专利名称：酮康唑衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种酮康唑衍生物的制备方法。
背景技术：
酮康唑衍生物(Ketoconazole Derivative)作为 一种咪唑类抗真菌药物，对皮癣菌、酵母菌(含球菌属、糖孢子菌、球拟酵母菌属、隐球菌属)、双相真菌和真菌具有抑菌和杀菌活性；是一种高效低毒、广谱、可口服及外用的抗真菌药。应用于化妆品中，可以调节、减少皮肤表面油酯的含量；减少皮肤中胆甾固醇、油酯酸、磷酯的含量；抑制皮肤表面细菌和真菌的生长。因此酮康唑衍生物具有很大的市场需求。其结构式如下
现有酮康唑衍生物的制备方法如下美国专利US 4335125提供了一种制备方法，该方法采用线性合成法，即先将顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2(lH-咪唑-l-基-甲基)-1,3 二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯(1)与l-(4-(4-羟基苯基)哌啶-l-基)乙酮
(2)縮合得到酮康唑(3)，再将酮康唑用盐酸水解，最后在二氯甲垸溶液中将水解物(4)与氯甲酸乙酯反应制得酮康唑衍生物(5)。具体工艺如下此工艺的不足之处为路线长，总收率较低，仅45%，导致酮康唑衍生物生产成本很高，市场竞争力不强。
发明内容
本发明的目的是提供一种酮康唑衍生物的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下歩骤()4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成
将二氯乙基胺卤酸盐、对羟基苯胺和碱在水溶液中，惰性气氛中反应，获得4-(4-羟基苯基)哌嗪，反应温度为25 100°C，反应时间为1 10小时，反应原料
的摩尔比为二氯乙基胺卤酸盐对羟基苯胺碱=1 : (1 3) : (1 6);
所述的卤酸是氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸；
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；(2) [4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯的合成
将上述的4-(4-羟基苯基)哌嗪在有机溶剂中，在碱性物质存在的条件下，与氯甲酸乙酯反应，获得[4-(4-羟基苯基)]-l-哌嗪羧酸乙酯，反应温度为-20 5(TC，反应时间为1 10小时；氯甲酸乙酯的用量为4-(4-羟基苯基)哌嗪摩尔量的1 4倍；
所述的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺或 三丁胺，用量为4-(4-羟基苯基)哌嗪摩尔量的1 4倍。 (3)酮康唑衍生物的合成
将[4-(4-羟基苯基)]-l-哌嗪羧酸乙酯与顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(lH-咪唑-l-基-甲 基)-1,3 二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯在有机溶剂中，碱性物质存在的条件 下，进行縮合反应，然后从反应产物中收集目标产物酮康唑衍生物(±)-顺-4-{4-[2-(2， 4-二氯苯基)-2 (lH-咪唑-l-基-甲基)-1， 3 二氧戊环-4-基-甲氧基]苯基}-1-哌嗪羧酸乙酯，反应温度为0 5(TC，反应时间为10 30小时；-1 -哌嗪羧酸乙酯的用量为顺-[2-(2，4- 二氯苯基)-2( 1H-咪唑-1 -基-甲基)-1,3 二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯摩尔比的1 4倍；
所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或有机碱， 其用量为顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(lH-咪唑-l-基-甲基)-1,3 二恶戊垸基]-4-甲基对甲 基苯磺酸酯摩尔比的1 4倍；
所述的有机溶剂是N， N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环或四氢呋喃。
所述二氯乙基胺卤酸盐可以采用浙江东亚药业有限公司的产品；
所述顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(lH-咪唑-l-基-甲基)-1，3 二恶戊烷基]-4-甲基对甲 基苯磺酸酯可以采用浙江东亚药业有限公司的产品；
