用于制备具有cgrp拮抗性质的n-哌啶基-苯并二氮杂的方法

专利名称：用于制备具有cgrp拮抗性质的n-哌啶基-苯并二氮杂的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备通式I化合物的方法，该方法基于通式III和IV 化合物起始的分步合成。此外，本发明涉及通式III化合物和通式IV化合 物本身，因为这些化合物特别适于制备具有CGRP拮抗特性的通式I化合物。
现有技术
国际专利申请案PCT/EP03/11762和PCT/EP2005/003094已经描述了具 有CGRP拮抗特性的化合物以及一些用于制备少量化合物的实验室合成方
此外，欧洲专利申请案No. 04017424.5描述了一种用于制备3-(4-哌啶基)-2,3,4,5-四氢-1,3-苯并二氮杂萆-2(1//)-酮的方法。

发明内容
通式III和IV化合物为用于合成具有CGRP拮抗特性的通式I化合物 的有价值的起始物质。
经分离的中间产物以结晶固体的形式产生，这对于纯化及分离可能产 生的对映异构体的混合物具有主要优势。
通式II化合物为用于合成具有CGRP拮抗特性的通式I化合物的有价 值的中间产物。
在第一方面，本发明涉及一种制备通式II化合物的方法
其中
R'表示基团
其中
R'」表示H、 Cw烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，优
选地为千基； 该方法包括以下步骤 (a)使通式III化合物或其水合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中Ri如上文所定义且X表示氢原子或选自锂、钠和钾的金属原子， 优选地为钠，与通式IV化合物偶合
其中113表示通过氮原子连接的咪唑基或三唑基，优选地为咪唑基；
(b) 从溶剂中分离步骤(a)中获得的通式II化合物，优选地通过结晶； 及
(c) 任选地从合适的溶剂中重结晶步骤(b)中获得的固体。 在步骤(a)的偶合中，优选地使1.0当量通式III化合物与1.1至1.5当量
(优选1.1当量)通式IV化合物在强碱存在下于极性溶剂中反应。所使用的极 性溶剂可为叔丁醇或四氢呋喃或这些溶剂的混合物，而优选比率1.1的混合 物。溶剂优选地以所使用化合物的1至3 mL/mmol的量，优选地为所使用 化合物的1至2 mL/mmo1的量添加。
以所使用的通式m化合物的量计，优选地添加1.1至1.5当量，优选 地为1.2当量的量的碱。可能会使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或叔戊 醇钠，根据本发明优选地使用叔丁醇钾。
步骤(b)中的结晶和步骤(c)中的重结晶，优选地在彼此独立的极性溶剂 中进行。所使用的极性溶剂可为例如水、乙醇、异丙醇或乙酸正丁酯以及 这些溶剂的混合物。根据本发明，步骤(b)中的结晶优选地在比率为18:1的 乙酸正丁酯与水的混合物中进行，且步骤(c)中的重结晶优选地在比率为 20:1的异丙醇与水的混合物中进行。
-在第二方面中，本发明涉及一种用于制备通式I化合物、其盐和溶剂合 物的方法，
12其中
R'表示基团
其中
R1'表示H、 C,_3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，优选地 为H或节基；且
RZ表示仲胺-NR211122，其中
R21和R2'2可彼此独立地选自Cw烷基和节基，或
基团-NR211122—起形成环胺，其选自吗啉-4-基、1-曱基哌嗪-4-基、1-千基哌。秦-4-基、1-(C,.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、l-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、 1 -(卡氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1 -基和吡咯烷-1 -基，
该方法包括以下步骤
(a)使通式III化合物或其水合物
0 (in)
其中R4。上文所定义且X表示氢原子或选自锂、钠和钾的金属原子， 优选地为钠，与通式IV化合物偶合
其中R 表示通过氮原子连接的咪唑基或三唑基，优选地为咪唑基; (b)使步骤(a)中获得的通式II产物其中R'如上文所定义，与通式V化合物反应
其中R"如上文所定义；及
