮醛[(2凡35)-1, R尸TBS]。实施例5与实施例1类似，其区别在于步骤一中"-酒石酸取代Z-酒石酸与无水乙醇反应制。-酒 石酸二乙酯[(2&35>3, R=Et];步骤二中用Z)-酒石酸二乙酯取代丄-酒石酸二乙酯制"-酒石酸 二乙酯二苄醚[(2&35)-4,I^Et，R尸Bn];步骤三中用"-酒石酸二乙酯二苄醚取代丄-酒石酸二乙 酯二苄醚制得(2&35)-2,3-二(苄氧基)-1,4-丁二醇[(2&35)-5， R尸Bn];在步骤四中按相似的方法 将(5)氧化制得(2&3i )-2，3-二(苄氧基)-丁内半縮醛[(2&3i )-l， R尸Bn]。实施例6与实施例1类似，其区别在于步骤二中用氢化钠取代氧化银，用无水四氢呋喃取代乙腈。 具体步骤是，氢化钠(60%， 800mg, 20mmol)悬浮于20ml无水四氢呋喃中，冰浴下滴加丄-酒 石酸二乙酯[(2《3必-3, R=Et](1.64g， 8mmol)溶于16ml无水四氢呋喃的溶液，滴毕搅拌半 小时，滴加苄溴(2.85ml， 48mmo1)，避光室温下搅拌反应至(3)转化完全。然后将反应液经硅 藻土过滤，滤液浓縮所得粗产物经快速柱层析纯化,得酒石酸二乙酯二苄醚[(2《3^-4， R=Et, R产Bn]。步骤三中将酒石酸二乙酯二苄醚(4)按相同的方法还原制得(2《3必-2,3-二苄基-1,4-丁二醇[(2《3"-5， R产Bn];在步骤四中按相似的方法将(5)氧化制得 (2/ ， 35) -2, 3-二节基-丁内半縮醛[(2《35) -1， R^Bn]。
权利要求
1.光学活性2，3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法，其特征在于反应方程式如下其中，R为相同或不同的保护基，保护基为C1～C6的直链或支链的烷基，或苄基，或苯基，或取代苯基，或C3～C6的环烷基，R1为C1～C6的直链或支链的烷基，或苄基，或取代苄基，或硅Si(R2)3，其中3个R2相同，3个R2为C1～C4的直链或支链的烷基；3个R2不相同，其中2个为C1～C4的直链或支链的烷基，另1个为苯基；或1个为C1～C4的直链或支链的烷基，另2个为苯基。
2.如权利要求1所述的光学活性2，3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法，其特征在 于其步骤为1) 酒石酸酯(3)的制备将f或A-酒石酸(2)与一种醇混合，制成O. 1 1.5摩尔/升的悬浮液，加入相当于酒石 酸(2)0.05 0. 5摩尔倍数的浓硫酸，在50 150'C下反应至酒石酸(2)反应完全，再加入碳酸 氢钠粉末至无气体逸出，抽滤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，得酒石酸酯(3) 粗产物直接用于下一步反应；2) R,为烷基或苄基保护的酒石酸酯(4)的制备将相当于(3)2.0 5.0摩尔倍数的氢化钠、氨基钠或氧化银加入溶剂中，制成浓度为 0. 1 1.0摩尔/升的悬浮液，冷却至0'C后，往其中加酒石酸酯(3)在相同溶剂中的0. 1 1.0 摩尔/升的溶液，再往其中加0.05 1.5摩尔/升的溴代烷I^Br在相同溶剂中的溶液，将温度 升至室温，继续搅拌至(3)转化完全，将反应液经硅藻土过滤，滤液浓縮所得粗产物经减压蒸 馏或快速柱层析纯化，得到烷基或节基的保护酒石酸酯(4, R「Bn);3) 1,4-丁二醇(5)的制备:在氮气保护下，将硼氢化锂溶于无水四氢呋喃中，制成0.2 4.0摩尔/升的溶液，往其 中加浓度为0. 1 3.Q摩尔/升轻基保护酒石酸酯(4)的无水四氢呋喃溶液，加热回流至(4)转 化完全，冷却至0'C后，加10%柠檬酸至无气泡逸出后，再加入2MNaOH至溶液澄清，减压蒸 除有机溶剂，水相用等体积的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，减压蒸去溶剂，所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化，得到l，4-丁二醇(5); 4) 2，3-二羟基丁内半縮醛衍生物(1)的制备将1,4-丁二醇(5)溶于丙酮中，制成O. 1 5.0摩尔/升的溶液，室温下往其中加浓度为 0. 1 3.0摩尔/升的2-碘酰基苯甲酸(IBX)的二甲亚砜溶液，搅拌至(5)转化完全，加入1/2 体积的水淬灭反应，抽滤后减压蒸出丙酮，用与残留物相等体积的二氯甲垸萃取三次，合并 有机相，用1/4体积的饱和食盐水洗漆，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，所得粗产物经 减压蒸馏或快速柱层析纯化，得到2， 3-二羟基丁内半縮醛衍生物(1)。
3. 如权利要求2所述的光学活性2,3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法，其特征在于在酒石酸酯(3)的制备中，所述的一种醇为含C1 C6的直链或支链烷基；或苄基；或苯基；或取代苯基；或C3 C6的环垸基醇。
4. 如权利要求3所述的光学活性2,3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法，其特征在 于在酒石酸酯(3)的制备中，所述的一种醇为Q C3的直链烷基和苯醇。
