专利名称：一种盐酸伐地那非的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及一种盐酸伐地那非的合成方法。
背景技术：
盐酸伐地那非的化学名为2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮单盐酸盐，英文名为2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxyethylpiperazine-1-sulphonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5，1-f][1，2，4]trizin-4-one hydroxhloride trihydrate，其结构式为 盐酸伐地那非(Vardenafil hydrochloride)是由德国Bayer公司于2001年新研制出的一种高选择性磷酸二酯酶V(PDE5)抑制剂，是一个治疗男性勃起功能障碍(ED)的安全、有效的口服药物。
盐酸伐地那非是PDE5抑制剂药物，它的作用机制是PDE5是人阴茎海绵体中的主要cGMP水解酶，当性刺激过程中NO被释放后，并激活可溶性的鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)形成，对PDE5的抑制可提高阴茎内cGMP的水平，从而增强内源性NO的作用，导致阴茎勃起。口服绝对生物利用度为15％，可被迅速吸收，血浆清除半衰期约为4～5h，与传统的Sildenafil相比较，Vardenafil hydrochloride具有用量小、起效时间快、副作用小、持续时间长、且水溶性好等优点。无论是在一般ED人群中还是在难治性ED人群中，无论是在短期还是长期应用中，盐酸伐地那非均具有良好的安全性和耐受性。
美国专利US 6,777,551 B2(
公开日2004年8月17日)公开了一种盐酸伐地那非及其中间体的制造方法。
其合成路线为
该方法是首先用D，L丙氨酸(原料I)和正丁酰氯(原料II)通过反应[A]生成2-丁酰氨基丙酸(产物I)，然后和草酰氯单乙酯通过反应[B]得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(产物II)；2-乙氧基苯甲酰胺(原料IV)通过反应[C]生成2-乙氧基苯腈(产物III)，然后通过反应[D]生成2-乙氧基-N-羟基苯甲脒(产物IV)，再通过反应[E]生成2-乙氧基苯甲脒盐酸盐(产物V)，之后再与3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(产物II)通过反应[F]生成2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮-4-酮(产物VI)，再通过反应[G]生成4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-4-酮)苯磺酸(产物VII)，最后与N-乙基哌嗪通过反应[H]生成伐地那非，再通过反应[I]转化成最终产物盐酸伐地那非(产物IX)。
但是在该方法的合成路线中存在一些问题
(1)在反应[A]中，由于原料II活性太强，在单纯的氢氧化钠溶液中容易分解，因而降低了产物I的收率；(2)在反应[F]中，中间产物不经过后处理，采用一锅法完成两步成环，产率较低；另外在该反应的中间过程中产生一种副产物没有处理掉，由于这种物质呈胶状，所以影响产物VI的状态和纯度，以及影响后面的反应；(3)在反应[G]中，依照文献的方法，产物不容易在水相中析出，降低了产物VII的收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、产物收率高且生产成本低的盐酸伐地那非的合成方法。
本发明所提供的一种盐酸伐地那非的合成方法，包括以下步骤(1)将D，L-丙氨酸加入到体积比为1∶1～3的丙酮与水的混合溶剂中，再加入氢氧化钠，之后向其中滴加8～12mol/L氢氧化钠溶液和正丁酰氯，在0～8℃反应1～3小时，用盐酸调节反应液至pH＝1～3，用乙酸乙酯萃取，得到2-丁酰氨基丙酸；(2)将步骤(1)得到的产物溶于四氢呋喃中，以4-N，N二甲基吡啶为催化剂，再加入吡啶，在0～80℃滴加草酰氯单乙酯，回流反应3～6小时，得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯；(3)将2-乙氧基苯甲脒盐酸盐溶于甲醇中，滴加水合肼，室温反应10～60分钟，随后加入步骤(2)得到的产物，回流反应2～5小时，用烷基氯化物萃取，水洗涤，用无水乙醚分散，得到N-(1-(3-(2-乙氧丙基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三氮-6-基)乙基)丁酰胺；(4)将上述步骤(3)得到的产物溶于醋酸中，加入三氯氧磷，在110～140℃油浴温度下，回流反应1～4小时，用Lewis碱调节水相pH＝5～8，得到2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮-4-酮；(5)将步骤(4)得到的产物溶于浓硫酸中，室温反应8～16小时，投入饱和冰食盐水中，得到4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-4-酮)苯磺酸；(6)将步骤(5)得到的产物溶于烷基氯化物，加入二氯亚砜和催化剂N，N-二甲基甲酰胺，反应2～10小时，除去二氯亚砜，加入N-乙基哌嗪，反应1～6小时，用烷基氯化物萃取，饱和食盐水洗涤，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮；(7)将步骤(6)得到的产物溶于浓盐酸中，加入体积比为12∶1的丙酮和水的混合溶剂，回流反应2～6小时，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮单盐酸盐。
