专利名称：伊马替尼的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉一种伊马替尼的合成方法。
背景技术：
曱磺酸伊马替尼是诺华公司经过了 7年的努力研究成功的一个信号转 导抑制剂(即原STI571 ),是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导 抑制剂。曱磺酸伊马替尼已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地位， 并于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准，用于治 疗a-干扰素(interfer on-alfa)治疗失败胚细月包危象病期、加速病期 或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。
伊马替尼(Imatinib)的化学名为4- ( 4-曱基哌噪基-l-曱基)-N- [4-曱基-3-[4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯曱酰胺，结构式如下
伊马替尼(Imatinib) 伊马替尼的合成路线适合于工业化的基本上可归纳为两条。路线一以 2-曱基_5-硝基苯胺为起始原料,先与单氰胺反应生成胍，然后与3-二甲氨基 3-吡啶基)-2-丙烯-l-酮进行环合反应,再将硝基还原成氨基，接着依次与对氯曱基苯曱酰氯和iV-曱基哌。秦进行缩合反应,制得伊马替尼(WO 2004 /108699)。<formula>formula see original document page 4</formula>
路线二以4-曱基-3-硝基苯胺为起始原料,先依次与对氯曱基苯曱酰氯 和7V -曱基哌嗪进行缩合反应,然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应生成 胍，接着与3-二曱氨基-l-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应,制得伊马替 尼(WO 03/066613 )。<formula>formula see original document page 4</formula>两条路线的最大区别在于环合嘧啶环的反应次序不同。其最大的缺点 是1)由于使用单氰胺合成胍基，而单氰胺是低沸点的，极易挥发，因而 胍基的收率低且不稳定；2)嘧啶环的合成收率低，反应时间长，原料反应 不完全。
中国专利CN1630648A则使用3-溴-4-曱基苯胺为原料，以三曱基铝实现和4- (4-甲基-哌溱基-曱基)苯曱酸曱酯的胺解反应得到N- (4-曱基-3-溴苯 基)_4- ( 4-曱基-哌"秦基-1 -曱基)-苯曱酰胺，最后以贵金属把催化和嘧啶胺 反应得到伊马替尼。其最大的缺点是l )使用的三甲基铝是易燃化学品，和 水接触反应剧烈；2)最终产物有10%的异构体，很难纯化。
中国专利01101016293八也以卜(4-曱基-3-3氨基苯基)-4- ( 4-曱 基-哌嗪基-l-曱基)-苯曱酰胺为原料，和2-卣代-4-曱基-(3-吡啶基)-嘧。定反应得到伊马替尼。该方法在合成2-卣代-4-曱基-(3-吡啶基)-嘧啶 时使用的卤代试剂如三氯氧磷属于剧毒品，对环境的影响很大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供 一 种伊马替尼的合成方法。 本发明所提供的伊马替尼的合成方法，其具体方法步骤为以N- (4-甲基-3-氨基苯基)-4- (4-曱基-旅溱基-l-曱基)-苯曱酰胺(I)为原料 ，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4-曱基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II )反应得到伊马替尼4- ( 4-曱基艰。秦-l-甲基)邛-[4-曱基-3-[4- ( 3-吡 啶基)嘧啶-2-氨基]-苯曱酰胺。
其中多肽缩合剂为多肽缩合剂为鳞六氟磷酸盐或3-(二乙氧基磷酰氧 基)-1，2, 3-苯并三。秦-4-酮(DEPBT)，其中鳞六氟磷酸盐为三吡咯烷基溴 化辚六氟磷酸盐(PyBrOP)或(苯并三唑-l-氧基)-三(二曱胺基)鳞六 氟磷酸盐(BOP)。
反应使用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、金雀花 碱或1.8-二氮杂二环(5.4, 0)十一稀-7 (DBU)，碱在反应液中的反应 浓度范围为0.1M-IOM。反应温度为0-10(TC。
反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯曱烷、1， 2-二氯乙烷、乙腈、1-4 碳的醇、曱苯、乙酸乙酯或二甲苯。
具体合成路线如下
6其中式(I)的合成可以参考专利US20060142580:
<formula>formula see original document page 7</formula>(I)
以4-曱基-3-硝基苯胺为起始原料,和4- (4-曱基-哌嗪基-曱基)苯曱酰 氯反应得到N- ( 4-曱基-3-硝基苯基)-4- ( 4-曱基-艰n秦基-l-曱基)-苯曱 酰胺，然后还原硝基得到。
式(II)的合成可以参考专利US2006/0149061A1:
<formula>formula see original document page 7</formula>
以3-乙酰基吡啶为原料，和曱醇缩N， N-二曱基曱酰胺反应，然后 和尿素反应得到嘧啶酮。
本发明的方法有如下优点1、 本发明方法中，由于不用合成胍基和嘧啶环，所以收率大 大提高，
2、 本发明方法中，使用多肽缩合试剂完成嘧啶环的合成，而 多肽试剂一般对环境友好，
3、 本发明方法中，反应条件温和，易于操作，利于工业化生产。
具体实施例方式
以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。 实施例1