(c)为制备通式I化合物(其中Ri'表示氢原子)，随后任选地自通式I 化合物(其中R"表示基团C(O)-O-卡基、C(O)-O-叔丁基或千基中之一)裂解 存在的保护基。
在步骤(a)的偶合中，优选地使l.O当量通式II化合物与1.0至1.5当量 通式III化合物悬浮于极性溶剂中，并于高温和强碱存在下反应。
所使用的极性溶剂可优选地为叔丁醇或THF。所使用的碱可选自叔丁 醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂和叔戊醇钠。反应优选地在40。C至80。C的温度 下进行。
上文步骤(b)中所描述的反应优选地于低温下在胺和缩合剂的存在下于 极性非质子性溶剂中进行。
所使用的胺可选自三乙胺、二异丙基乙基胺、乙基二异丙基胺和三丁 胺。缩合剂可选自丙烷膦酸酐、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、羰基二 三唑、2-(1//-苯并三唑-1-基)-1,1,3，3-四甲基脲错-四氟硼酸盐、1-乙基-3-(3，-二曱基氨基-丙基)-碳二亚胺和氯二曱氧基-三嗪，任选地在羟基琥珀酰亚胺、 羟基苯并三唑、对硝基苯酚或五氟苯酚的存在下。
所使用的极性非质子性溶剂可为THF或乙酸乙酯。 根据本发明，反应优选地在Oi:至25。C的温度下进行。 为在步骤(c)中任选地裂解卡基保护基，将在步骤(b)中获得的通式I化 合物(其中11'1表示苄基)溶解于极性溶剂例如曱醇、乙醇、水、丙酮、四氢 呋喃、二曱基曱酰胺或丙醇中，并在加压反应器中氢化。所使用的氢化剂可例如为Pd/C或Pd(OH)2。氢化的有利条件为40。C至80。C的温度以及不超 过3巴(bar)的超氬压。滤出催化剂后，通过添加另一种极性溶剂(优选地为 乙醇)来浓缩溶剂可获得通式I化合物(其中R^表示氢原子)。 在第三方面中，本发明涉及通式III化合物及其水合物
其中
R'表示基团
其中
R'，表示H、 C,—3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，优选地
为爷基；且
x表示氢原子或选自锂、钠和钾的金属原子，优选地为钠。 优选的第三目的包括以下式IIIa至IIId化合物及其水合物
15<formula>formula see original document page 16</formula>Na
o (IIIe)。
另 一优选的第三目的涉及式IIIa化合物(aR)-a-羟基-曱氧基)-笨基丙酸单钠盐
-二曱基-4-(苯基
其以结晶形态产生且特征在于高度稳定性。
结晶的式Ilia化合物的特征在于特征性熔点为T=237±3°C。给出的值 通过差示扫描量热计(DSC:根据起始值计算，加热速率10。C/分钟)(Mettler Toledo的DSC 821)测定。
本发明的另一优选的第三目的涉及结晶的式Ilia化合物，其特征在于 水含量介于0.5%至3%之间。
在第四方面，本发明涉及一种用于制备通式III化合物及其水合物的方
法
(III)<formula>formula see original document page 16</formula>其中
R'表示基团:
其中
R"表示H、 d.3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基，优选地 为千基；且
X表示氢原子或选自锂、钠和钾的金属原子，优选地为钠； 其特征在于
(a) 使(二乙氧基膦酰基)-羟基乙酸与环己烷二曱基缩酮(cyclohexane dimethylketal)任选地在酸存在下于非极性非质子性溶剂中反应，且通过共沸 蒸馏所释放的曱醇获得(3-氧代-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯；
(b) 使(a)中获得的(3-氧代-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯在氯 化锂和强^5咸存在下与通式VI化合物反应
其中R，'如上文所定义；且由此获得的其中R11如上文所定义的通式 VII化合物任选地从极性溶剂中重结晶；
u (VII)
(c) 使(b)中获得的通式VII化合物溶解于溶剂中，并与强无机碱混合;
(d) 使(c)中以中间产物形式所形成的通式VIII化合物其中Rll如上文所定义，在碱和还原剂存在下还原，形成通式IX化合
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中R'"口上文所定义；及