上述步骤(1)中丙酮与水混合溶剂的体积比优选1∶1.5～2。
上述步骤(1)中氢氧化钠溶液的浓度优选9～10mol/L。
上述步骤(1)中pH优选1～2。
上述步骤(3)中滴加水合肼后的反应时间优选25～35分钟。
上述步骤(3)和(6)中烷基氯化物为二氯甲烷。
上述步骤(4)中的油浴温度优选110～120℃，时间优选1～2小时。
上述步骤(4)中Lewis碱为碳酸氢钠。
上述步骤(4)中的pH优选6～7。
上述步骤(5)中的反应时间优选10～13小时。
上述步骤(7)中的反应时间优选4～5小时。
本发明方法的合成路线如下
本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果i)在制备2-丁酰氨基丙酸(产物1)的反应[a]中，使用水和丙酮混合溶剂溶解D，L-丙氨酸，能够减少正丁酰氯的损失，使反应容易操作，适合于工业化生产，同时用乙酸乙酯代替了乙酸丁酯，降低了成本，提高了反应收率。
ii)在制备N-(1-(3-(2-乙氧丙基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三氮-6-基)乙基)丁酰胺(产物3)的反应[c]中，直接用工业上易得到的2-乙氧基苯甲脒盐酸盐(原料4)为原料，降低了生产成本。在反应[c]中用二氯甲烷和水混合萃取，提高了产物3的纯度；iii)在制备2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮-4-酮(产物4)的过程中，采用两步缩合成环(见反应[c]和反应[d])。在反应[c]中用烷基氯化物萃取，水洗涤，提高了产物3的纯度；反应[d]中，用Lewis碱调节反应液pH后，得到纯的产物4，有利于工业化生产。
iv)在制备4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-4-酮)苯磺酸(产物5)的反应[e]中，用饱和冰食盐水处理反应液，有利于产物5的析出。
v)在制备2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(产物6)的反应[f]中，用烷基氯化物做溶剂，反应结束后，用烷基氯化物萃取，饱和食盐水洗涤，降低了生产成本，使得反应容易操作，有利于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1(1)将10.04g D，L-丙氨酸加入由丙酮56ml与水92ml配成的混合溶剂中，再加入6.24g氢氧化钠，之后向其中滴加18ml 9mol/L氢氧化钠溶液与13ml正丁酰氯，在0～8℃维持反应1.5小时，用盐酸调节反应液至pH＝1，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到2-丁酰氨基丙酸(产物1)13.66g，其收率为76.2％。
(2)将步骤(1)得到的产物2.0g溶于13ml四氢呋喃中，加入0.06g 4-N，N二甲基吡啶，再加入3.2g吡啶，搅拌，在0℃慢慢滴加草酰氯单乙酯，油浴回流3小时，过滤，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(产物2)1.90g，其收率为70.3％。
(3)将1.22g 2-乙氧基苯甲脒盐酸盐溶于5ml甲醇中，滴加0.375ml水合肼，室温下搅拌，反应30分钟，加入1.30g产物2溶于10ml甲醇的溶液，回流2小时，过滤，旋蒸出甲醇，剩余物用50ml二氯甲烷萃取、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，用无水乙醚分散，抽滤，得到N-(1-(3-(2-乙氧丙基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三氮-6-基)乙基)丁酰胺(产物3)1.24g，其收率为62.3％。
(4)将1.2g产物3溶于15ml醋酸中，加入3.2ml三氯氧磷，油浴温度为120℃，回流反应2小时，将醋酸蒸除，用饱和碳酸氢钠溶液调节水相pH＝7，抽滤，得到2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮-4-酮(产物4)0.92g，其收率为81.4％。
(5)将0.69g产物4溶于2ml浓硫酸中，室温下搅拌，反应12小时，投入饱和冰食盐水中，过滤，得到4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-4-酮)苯磺酸(产物5)0.72g，其收率为83.7％。
(6)将0.35g产物5溶于1ml二氯甲烷中，加入1g二氯亚砜和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，反应8小时，减压蒸馏，除去二氯亚砜，加入0.5g N-乙基哌嗪，反应5小时，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(产物6)0.38g，其收率为88.3％。
(7)将0.3g产物6溶于0.5ml浓盐酸中，加入12∶1(v/v)丙酮和水混合溶剂1ml，回流反应5小时，冷却，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮单盐酸盐固体(产物7)0.31g，其收率为88.5％。
实施例2步骤(1)中，混合溶剂为丙酮56ml和水56ml，得到产物1的重量为12.37g，其收率为69％。其他步骤同实施例1。
