专利名称：妥曲珠利的合成新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防和治疗的药物——妥曲 珠利的合成新工艺。 技术背景妥曲珠利是德国拜尔公司20世纪80年代末开发的三嗪酮类抗球虫药，本品主要用于预防 和治疗爆发性球虫病，对堆型、波氏、巨型、和缓、毒害、柔嫩艾美尔球虫以及火鸡腺状艾 美尔球虫、火鸡艾美尔球虫、火鸡小艾美尔球虫均有杀灭作用。文献报导，妥曲珠利的合成制备工艺主要有以下三种方法1、这是US4874860报导的一条合成路线，所用原料如甲异氰酸酯、氯碳酰异氰酸酯都不易从市场直接获取，若自制则要用到光气(碳酰氯)，工业生产的安全隐患大，难以满足企业安全生产要求。 2、US4874860还报导的上述合成路线，该合成路线较长，反应压力高，达到了 90bar.(9MPa),在异氰酸酯化中用到了剧毒气体光气(碳酰氯)，工艺条件苛刻，工业生产的操作难度大，同样不适合企业安全生产的要求。 3、H3C O CH:DE423卯00报导的上述合成路线，用碳酸钾替代氢氧化钠，改善了縮合反应工艺条件， 但氢化反应压力高，异氰酸酯化中仍采用剧毒气体光气，工艺条件苛刻，生产成本高，企业 生产能力难以扩大。 发明内容本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提出一种操作简单、污染小、成本低、易 于取得原材料、适合企业安全生产的妥曲珠利的合成新工艺。本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于 包括有以下依次步骤1)将对三氟甲硫基苯酚、碳酸钾和二甲亚砜投入到反应容器中，于0. 5 2小时内、70 10(TC条件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的溶剂溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碳酸钾、二甲亚砜 和2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1: 1~1.4: 2 10: 0. 8 1. 2， 2-氯-5-硝基甲苯与溶剂的摩 尔比为l: 1.5 5,滴毕后于90 180'C反应2 6小时,然后减压蒸除溶剂，蒸毕加入冰水， 过滤，滤饼烘干后用石油醚重结晶，得物质3，收率为85-88%,其结构式如下所示<formula>formula see original document page 6</formula>2)将步骤l)所得物质3、催化剂和反应溶剂按摩尔比为1: 0.05 0.5: 20 100加入 到反应容器中，反应溶剂为d C,低度级脂肪醇，在50 10(TC下通入氢气至TLC检测反应结 束，冷却降至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸除反应溶剂，剩余物收集160 166°C/2mrnHg 馏分，冷却后固化，得物质4，收率达到了80~90%,其结构式如下所示3)将双三氯碳酸二甲酯与溶剂按摩尔比l: 10 30混合得混合液，在-10 -5。C条件下, 向混合液中滴加步骤2)所得物质4，物质4与双三氯碳酸二甲酯的摩尔比为1: 0.5 1.5， 滴加完毕，在-5 0'C下保温1小时，然后升温回流4 8小时，蒸除溶剂，剩余物收集142 150'C/40Pa的馏分，冷却后固化，得物质5，收率为80 93%，产物含量》99%，其结构式 如下所示；4)将甲基脲和碳酸二乙酯投入到反应容器中混合，于85 9(TC保温2小时，再降温至 70'C,向其中滴加步骤3)所得物质5，于70 110'C下反应2~6小时，再降温至室温，于 0.5 2小时内，向其中滴加质子碱溶液，其中物质5、甲基脲、质子碱和碳酸二乙酯的摩尔 比为l: 1 1.2: 2 4: 3 15，再常温下反应2 6小时，然后升温至80 120°C，回流反应 8 16小时，减压蒸除溶剂，待剩余物冷却后，向其中加入4 10倍于其体积的水，用20% 的稀硫酸调pH至7，待白色固体析出，进行过滤，烘干,用醇类溶剂重结晶，得妥曲珠利， 收率为70 87%。所得妥曲珠利粗品用醇类溶剂进行重结晶，可得纯品。本发明的其合成工艺路线如下<formula>formula see original document page 7</formula>1本发明合成妥曲珠利的新工艺，其操作简便、所需设备简单、污染小、原料易得、成本 低，收率高，成品总收率为50%左右。
具体实施方式
下面通过实例进一步说明本发明。实施例1:(一)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯的制备反应方程式如下将对三氟甲硫基苯酚233g (1. 2 mol)、无水碳酸钾220g (1 59rao1)和DMSO 384g (4. 91mol) 投入到反应容器中混合，加热至内温90'C搅拌15min，在30分钟内滴加完2-氯-5-硝基甲苯206g (1.2tno1)的DMS0 384g (4.91mol)的溶液，在135'C下反应3h，待反应完毕，减压蒸除溶剂， 蒸毕加入冰水640ml，过滤，滤饼烘干后用石油醚重结晶，得浅黄色晶体，即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯342.6g (86.7%)， mp 61_62°C。 (二) 3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺的制备 反应方程式如下<formula>formula see original document page 8</formula>将上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯296.4g (0.9mol) 、 Pd/C15g (10 %)与甲醇60mol混合，通入氢气，在温度为85-95'C,压力为l. 5MPa条件下反应3 4h后，经 TLC检测反应结束，冷却降至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸除反应溶剂，剩余物收集160 166'C/2隱Hg馏分，冷却后固化，得白色晶体即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺240.5g (89.3%) ， rap 43 44。C,含量98% (0. 8ml/min， 0. Olmol/L KH2P04:CH3OH=l :4, X =254nm, Ci8， 250mm*5 y m) <>(三)甲基-5-[3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯的制备 反应方程式如下<formula>formula see original document page 8</formula>将双三氯甲基碳酸酯231g (0. 777mol)与甲苯840ml C19.5mo1)混合，-10 -5。C同时滴 加上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺210.0g C0.7mo1)，加毕-5 0'C保温l 小时，然后升温回流4小时，减压蒸除溶剂，剩余物收集142 150'C/40Pa的馏分，冷却后固 化，得白色晶体，即甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯207.2g (90.9 %),含量99.3% (1.0ml/min，水乙腈-l:4，入=254nm, CIS, 250mm*5ix m)。 (四)托曲珠利的制备反应方程式如下<formula>formula see original document page 8</formula>将甲基脲49.2g (0.66mol)和碳酸二乙酯9.0mol混合，90'C保温2小时，降温至70。C,滴 加甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯198g C0.6mo1)保温反应3h，降 至室温，滴加30呢甲醇钠溶液426g (2.4mol),常温反应5小时后，通过刺形分馏柱蒸除甲醇至 内温IO(TC,回流反应10小时，减压蒸除溶剂，剩余物冷却后加水600ml，用2(^的稀硫酸调pH至7，有白色固体析出，过滤，烘干,用10倍体积比的异丙醇重结晶，得白色晶体l,即托曲珠 利178.2g (70%) ， mp 193-194°C，含量99% (1. 0ml/min，磷酸盐缓冲液乙腈=40:60，入 =254nm, Ci8， 250咖*5 u m〉。 实施例2:(一) 3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯的制备 将对三氟甲硫基苯酚233g (1.2 mol)、无水碳酸钾166g (1.2mol)和DMSO 2. 4mol投入到反应容器中混合，加热至内温90'C搅拌15min，在60分钟内滴加完2-氯-5_硝基甲苯0. 96mol 的N， N-二甲基甲酰胺(2.4mo1)的溶液，在155'C下反应6h，待反应完毕，减压蒸除溶剂， 蒸毕加入冰水640ml，过滤，滤饼烘干后用石油醚重结晶，得浅黄色晶体，即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯300.6g (85.7%)， mp 61-62'C。(二) 3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺的制备 将上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯296.4g (0.9mol) 、 Pd/C15g (10%)与丙醇18mol混合，通入氢气，在温度为85-95'C，压力为lMPa条件下反应4h后，经TLC 检测反应结束，冷却降至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸除反应溶剂，剩余物收集160 166 °C / 2mmHg馏分，冷却后固化，得白色晶体即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺240. lg (89.1%) ， mp 43 44。C，含量98% (0. 8ml/min, 0. Olmol/L KH2P04:C,=1:4,入 =254nm， Cl8, 250mm+5 w m)。