反应通式如下<formula>formula see original document page 6</formula>S—M康唑衍卞物5
本发明显著优点是先合成侧链酯[4-(4-羟基苯基)]-l-哌嗪羧酸乙酯(7)，然后再与制备酮康唑的中间体顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2(lH-咪唑-l-基-甲基)-1,3 二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯(1)经一步反应縮合得酮康唑衍生物。本发明的优点在于歩骤少，总收率高达84-85%,成本降低到US 4335125制备成本的60-65%。另外每步反应原料易得，操作方便，稳定性好，易于控制，是一种适合工业化生产的方法。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成
实施例1
在1000ml反应瓶中，氮气保护下，加水500g、 二氯乙基胺盐酸盐178.5 g和对羟基苯胺109 g，升温至IO(TC，加入50。/。的氢氧化钠溶液(80g氢氧化钠溶于80g水)160g，回流10小时。然后降温至35t:，加甲醇400g ，用氨水调PH值至8，过滤，滤饼在4(TC真空干燥得4-(4-羟基苯基)哌嗪128g， (HPLC含量大于98%)，收率71.9%。
实施例2
在1000ml反应瓶中，氮气保护下，加水500g、 二氯乙基胺盐酸盐178.5 g和对羟基苯胺218g，升温至7(TC，加入50。/。的氢氧化钾溶液(56g氢氧化钾溶于56g水)112g，反应5小时。然后降温至35'C，加甲醇400g ，用氨水调PH值至8，过滤，滤饼在4(TC真空干燥得4-(4-羟基苯基)哌嗪112 g， (HPLC含量大于98%)，收率62.9%。
实施例3
在1000ml反应瓶中，氮气保护下，加水500g、 二氯乙基胺氢溴酸盐312g和对羟基苯胺150g，室温搅拌(25'C)，加入50。/。的碳酸氢钾溶液(100g碳酸氢钾溶于100g水)200g，反应1小时，然后降温至35'C，加甲醇400g ，用氨水调PH值至8，过滤，滤饼在40。C真空干燥得4-(4-羟基苯基)哌嗪87g， (HPLC含量大于98%)，收率48.8%。
实施例4
在1000ml反应瓶中，氮气保护下，加水500g、 二氯乙基胺氢碘酸盐452 g和对羟基苯胺327 g，升温至IO(TC，加入50。/。的氢氧化钠溶液(240g氢氧化钠溶于240g水)480g，回流10小时。然后降温至35"C，加甲醇600g ，用氨水调PH值至8，过滤，滤饼在40。C真空干燥得4-(4-羟基苯基)哌嗪154g， (HPLC含量大于98%)，收率86.5%。-1-哌嗪羧酸乙酯的合成
实施例5
2000ml反应瓶中，加入4-(4-羟基苯基)哌嗪178 g、碳酸氢钠150g和丙酮500g,用冰盐水降温至-2(TC，滴加氯甲酸乙酯110g，并保持瓶内温度不高于零度，滴完后升温到室温，反应5小时；
加水700 g，搅拌1小时后过滤。把过滤所得滤饼加到1000ml反应瓶，加体积浓度为75%的乙醇溶液300 g，加热溶解后用冰盐水降温至零度，过滤，滤饼在4(TC真空干燥得[4-(4-羟基苯基)]-l-哌嗪羧酸乙酯146g， (HPLC含量大于99%)，58.4%。
实施例6
2000ml反应瓶中，加入4-(4-羟基苯基)哌嗪178g、碳酸钠180g和丙酮500 g，用冰盐水降温至-l(TC，滴加氯甲酸乙酯165g，并保持瓶内温度不高于零度，滴完后升温到50度反应1小时；
加水700 g，搅拌1小时后过滤。把过滤所得滤饼加到1000ml反应瓶，加体积浓度为75%的乙醇溶液300 g，加热溶解后用冰盐水降温至零度，过滤，滤饼在40。C真空干燥得[4-(4-羟基苯基)]-l-哌嗪羧酸乙酯156g， (HPLC含量大于99%)，62.4%。
实施例7
2000ml反应瓶中，加入4-(4-羟基苯基)哌嗪]78 g、碳酸氢钾400 g和丙酮1000 g，用冰盐水降温至O'C，滴加氯甲酸乙酯440g，并保持瓶内温度不高于零度，滴完后于O'C左右反应10小时；
加水1000 g，搅拌1小时后过滤。把过滤所得滤饼加到1000ml反应瓶，加体积浓度为75%的乙醇溶液500 g，加热溶解后用冰盐水降温至零度，过滤，滤饼在4(TC真空干燥得[4-(4-羟基苯基)]-l-哌嗪羧酸乙酯216g， (HPLC含量大于99%)，86.4%。
实施例8
2000ml反应瓶中，加入4-(4-羟基苯基)哌嗪178g、三乙胺140g、丙酮500 g;用冰盐水降温至-10。C，滴加氯甲酸乙酯110g，并保持瓶内温度不高于零度，滴完后于-l(TC反应10小时；