(e)通过添加氢氧化锂、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液(优选地为氢氧 化钠溶液)来分离通式m化合物(其中X表示选自锂、钠和钾的金属原子， 优选地为钠)。
在步骤(a)的反应中优选地使1.0当量(二乙氧基膦酰基)-羟基乙酸与2.0 至2.5当量的环己烷-二曱基缩酮反应。非极性非质子性溶剂可选自曱苯、 邻二甲苯、间二曱苯和对二曱苯以及这些溶剂的相应的混合物。优选地使 用1.0至3.0 mL溶剂/mmol的(二乙氧基膦酰基)-羟基乙酸。
步骤(a)中使用的酸优选地选自对曱苯磺酸、曱磺酸、硫酸和苯磺酸。
步骤(b)中的反应优选地在选自四氢呋喃、叔丁基曱基醚、二喁烷、单 乙二醇醚、二乙二醇醚、三乙二醇醚和聚乙二醇醚的溶剂中进行。反应中 使用的强碱可选自1,4-二氮杂双环[2，2,2]辛烷(DABCO)、叔丁醇钾、四曱基 胍和1，8-二氮杂双环[5,4，l]十一-7-烯(DBU)。
若通式VII化合物为结晶，则其随后可从选自曱醇、乙醇、丙醇、异 丙醇和正丙醇的极性溶剂中重结晶。根据本发明优选地使用曱醇来重结晶。
上文步骤(c)中所述的反应优选地在曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇或四氢 呋喃中或在这些溶剂的混合物中进行。
强无机^喊可选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化铯。上文步骤(d)中所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
同样在步骤(d)中描述的还原剂可选自(3- 二异松蒗基氯硼烷
(P-chlorodiisopinocampheylboran)、硼-(3-蒗基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷 (Alpine-borane)和曱基-CBS 恶唑硼烷(methyl-CBS-oxazaborolidine)。 在第五方面中，本发明涉及通式IV化合物
其中113表示通过氮原子连接的咪唑基或三唑基，优选地为咪唑基。 优选的第五目标包含以下通式IVa化合物
其是以结晶形式获得且特征在于高度稳定性。
结晶的式IVa化合物的特征在于特征性熔点为丁=218±31:。该熔点通过 差示扫描量热计(DSC:根据起始值计算，加热速率10。C/分钟)(Mettler Toledo的DSC 821)测定。
在第六方面中，本发明涉及一种用于制备通式IV化合物的方法
其中113表示通过氮原子连接的咪唑基或三唑基，优选地为咪唑基；其 特征在于
(a)使羰基二咪唑或羰基二(三唑)(carbonylditriazole)(优选地为羰基二咪唑)溶解于极性非质子性溶剂中，并与1,3,4,5-四氢-3-(4-哌啶基)-27^1，3-苯并二氮杂箪-2-酮在高温下反应；及
(b)若113表示咪唑基，则通过添加另一种极性非质子性溶剂使步骤(a)中形成的粗产物结晶。
上文步骤(a)中所述的溶剂可选自丙酮、乙腈、叔丁基曱基醚、N,N-二曱基乙酰胺、二曱基曱酰胺、二曱亚砜、吡啶和N-曱基吡咯烷酮。
上文步骤(b)中所述的极性非质子性溶剂可选自叔丁基甲基醚和二曱基曱酰胺。
本发明的第七方面涉及一种用于制备通式V化合物的方法<image>image see original document page 20</image>
其中
re表示仲胺-NR211122,其中
R21和R22可;^皮此独立地选自d.3烷基和千基，或
基团-R"R"—起形成环胺，其可选自吗啉-4-基、l-曱基哌溱-4-基、1-千基哌嗪-4-基、l-(C,.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、l-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(千氧基羰基)-哌。秦-4-基、哌啶-l-基和吡咯烷-l-基，优选地为吗啉-4-基；
该方法包括以下步骤
(a)在溶剂中，并在酸存在下使1-千基哌啶酮与通式X的胺反应<image>image see original document page 20</image>其中R"如上文所定义(c)在极性溶剂中，并去除千基保护基；及(d)分离(C)中荻得的通式V化合物。