(三) 甲基-5_ [3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯的制备 将双三氯甲基碳酸酯lmol与乙苯30. Omol混合，-10 -5'C同时滴加上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺0.6mo1)，加毕-5 0'C保温l小时，然后升温回流4小时，减 压蒸除溶剂，剩余物收集142 15(TC/40Pa的馏分，冷却后固化，得白色晶体，即甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯197.2g (90.8%),含量99.1% (1.0ml/min, 水乙腈=1:4, A二254nm'd8, 250mm承5nm)。(四) 托曲珠利的制备将甲基脲49.2g C0.66mo1)和碳酸二乙酯7. 2mol混合，90。C保温2小时，降温至70'C,滴 加甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯O. 6mol保温反应3h,降至室温， 滴加3(m乙醇钠溶液1.2mol,常温反应5小时后，通过刺形分馏柱蒸除甲醇至内温IO(TC,回流 反应10小时，减压蒸除溶剂，剩余物冷却后加水600ml，用20免的稀硫酸调pH至7，有白色固体 析出，过滤，烘干,用10倍体积比的异丁醇重结晶，得白色晶体l,即托曲珠利，177.2g(71%)， mp 193-194。C，含量99% (1. Oml/min,磷酸盐缓冲液乙腈=40:60,入=254nm， C18, 250咖*5 u m)。实施例3:(一) 3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯的制备 将对三氟甲硫基苯酚lmol、无水碳酸钾1.4mol和DMS0 6mol投入到反应容器中混合，加热至内温90'C搅拌15min，在90分钟内滴加完2-氯-5-硝基甲苯l. 2mol的环丁砜(6mo1)的溶液， 在135'C下反应3h，待反应完毕，减压蒸除溶剂，蒸毕加入冰水640ml，过滤，滤饼烘干后用 石油醚重结晶，得浅黄色晶体，即3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯340.6g (87.7%)， mp 61-62。C。(二) 3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺的制备将上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯1.0mo1、 Pd/C15g (10%)与丁醇 100mol混合，通入氢气，在温度为85-95'C，压力为l. 5MPa条件下反应3 4h后，经TLC检测反 应结束，冷却降至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸除反应溶剂，剩余物收集160 166'C / 2mmHg 馏分，冷却后固化，得白色晶体即3-甲基_4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺240.2g (89.1%)， mp 43 44。C，含量98% (0. 8ml/min, 0, Olmol/L KH2P04:CH30H=1:4,入:254nm' C18， 250mm*5 y m)。(三) 甲基_5-[3-甲基_4- (4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯的制备 将双三氯甲基碳酸酯231g C0.777mo1)与二甲苯7. 77mol混合，-10 -5'C同时滴加上步取得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯胺0.8mo1,加毕-5 0。C保温l小时，然后升温回流 4小时，减压蒸除溶剂，剩余物收集142 15CTC/40Pa的馏分，冷却后固化，得白色晶体，即 甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯217.1g (90.9%)，含量99. 1% (1.0ml/min,水乙腈=1:4, X =254nm, C18, 250mm*5 u m)。(四) 托曲珠利的制备将甲基脲49.2g C0.66mo1)和碳酸二乙酯l. 8mol混合，90。C保温2小时，降温至70。C,滴 加甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]异氰酸酯0. 6mol保温反应3h，降至室温， 滴力[l3(^异丙醇钠溶液1.2mol，常温反应5小时后，通过刺形分馏柱蒸除甲醇至内温10(TC,回 流反应10小时，减压蒸除溶剂，剩余物冷却后加水600ml，用2(W的稀硫酸调pH至7，有白色固 体析出，过滤，烘干，用10倍体积比的乙醇重结晶，得白色晶体l，即托曲珠利，178.2g(70%)， mp 193-194。C，含量99% (1. Oml/min，磷酸盐缓冲液乙腈=40:60,入=254nm, Cl8, 250mm*5 u m)。
权利要求