实施例3在步骤(1)中，用盐酸调节反应液至pH＝3，得到产物1的重量为11.86g，其收率为66.2％。其他步骤同实施例1。
实施例4步骤(2)中，在80℃下滴加草酰氯单乙酯，得到产物2的重量为2.04g，其收率为75.5％。其他步骤同实施例1。
实施例5步骤(3)中，滴加水合肼后，反应时间为60分钟，得到产物3的重量为1.12g，其收率为56.3％。其他步骤同实施例1。
实施例6步骤(4)中，油浴温度为112℃，回流反应1.5小时，得到产物4的重量为0.98g，其收率为86.7％。其他步骤同实施例1。
实施例7步骤(4)中，油浴温度为140℃，回流反应1小时，得到产物4的重量为0.83g，其收率为73.5％。其他步骤同实施例1。
实施例8步骤(4)中，用饱和碳酸氢钠溶液调节水相pH＝5，得到产物4的重量为0.81g，其收率为71.6％。其他步骤同实施例1。
实施例9步骤(5)中，反应时间为8小时，得到产物5的重量为0.52g，其收率为60.5％。其他步骤同实施例1。
实施例10步骤(7)中，反应时间为3小时，得到产物7的重量为0.27g，其收率为77.1％。其他步骤同实施例1。
权利要求
1.一种盐酸伐地那非的合成方法，其特征在于包括以下步骤(1)将D，L-丙氨酸加入到体积比为1∶1～3的丙酮与水的混合溶剂中，再加入氢氧化钠，之后向其中滴加8～12mol/L氢氧化钠溶液和正丁酰氯，在0～8℃反应1～3小时，用盐酸调节反应液至pH＝1～3，用乙酸乙酯萃取，得到2-丁酰氨基丙酸；(2)将步骤(1)得到的产物溶于四氢呋喃中，以4-N，N二甲基吡啶为催化剂，再加入吡啶，在0～80℃滴加草酰氯单乙酯，回流反应3～6小时，得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯；(3)将2-乙氧基苯甲脒盐酸盐溶于甲醇中，滴加水合肼，室温反应10～60分钟，随后加入步骤(2)得到的产物，回流反应2～5小时，用烷基氯化物萃取，水洗涤，用无水乙醚分散，得到N-(1-(3-(2-乙氧丙基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三氮-6-基)乙基)丁酰胺；(4)将上述步骤(3)得到的产物溶于醋酸中，加入三氯氧磷，在110～140℃油浴温度下，回流反应1～4小时，用Lewis碱调节水相pH＝5～8，得到2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮-4-酮；(5)将步骤(4)得到的产物溶于浓硫酸中，室温反应8～16小时，投入饱和冰食盐水中，得到4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-4-酮)苯磺酸；(6)将步骤(5)得到的产物溶于烷基氯化物，加入二氯亚砜和催化剂N，N-二甲基甲酰胺，反应2～10小时，除去二氯亚砜，加入N-乙基哌嗪，反应1～6小时，用烷基氯化物萃取，饱和食盐水洗涤，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮；(7)将步骤(6)得到的产物溶于浓盐酸中，加入体积比为12∶1的丙酮和水的混合溶剂，回流反应2～6小时，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮单盐酸盐。2、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(1)中丙酮与水混合溶剂的体积比为1∶1.5～2。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(1)中氢氧化钠溶液的浓度为9～10mol/L。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(1)中pH为1～2。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(3)中滴加水合肼后的反应时间为25～35分钟。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(3)和(6)中烷基氯化物为二氯甲烷。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(4)中的油浴温度为110～120℃，时间为1～2小时。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(4)中Lewis碱为碳酸氢钠。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(4)中pH为6～7。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(7)中反应时间为4～5小时。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸伐地那非的合成方法。该方法是使用D，L－丙氨酸为原料经酰化、亲核加成反应，再与原料2－乙氧基苯甲脒盐酸盐通过两次缩合关环反应得到2－(2－乙氧苯基)－5－甲基－7－丙基－3H－咪唑[5，1－f][1，2，4]－三氮－4－酮；再通过磺化反应得到4－乙氧基－3－(3，4－二氢－5－甲基－4－氧代－7－丙基咪唑[1，5－f][1，2，4]三氮－4－酮)苯磺酸；再与N－乙基哌嗪反应得到伐地那非，通过直接成盐得到目标产物盐酸伐地那非。本发明方法操作简单，产物收率高且生产成本低，同时优化了反应路线，降低了对反应条件的要求，有利于工业化生产。
文档编号C07D487/04GK101050217SQ20071009943
公开日2007年10月10日 申请日期2007年5月21日 优先权日2007年5月21日
发明者乔仁忠, 王辉, 郭亮 申请人:北京化工大学