在步骤(a)的反应中，优选地使1.0当量1-千基哌啶酮与1.0至1.5当量，优选的1.1至1.2当量通式X的胺反应。
所使用的溶剂可选自2-曱基四氢呋喃、曱苯、四氢呋喃、叔丁基曱基醚、二"恶烷、单乙二醇醚、二乙二醇醚、三乙二醇醚和聚乙二醇醚，而优选地使用四氢呋喃。优选地每毫摩尔1-千基哌啶酮使用2.0至5.0 mL溶剂，尤其优选地每毫摩尔1-千基哌啶酮使用2.0至3.0mL溶剂。
所使用的酸优选地可选自对曱苯磺酸、曱磺酸、硫酸及苯磺酸；优选地使用对曱苯磺酸。
步骤(b)中的还原是在可选自三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠的还原剂存在下进行；优选地使用三乙酰氧基硼氢化钠。以所使用的1-苄基哌啶酮的量计，可在各个情况下以1.0至3.0当量，优选1.0至2.0当量，尤其优选1.5当量的量添加还原剂。
步骤(c)中描述的从通式XI化合物裂解千基保护基可在例如曱醇、乙醇、水、丙酮、四氢呋喃、二甲基曱酰胺或丙醇的极性溶剂中进行。以1.5至5.0 mL/mmo1所使用的通式XI化合物，优选2.0至4.0 mL/mmo1所使用的通式XI化合物、尤其优选2.5 mL/mmo1所使用的通式XI化合物的量添力口5容齐寸。
还原剂在加压反应器中进行。所使用的氬化剂例如可为Pd/C或Pd(OH)2。氢化的有利条件为40。C至80。C的温度以及不超过3巴(bar)的超氢压(excess hydrogen pressure)。
通式V化合物的分离可例如通过结晶来进行。
所用术语及定义
在本申请案的范围内，在可能的取代基的定义中，取代基亦可能以结构式的形式表示。若存在，取代基的结构式中的星号(*)应理解为对分子其余部分的连接点。
本发明的主题也包括其中一或多个氢原子(例如一个、两个、三个、四个或五个氢原子)被氘取代的本发明的化合物，包括其盐。
术语"仲胺"指通式-R"R"的氨基，其中基团R"和R"可彼此独立地选自Cw烷基和千基；或基团-NR"R"—起形成环胺(cyclic amine),其可选自吗啉_4-基、1_曱基哌嗪_4-基、1_千基哌。秦-4-基、1-C1.3烷基羰基-哌嗪-4-基、 l-叔丁氧基羰基-哌。秦-4-基、l-千氧基羰基-哌。秦-4-基、哌啶-l-基和吡咯烷-l-基。
实例包4舌
术语"d—3烷基"(包括属于其他基团一部分的那些)指具有1至3个碳原子的支链和直链烷基。实例包括曱基、乙基、正丙基或异丙基。以下缩写任选地也可用于上述基团Me、 Et、 "-Pr、 "Pr等。
通式I化合物可含有碱性基团例如氨基官能团。因此，它们能以内盐的形式存在，以与可药用的无机酸例如氢渙酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸或与可药用的有机酸例如苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸或柠檬酸所形成的盐的形式存在。
本发明涉及任选地呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体形式、呈互变异构体形式、以及呈游离碱，或与药理学上可接受的酸所形成的相应的酸加成盐(例如与氬卣酸例如盐酸或氢溴酸所形成的酸加成盐或与有机酸例如酒石酸、富马酸、二乙醇酸或曱^^黄酸所形成的酸加成盐)形式的各个化合物。
实施例1: (3-氧代-1,4-二氧杂螺[4.5]癸_2-基)-膦酸二乙酯((:)
<formula>formula see original document page 23</formula>
在具有竖式冷凝器的反应容器中，在环境温度下，将50 g (0.236 Mol)(二乙氧基膦酰基)-羟基乙酸(A)与240mL曱苯混合，并随后加热至ll(TC。当达至甲苯的沸点温度时，緩慢滴加71.7 mL (0.471 Mol)环己烷-二曱基缩酉同(B)与10mL曱苯的混合物，同时蒸馏出曱苯及曱醇的共沸物。添加结束后，使反应混合物回流90分钟。通过添加50mL曱苯来替换所蒸馏出的溶剂。为实现完全转化，再滴加10 mL (0.066 Mol)环己烷-二曱基缩酮(B)。将混合物在ll(TC再加热1小时，并通过再添加100 mL甲苯替换所蒸馏出的溶剂。再添加120mL甲苯，将溶剂在真空中蒸馏出。将残余物溶解于200mL叔丁基曱基醚中，并依次用200mL 10%碳酸钾溶液萃取两次，250mL30%亚硫酸氢钠溶液萃取一次，和150mL30。/。亚硫酸氢钠溶液萃取一次。随后用40mL饱和盐水溶液萃取后，将有^4目干燥并蒸发浓缩。