加水700 g，搅拌1小时后过滤。把过滤所得滤饼加到1000ml反应瓶，加体积浓度为75%的乙醇溶液300 g，加热溶解后用冰盐水降温至零度，过滤，滤饼在40。C真空干燥得[4-(4-羟基苯基)]-l-哌嗪羧酸乙酯126g， (HPLC含量大于99%)，50.4%。
酮康唑衍生物的合成
实施例9
在1000ml反应瓶中,加顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(lH-咪唑-l-基-甲基)-l,3 二恶戊垸基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯45g、 [4-(4-羟基苯基)]-l-哌嗪羧酸乙酯25g、氢氧化钾5.6g和二甲基亚砜180g;在25'C反应20小时，反应结束后向反应瓶中加冰水450g,使反应瓶内温度降至IO'C，过滤；滤饼用水洗至中性、干燥；得酮康唑衍生物粗品42g(HPLC含量为94%)。
在1000ml反应瓶中，加酮康唑衍生物粗品42g，乙酸乙酯350 g，加热溶解，再加活性炭0.5g，回流半个小时，过滤，滤饼用热的乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯，浓缩至230 g;自然冷却至室温，再用冰水继续降温至0°C，并保温1小时，过滤，真空干燥得39g白色粉未(HPLC含量大于99%)，收率为73.6%。
实施例10
在1000ml反应瓶中,加顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(lH-咪唑-l-基-甲基)-U 二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯45g、 [4-(4-羟基苯基)]-l-哌嗪羧酸乙酯50g、氢氧化钠11.2g和二氧六环200g;在50'C反应10小时，反应结束后向反应瓶中加冰水450g，使反应瓶内温度降至l(TC，过滤；滤饼用水洗至中性、干燥；得酮康唑衍生物粗品41g(HPLC含量为94%)。
在1000ml反应瓶中，加酮康唑衍生物粗品41g，乙酸乙酯340 g，加热溶解，再加活性炭0.5g，回流半个小时；过滤，并用热的乙酸乙酯洗涤滤饼，合并乙酸乙酯，浓縮至230 g;自然冷却至室温，再用冰水继续降温至0'C，并保温1小时，过滤，真空干燥得37g白色粉未(HPLC含量大于99%)，收率为69.8%。
实施例11
在1000ml反应瓶中，加顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(lH-咪唑-l-基-甲基)-l，3 二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯45g、 [4-(4-羟基苯基)]-l-哌嗪羧酸乙酯100g、甲醇钠22.4g和四氢呋喃300g;在0'C反应50小时，反应结束后向反应瓶中加冰水500g,使反应瓶内温度降至l(TC'，过滤；滤饼用水洗至中性、干燥；得酮康唑衍生物粗品49g(HPLC含量为94%)。
在1000ml反应瓶中，加酮康唑衍生物粗品49g，乙酸乙酯350 g,加热溶解，再加活性炭0.5g，回流半个小时；过滤，并用热的乙酸乙酯洗涤滤饼，合并乙酸乙酯，浓縮至250 g;自然冷却至室温，再用冰水继续降温至0°C，并保温1小时，过滤，真空干燥得43.9g白色粉未(HPLC含量大于99%)，收率为82.8%。
实施例12
在1000ml反应瓶中,加顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(lH-咪唑-l-基-甲基)-1，3 二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯45g、 [4-(4-羟基苯基)]-l-哌嗪羧酸乙酯42g、乙醇钠15g和N,N 二甲基甲酰胺300g;在10'C反应30小时，反应结束后向反应瓶中加冰水500g，使反应瓶内温度降至l(TC，过滤；滤饼用水洗至中性、干燥；得酮康唑衍生物粗品51.2g(HPLC含量为94%)。
在1000ml反应瓶中，加酮康唑衍生物粗品51.2g，乙酸乙酯400 g,加热溶解，再加活性炭0.5g，回流半个小时；过滤，并用热的乙酸乙酯洗涤滤饼，合并乙酸乙酯，浓縮至250 g;自然冷却至室温，再用冰水继续降温至0'C，并保温1小时，过滤，真空千燥得44.8g白色粉未(HPLC含量大于99"3/。)，收率为84.5%。
权利要求