1. 妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于包括有以下依次步骤1)将对三氟甲硫基苯酚、碳酸钾和二甲亚砜投入到反应容器中，于0.5～2小时内、70～100℃条件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的溶剂溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碳酸钾、二甲亚砜和2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1∶1～1.4∶2～10∶0.8～1.2，2-氯-5-硝基甲苯与溶剂的摩尔比为1∶1.5～5，滴毕后于90～180℃反应2～6小时，然后减压蒸除溶剂，蒸毕加入冰水，过滤，滤饼烘干后用石油醚重结晶，得物质3，其结构式如下所示id="icf0001" file="S2008100474816C00011.gif" wi="60" he="20" top= "74" left = "82" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>2)将步骤1)所得物质3、催化剂和反应溶剂按摩尔比为1∶0.05～0.5∶20～100加入到反应容器中，反应溶剂为C1～C4低度级脂肪醇，在50～100℃下通入氢气至TLC检测反应结束，冷却降至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸除反应溶剂，剩余物收集160～166℃/2mmHg馏分，冷却后固化，得物质4，其结构式如下所示id="icf0002" file="S2008100474816C00012.gif" wi="61" he="20" top= "132" left = "82" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>3)将双三氯碳酸二甲酯与溶剂按摩尔比1∶10～30混合得混合液，在-10～-5℃条件下，向混合液中滴加步骤2)所得物质4，物质4与双三氯碳酸二甲酯的摩尔比为1∶0.5～1.5，滴加完毕，在-5～0℃下保温1小时，然后升温回流4～8小时，蒸除溶剂，剩余物收集142～150℃/40Pa的馏分，冷却后固化，得物质5，其结构式如下所示；id="icf0003" file="S2008100474816C00013.gif" wi="61" he="21" top= "190" left = "81" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>4)将甲基脲和碳酸二乙酯投入到反应容器中混合，于85～90℃保温2小时，再降温至70℃，向其中滴加步骤3)所得物质5，于70～110℃下反应2～6小时，再降温至室温，于0.5～2小时内，向其中滴加质子碱溶液，其中物质5、甲基脲、质子碱和碳酸二乙酯的摩尔比为1∶1～1.2∶2～4∶3～15，再常温下反应2～6小时，然后升温至80～120℃，回流反应8～16小时，减压蒸除溶剂，待剩余物冷却后，向其中加入4～10倍于其体积的水，用20％的稀硫酸调pH至7，待白色固体析出，进行过滤，烘干，用醇类溶剂重结晶，得妥曲珠利。
2、按权利要求l所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于步骤l)中所述的溶剂为二 甲亚砜、N, N-二甲基甲酰胺、二甲砜或环丁砜。
3、 按权利要求1或2所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于步骤2)中所述的催化 剂为5%或10%的钯/炭催化剂，催化氢化的反应压力为1. 0 1. 5MPa。
4、 按权利要求1或2所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于步骤2)中所述的d C4低度级脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或2-丁醇。
5、 按权利要求1或2所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于步骤3)所述的溶剂为 甲苯、二甲苯、氯苯或乙苯。
6、 按权利要求1或2所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于步骤4)中所述的质子 碱为甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠。
7、 按权利要求1或2所述的妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于所述的步骤4)中，重 结晶所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。
全文摘要
本发明涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防和治疗的药物——妥曲珠利的合成新工艺，以对三氟甲硫基苯酚、2-氯-5-硝基甲苯为原料，经缩合、Pd/C催化氢化还原反应，然后与双三氯甲基碳酸酯反应进行异氰酸酯化，最后加入碳酸二乙酯、甲基脲合成妥曲珠利。本发明合成妥曲珠利的新工艺，其操作简便、所需设备简单、污染小、原料易得、成本低，收率高，成品总收率为50％左右。
文档编号C07D251/30GK101265236SQ20081004748
公开日2008年9月17日 申请日期2008年4月28日 优先权日2008年4月28日
发明者彭要武, 潘志权, 宏 祝, 勇 赵 申请人:武穴市龙翔药业有限公司