产量50g(理论值的86%)。
实施例2: (3E)-3-[[3，5-二曱基-4-(苯基甲氧基)苯基]亚曱基]-l,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-酮(E)将4.2 g氯化锂(O.l Mol)、 20.0 g (83.2麵ol) 4-千氧基-3,5-二甲基苯曱醛(D)和31.62 g (108.2 mmol) (3-氧代-l，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯(C)悬浮于130mL四氢呋喃中，并冷却至-20。C。在此温度下滴加12.5 mL (0.1Mol)四甲基胍。添加结束后，将形成的悬浮液加热至环境温度，并搅拌1小时。添加l卯mL叔丁基曱基醚之后，将有机相用150 mL水和30 mL饱和盐水溶液洗涤、干燥并蒸发浓缩。将所得的黄色油状物溶解于145mL曱醇中，并在-10。C下剧烈搅拌1小时，在此期间形成白色固体。将形成的固体抽滤，用20mL甲醇/水(l:l)洗涤两次，并在45。C下干燥。
产量26.0g(理论值的86%)。
实施例3: (ai )-a-羟基-3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)-苯基丙酸-单钠盐(G)
(E> (F)
将10.0 g (26.4 mmol)的(3E)-3-[[3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]亚曱基]-l,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-酮(E)溶解于90mL四氮呋喃和10 mL乙醇中。在10。C下滴加26.4 mL (53 mmol)的2 N氢氧化钠溶液。将反应混合物加热至环境温度，持续1小时。添加90mL曱苯后，将所得两相混合物搅拌5分钟。分离各相后，将水相与30mL的2 N盐酸混合，与13g氯化钠混合，并用40 mL 2-曱基-四氢呋喃萃取。将有机相用硫酸钠干燥。滤出干燥剂并用10mL 2-曱基-四氢呋喃洗涤剩余物质。将合并的有机相与另外50 mL 2-曱基-四氢呋喃混合。在(TC下，将由此获得的(2E)-3-[3,5-二甲基-4-(苯基曱氧基)苯基]-2-羟基-2-丙烯酸(F)与4.4 mL (32 mmol)三乙胺混合。冷却至-20。C后，滴加16.9mL的p-二异松蒎基氯硼烷(65。/。的己烷溶液)。在-20。C至-3(TC下反应2小时后，添加30mL的2N盐酸和50mL乙酸乙酯。萃取且分离各相后，将有机相干燥并蒸发浓缩。将残余物溶解于150mL叔丁基-曱基醚中，并冷却至O。C。添加6.6mL4N氢氧化钠溶液后，将形成的悬浮液搅拌1小时并过滤。干燥所分离的固体。
产量 6.6 g(理论值的77%)
对映体过量百分比(ee)值 78%
化学纯度(HPLC): 97.5%
熔点 237°C
实施例4: 1-(lH-咪唑-l-基-羰基)-4-(1,2,4,5-四氢-2-氧代-3//-1,3-苯并二氮杂萆-3-基)-哌啶(J)
在40°C至50°C下，将10 g (44.8 mmol)羰基二咪唑(I)溶解于40 mL 二曱基曱酰胺中。接着分批添加10.0 g (40.8 mmol)的1,3，4,5-四氢-3-(4-哌啶基)-2H-l，3-苯并二氮杂革-2-酮(H)。通过添加40mL叔丁基曱基醚，将所形成的悬浮液液化，并冷却至环境温度。再添加40 mL叔丁基曱基醚后，过滤悬浮液，将所分离的固体用lOOmL叔丁基曱基醚洗涤并干燥。
产量 12.9 g(理论值的93%)
化学纯度(HPLC): 98.2%
熔点 218°C
实施例5: (lR)-4-(l,2,4，5-四氢-2-氧代-3H-l，3-苯并二氮杂革-3-基)-l-羧基-2-[3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]-1 -哌啶曱酸乙酯(K)在环境温度下，将10.527 g (31.8 mmol)的(otR)-a-羟基-3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)-苯基丙酸-单钠盐(G)和11.88 g (35 mmol)的l-(lH-咪唑-1-基-羰基)-4-(l，2,4，5-四氢-2-氧代-3H-l,3-苯并二氮杂萆-3-基)-哌啶(J)悬浮于50 mL4又丁醇和四氬呋喃中。