1.酮康唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯的合成将二氯乙基胺卤酸盐、对羟基苯胺和碱在水溶液中反应，获得4-(4-羟基苯基)哌嗪；(2)将上述的4-(4-羟基苯基)哌嗪在有机溶剂中，在碱性物质存在的条件下，与氯甲酸乙酯反应，获得[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯；(3)酮康唑衍生物的合成将[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯与顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯在有机溶剂中，碱性物质存在的条件下，进行缩合反应，然后从反应产物中收集目标产物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为25 10(TC，反应时间为i io小时，反应原料的摩尔比为二氯乙基胺卤酸盐对羟基苯胺碱= i :(卜3):(卜6)。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，歩骤(1)中，所述的卤酸是氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸 氢钠。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，歩骤(2)中，反应温度为-20 5(TC， 反应时间为1 10小时。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，歩骤(2)中，氯甲酸乙酯的用量为 4-(4-羟基苯基)哌嗪摩尔量的1 4倍。
6. 根据权利要求所述的方法，其特征在于，歩骤(2)中，所述的碱性物质为碳 酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺或三丁胺。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，歩骤(3)中，反应温度为0 5(TC， 反应时间为10 30小时。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，歩骤(3)中，[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯的用量为顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(lH-咪唑-l-基-甲基)-1,3 二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯摩尔量的1 4倍。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，歩骤(3)中，所述的碱性物质为氢 氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾，用量为顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2(lH-咪唑-l-基-甲基)-1,3 二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯摩尔量的1 4倍。
10. 根据权利要求1 9任一项所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂是四氢 呋喃、N， N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环。
全文摘要
本发明提供了一种酮康唑衍生物的制备方法，包括如下步骤将二氯乙基胺卤酸盐、对羟基苯胺和碱在水溶液中反应，获得4-(4-羟基苯基)哌嗪，在有机溶剂中，在碱性物质存在的条件下，与氯甲酸乙酯反应，获得[4-(4-羟基苯基)]-1-哌嗪羧酸乙酯，再与顺-[2-(2，4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-基-甲基)-1，3二恶戊烷基]-4-甲基对甲基苯磺酸酯在有机溶剂中，碱性物质存在的条件下，进行缩合反应，然后从反应产物中收集目标产物。本发明的显著优点就在于步骤少，成本低。而且反应容易控制且比较简洁，原料易得，操作方便，是一种适合工业化生产的方法。
文档编号C07D407/00GK101665490SQ20081004233
公开日2010年3月10日 申请日期2008年9月1日 优先权日2008年9月1日
发明者何小鹏, 强 刘, 李日生, 池正明, 赵建宏 申请人:浙江东亚药业有限公司;上海右手医药科技开发有限公司