500ml干燥的四口瓶中，加入四氢呋喃250ml， N- ( 4-甲基-3-氨基苯 基)-4- (4-曱基—哝溱基-;L-曱基)-苯曱酰胺33. 8g和4-甲基-(3-吡啶基
)-2-嘧啶酮17. 3g，搅拌溶解后冷至0度，加入(苯并三唑-l-氧基)_三 (二曱胺基)鳞六氟磷酸盐(BOP) 50g和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU) 16g。慢慢升温至25。C反应过夜，检测反应完全后浓缩掉四氬呋 喃，得到的固体水洗，干燥得伊马替尼45g，得率91.0%。 光谱数据如下
^NMR ( 500M, DMSO ) 5 : 10.2 (s, 1H), 9.30 (s， 1H)， 8.99 (s， 1H), 8.72 (d， J=4.0 Hz， 1H)， 8.57 (s, 1H)， 8.53 (s, 1H)， 8.11 (s, 1H)， 8.00 (s, 1H)， 7.98 (s, 1H), 7.58-7.51 (m， 4H)， 7.44 (d, J=4.3 Hz， 1H)， 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.70 (s， 2H)， 3.50-3.25 (m, 2H), 3.20-2.90 (m， 4H)， 2.81 (s, 3H), 2.40 (s， 3H)， 2.24 (s, 3H). 13CNMR ( 125M, DMSO) 5 : 164.9， 161.3， 161.1, 159.4， 150.8, 147.7， 137.7， 137.1， 134.9, 134.3, 132.3， 129.9， 129.1, 127.7, 127.6， 123.9， 117.2，
8116.8， 107.5, 59.9， 52.1, 48.9， 42.2， 17.5.MS 0VT+1): 494.3实施例2
500ml干燥的四口瓶中，加入乙腈250ml， N- ( 4-曱基-3-氨基苯基)-4- ( 4-曱基-哌唤基-1-曱基)-苯曱酰胺33. 8g和4-曱基-(3-吡啶基)-2-嗜啶酮17. 3g,搅拌溶解后冷至0度，加入(苯并三唑-l-氧基)-三(二甲胺基)辚六氟磷酸盐(BOP ) 50g和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)16g。慢慢升温至25。C反应过夜，检测反应完全后浓缩掉乙腈，得到的固体水洗，干燥得伊马替尼44g，得率89. 0%。光谱数据同上。
实施例3
5000ml干燥的四口瓶中，加入曱苯2500ml, N- (4-曱基-3-氨基苯基)一4- (4-曱基-哌噪基-1-曱基)-苯曱酰胺338g和4-曱基-(3-吡啶基)
-2-嘧。定酮173g，搅拌下加入三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐(PyBrOP ) 500g和三乙胺160g。反应过夜，检测反应完全后浓缩掉甲苯，得到的固体水洗,干燥得伊马替尼445g，得率90. 0%。光谱数据同上。实施例4
50升反应釜中加入乙腈25升，N- (4-曱基-3-氨基苯基)-4- (4-曱基-哌嗪基-l-曱基)-苯曱酰胺3. 38kg和4-曱基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮1.73kg，搅拌下加入三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐(PyBrOP) 5kg和二异丙基乙胺1.6kg。反应过夜，检测反应完全后浓缩掉乙腈，得到的固体水洗,干燥得伊马替尼400g，得率81. 0%。光谱数据同上。
权利要求
1、一种伊马替尼的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤以N-(4-甲基-3-3氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(I)为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)反应得到伊马替尼；
2、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的多肽缩合剂为 鳞六氟磷酸盐或3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮，其中 鳞六氟磷酸盐为三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐或(苯并三唑-l-氧 基)-三(二曱胺基)鳞六氟磷酸盐。
3、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机碱为三乙 胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶，金雀花碱或1.8-二氮杂二环十一 稀-7,其中碱在反应液中的反应浓度范围为0.1M - IOM。
4、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度为0-100 。C。
5、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应溶剂为四氢呋 喃、乙醚、二氯曱烷、1, 2-二氯乙烷、乙腈、1-4碳的醇、曱苯、乙 酸乙酯或二曱苯。
全文摘要
本发明公开了一种伊马替尼的合成方法。该方法包括是以N-(4-甲基-3-3氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮反应，得到伊马替尼。该方法反应条件温和，易于操作，反应得率高，适于工业化生产。
文档编号C07D401/04GK101497601SQ200810033189
公开日2009年8月5日 申请日期2008年1月29日 优先权日2008年1月29日
发明者晓 何, 廖立新, 杨继东, 林复兴, 鑫 沈, 詹华杏 申请人:上海百灵医药科技有限公司