将悬浮液加热至70。C至75 。C ,同时蒸馏出20 mL溶剂。接着在65。C下滴加24。/。叔丁醇钾(16.4 g, 35 mmol)的四氢呋喃溶液。在70。C下反应30分钟后，再添加1.2 g (3.5 mmol)的l-(lH-咪哇-1-基羰基)-4-(l,2,4,5-四氢-2-氧代-3H-l,3-苯并二氮杂萆-3-基)-哌啶。1小时后，将反应混合物冷却至45 。C ，并在冰冷却下与60 mL 2 N盐酸混合。添加40 mL乙酸乙酯，并随后萃取，分离各相。将有机相用20mL饱和盐水溶液洗涤，并蒸发浓缩。将残余物溶解于180 mL乙酸正丁酯和10 mL水中，并回流1小时。冷却至环境温度后，将悬浮液搅拌12小时并过滤。将残余物用20 mL乙酸正丁酯洗涤并干燥。
产量 15.8 g(理论值的87%)
ee值 80%化学纯度(HPLC): 97.3%
通过从异丙醇/水(20:l)中重结晶，ee值可增至95%。
实施例6: 4-[l-(笨基曱基)-4-哌啶基]-吗啉(N)
在环境温度下，将30 mL (0.162 Mol) l-节基哌啶S同(L)和16.1 mL (0.185Mol)吗啉(M)溶解于407 mL四氢呋喃中。在冷却下，添加1.0 g (5 mmol)对曱苯磺酸和14.6mL冰乙酸，因此形成胶冻状沉淀物。同时在冰冷却下，添力口 52.19 g (0.246 Mol)三乙酰氧基硼氬化钠，在此期间反应温度升高至30°C 。在20。C下反应4小时后，滴加90 mL水。30分钟后，添加280 mL 17%碳酸钾溶液。剧烈搅拌混合物，同时观察到有气体释放出。分离各相后，将有机相干燥并蒸发浓缩。
产量33.0g(理论值的78%)。
实施例7: 4-(4-哌啶基)-吗啉(0)
将41.59 g (0.16 Mol)的4-[l-(苯基曱基)-4-哌啶基]-吗啉(N)溶解于400mL曱醇中，与5.2 g把/活性炭(10。/。)混合，并在环境温度下用50 psi氢气氢化18小时。将催化剂滤出，并将滤液蒸发浓缩。剩余无色油状物，其在较短时间后结晶。
产量25.29 g(理论值的93%)。
实施例8: (111)-4-(1，2，4,5-四氢-2-氧代-311-1,3-苯并二氮杂萆-3-基)-1-[[3,5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]曱基]-2-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-1-哌啶曱酸2-氧代乙基酯(P)
在环境温度下，将27.5 g (48.1 mmol)的(lR)-4-(l，2,4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂萆-3-基)-1-羧基-2-[3,5-二甲基-4-(苯基曱氧基)苯基]-1-哌啶曱酸乙酯(K)和9.75 g (57.3 mmol)的4-(4-哌啶基)-吗啉(0)溶解于200mL四氢呋喃中。将溶液冷却至0。C至10°C,并与16.1 mL(115.4 mmol)三乙胺混合。接着在该温度下滴力。37.2 mL (62.5 mmol)丙烷膦酸酐(propanephosphonic anhydride) (50%的乙酸乙酯溶液)。1小时后，将反应混合物加热至环境温度。添加175rnL乙酸乙酯后，将有机溶液用70mL10%碳酸钾溶液和70 mL饱和氯化钠溶液洗涤，千燥并蒸发浓缩。
产量 32.9 g(理论值的94%)
化学纯度(HPLC): 90.9%
ee值 99.7%
实施例9: (lR)-4-(1,2,4,5-四氢-2-氧代-3H-l,3-苯并二氮杂萆-3-基)-1-[[3,5-二曱基-4-羟基]苯基]曱基]-2-[4-(4-吗啉基)-l-哌啶基]-l-哌啶曱酸2-氧代乙基酯(Q)
将31.1 g (43 mmol)的(lR)-4-(l,2,4,5-四氢-2-氧代-3H-l,3-苯并二氮杂萆-3-基)-l-[[3，5-二曱基-4-(苯基曱氧基)苯基]曱基]-2-[4-(4-吗啉基)-l-哌啶基]-l-哌啶甲酸2-氧代乙基酯(P)溶解于250mL曱醇中，并在50。C下用1.56g4巴/活性炭(10。/。)氪化。吸收氢气结束后，滤出催化剂并用曱醇洗涤。添加乙醇将滤液蒸发浓缩。
产量 27.4 g
化学纯度(HPLC): 92.40/。Ee值 98.8%
权利要求