5. 如权利要求2所述的光学活性2，3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法，其特征在 于在酒石酸酯(3)的制备中，所述的浓硫酸的加入量相当于酒石酸(2) 0.09 0.2摩尔倍数。
6. 如权利要求2所述的光学活性2,3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法，其特征在 于在R,为烷基或苄基保护的酒石酸酯(4)的制备中，所述的氢化钠、氨基钠或氧化银的加入量 相当于(3) 2.0 3.5摩尔倍数。
7. 如权利要求2所述的光学活性2,3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法，其特征在 于在K为烷基或节基保护的酒石酸酯(4)的制备中，所述的溶剂为C2 C4直链或支链烷基的 醚、四氢呋喃或乙腈；悬浮液的浓度为0. 3 0. 7摩尔/升；1^为C1 C6的直链或支链的垸基， 或苄基，或取代节基。
8. 如权利要求l所述的光学活性2，3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法，其特征在 于其步骤为1) 酒石酸酯(3)的制备将&或Z-酒石酸(2)与一种醇混合，制成O. 1 1.5摩尔/升的悬浮液，加入相当于酒石 酸(2)0.05 0.5摩尔倍数的浓硫酸，在50 150'C下反应至酒石酸(2)反应完全，再加入碳酸 氢钠粉末至无气体逸出，抽滤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，得酒石酸酯(3) 粗产物直接用于下一步反应；2) R,为硅基保护的酒石酸酯(4)的制备 将酒石酸酯(3)溶于二氯甲垸中制成0. 1 2.0摩尔/升的溶液，加入相当于(3)2.0 5.0摩尔倍数的三乙胺.冷却至Ot:后，往其中加入相当于(3)2.0 4.0摩尔倍数的氯硅垸 ClSi(R2)3，将温度升至室温，搅拌至(3)转化完全，然后往其中加入所用溶剂等体积的二氯甲 烷和饱和氯化铵水溶液，分出有机相后，用无水MgS04干燥，过滤后减压蒸除溶剂，所得粗产 物经减压蒸馏或快速柱层析纯化，得到硅基保护的酒石酸酯(4， R尸TBS);3) 1，4-丁二醇(5)的制备:在氮气保护下，将硼氢化锂溶于无水四氢呋喃中，制成0.2 4.0摩尔/升的溶液，往其 中加浓度为0. 1 3. 0摩尔/升羟基保护酒石酸酯(4)的无水四氢呋喃溶液，加热回流至(4)转 化完全，冷却至0。C后，加10%柠檬酸至无气泡逸出后，再加入2MNaOH至溶液澄清，减压蒸 除有机溶剂，水相用等体积的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗漆，无水硫 酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化，得到l，4-丁二醇(5);4) 2,3-二羟基丁内半縮醛衍生物(1)的制备将1，4-丁二醇(5)溶于丙酮中，制成0.1 5.0摩尔/升的溶液，室温下往其中加浓度为 0. 1 3.0摩尔/升的2-碘酰基苯甲酸(IBX)的二甲亚砜溶液，搅拌至(5)转化完全，加入1/2 体积的水淬灭反应，抽滤后减压蒸出丙酮，用与残留物相等体积的二氯甲垸萃取三次，合并 有机相，用1/4体积的饱和食盐水洗漆，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，所得粗产物经 减压蒸馏或快速柱层析纯化，得到2， 3-二羟基丁内半縮醛衍生物(l)。
9. 如权利要求8所述的光学活性2，3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法，其特征在于在酒石酸酯(3)的制备中，所述的一种醇为含C1 C6的直链或支链垸基；或苄基；或苯基；或取代苯基；或C3 C6的环垸基醇；所述的浓硫酸的加入量相当于酒石酸(2) 0.09 0.2摩 尔倍数。
10. 如权利要求8所述的光学活性2，3-二羟基丁内半縮醛衍生物的制备方法，其特征在 于在R为硅基保护的酒石酸酯(4)的制备中，氯硅垸ClSi(R2)3中的R2相同或分别为C1 C4 的直链或支链的垸基和苯基。
全文摘要
光学活性2，3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法，涉及一类手性中间体。提供一种以廉价易得的酒石酸酯为原料，工艺简单，收率高的光学活性2，3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法。其步骤为酒石酸酯(3)的制备；R₁为烷基或苄基或硅基等保护的酒石酸酯(4)的制备；1，4-丁二醇(5)的制备；2，3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)的制备。合成工艺条件温和、收率高、易于操作、产物的光学纯度高，是一种方便、经济、高效的合成光学活性2，3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)的方法。
文档编号C07B53/00GK101130529SQ20071000946
公开日2008年2月27日 申请日期2007年8月28日 优先权日2007年8月28日
发明者张洪奎, 静 曾 申请人:厦门大学