1.一种制备通式II化合物的方法其中R1表示基团其中R1.1表示H、C1-3烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，该方法包括以下步骤(a)使通式III化合物与通式IV化合物偶合其中R1如上文所定义且X表示氢原子或选自锂、钠和钾的金属原子，其中R3表示通过氮原子连接的咪唑基或三唑基；(b)使步骤(a)中获得的通式II化合物从溶剂中分离，优选地通过结晶；及(c)任选地使步骤(b)中获得的固体从溶剂中重结晶。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中使1.0当量通 式III化合物与1.1至1.5当量通式IV化合物反应。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中的偶合是于极 性溶剂中在强碱存在下进行。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，用于步骤(b)的结晶和步骤 (c)的重结晶中的极性溶剂是彼此独立的。
5. —种制备通式I化合物、其盐和溶剂合物的方法^巾R'.'表示H、 d.3烷基、C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基；且R"表示仲胺-NR21！122,其中R21和R2'2可彼此独立地选自烷基和千基，或基团-NR"R12—起形成环胺，其选自吗啉-4-基、l-曱基哌嗪-4-基、1-千基哌嗪-4-基、l-(d.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、l-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、 1 -(苄氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1 -基和吡咯烷-1 -基；该方法包括以下步骤(a)使通式III化合物与通式IV化合物偶合其中W表示基团<image>image see original document page 4</image>其中R'如上文所定义且X表示氢原子或选自锂、钠和钾的金属原子，<image>image see original document page 4</image>其中Rs表示通过氮原子连接的咪唑基或三唑基；及 (b)使步骤(a)中获得的通式II产物与通式V化合物反应<image>image see original document page 4</image>其中R1如上文所定义,<image>image see original document page 4</image>其中W如上文所定义；及(c)为制备其中R"表示氢原子的通式I化合物，任选地随后自其中Ru 表示基团C(O)-O-千基、C(O)-O-叔丁基或千基中之一的通式I化合物裂解存 在的保护基。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，为进行步骤(a)中描述的反 应，将1.0当量通式II化合物与1.0至1.5当量通式III化合物悬浮于极性溶 剂中，并于高温和强碱存在下反应。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，反应是在40。C至8(TC的温 度下进行。
8. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(b)中的反应是于低温 下并在胺和缩合剂的存在下于极性非质子性溶剂中进行。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，反应是在0。C至l(TC的温 度下进行。
10. 通式III化合物及其水合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1表示基团其中R'」表示H、 Cw烷基、c(o)-o-千基、c(o)-o-叔丁基或千基，优选地 为苄基；且x表示氢原子或选自锂、钠和钾的金属原子。
11.如权利要求10所述的化合物，其为式IIIa至IIId的化合物及其水合物编号 结构<formula>formula see original document page 5</formula>
12.如权利要求IO所述的化合物，其为式IIIa化合物及其水合物:o (HIa)。 .
13. —种制备通式III化合物的方法Q (III)<formula>formula see original document page 6</formula>其中R'如权利要求10中所定义且X表示氢原子或选自锂、钠和钾的金属原子；其特征在于(a) (二乙氧基膦酰基)-羟基乙酸与环己烷二曱基缩酮任选在酸存在下 于非极性非质子性溶剂中反应，并通过共沸蒸馏所释放的曱醇获得(3-氧代 -1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-膦酸二乙酯；(b) 使(a)中获得的(3-氧代-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2_基)-膦酸二乙酯在氯 化锂和强碱存在下与通式VI化合物反应，其中R"如权利要求10中所定义，并将由此获得的其中R'，如权利要 求10中所定义的通式VII化合物任选地从极性溶剂中重结晶o人11 rch，(vn);(c) 使(b)中获得的通式VII化合物溶解于溶剂中，并与强无机碱混合；(d) 使以中间产物形式形成于(c)中的其中R"如权利要求10中所定义 的通式VIII化合物o (VIII)在^5成和还原剂存在下还原，形成通式IX化合物g (IX)其中Ru如权利要求10中所定义；及(e)通过添加氢氧化锂、氢氧化钠溶液或氢氧化钾来分离其中X表示选 自锂、钠和钾的金属原子的通式III化合物。
14. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中使1.0当量(二 乙氧基膦酰基)-羟基乙酸与2.0至2.5当量环己烷二曱基缩酮反应。
15. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，R"表示苄基。
16. 通式IV化合物其中W表示通过氮原子连接的咪唑基或三唑基，优选地为咪唑基。
17.如权利要求16所述的通式IV的化合物，其为其中R 如权利要求16所定义，其特征在于(a) 将羰基二咪唑或羰基二(三唑)，优选地为羰基二咪唑，溶解于极性 非质子性溶剂中，并在高温下与1,3，4，5-四氢-3-(4-哌啶基)-2H-l，3-苯并二氮 杂萆-2-酮反应；及(b) 若R 表示咪唑基，则将步骤(a)中获得的粗产物通过添加另一种极 性非质子性溶剂结晶出来。
18. —种制备通式IV化合物的方法
19. 一种制备通式V化合物的方法其中R2表示仲胺-NR"R22，其中R21和R"可彼此独立地选自C,-3烷基和节基，或基团-NR"R22—起形成环胺，其选自吗啉-4-基、1-曱基哌嗪-4-基、1-千基哌嗪_4_基、l-(C,.3烷基羰基)-哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、 1 -(苄氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1 -基和吡咯烷-1 -基；该方法包括以下步骤(a)使1-千基哌啶酮与通式X的胺在酸的存在下于溶剂中反应其中R"如上文所定义；及(c) 于极性溶剂中，并在还原剂存在下将从(b)中所获得的通式XI化合 物去除千基保护基；及(d) 分离(c)中所获得的通式V化合物。
20.如权利要求19所述的方法,其特征在于，R2表示仲胺-NR211122, 其中基团-NR21R2'2 —起形成吗啉-4-基。
全文摘要
本发明涉及一种制备通式(I)化合物、其可药用盐和溶剂合物的方法，其中R¹及R²如权利要求1中所定义，所述的物质可由通式(II)化合物起始制备；其中R¹如权利要求1中所定义。
文档编号C07C67/00GK101600705SQ200780030188
公开日2009年12月9日 申请日期2007年8月16日 优先权日2006年8月19日
发明者冈瑟·赫克勒, 尤维·里斯, 沃纳·拉尔 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司