专利名称：：兽用抗球虫组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新的复方抗球虫组合物，该组合物含甲苯三嗪酮化合物及聚醚类离子载体抗生素化合物，其中妥曲珠利作为甲苯三嗪酮化合物，马杜米星铵作为聚醚类离子载体抗生素类化合物。
背景技术：
：球虫病是一种肠道寄生虫病，不同种属动物都可感染球虫病，对养殖业造成经济损失较大，其防制也一直受到兽医工作者的重视。长期以来，主要用药物来防制动物的球虫病，球虫病防治药物占动物用药的10%，所以对抗球虫药物的筛选和使用尤其重要。球虫繁殖生长发育大致分为三个阶段裂殖生殖、配子生殖和孢子生殖；前两个阶段是在宿主粘膜上皮细胞内进行，后一阶段则是在外界完成；致病阶段主要是球虫的前两个阶段。针对球虫生活繁殖的特点，经过长期研究，已知约有一百多种药物，被证实具有不同程度的抗球虫作用。但其中仅有少数符合有效、安全、价低、不易引起耐药性、提高饲料转化率、促进雏禽生长、与任何词料配合不易受影响、无副作用等要求。其中马杜米星铵与妥曲珠利的临床疗效突出，是各国公认的抗球虫优秀药物。妥曲珠利属三嗪酮化合物，英文名为Toltmzuril，分子式为C18H14N304S，分子量为425.39，具有广谱抗球虫活性，目前抗球虫机理还不太清楚。妥曲珠利对球虫的作用部位十分广泛，妥曲珠利可作用于球虫发育的各个阶段，对球虫二个无性周期均有作用，如抑制裂殖体，小配子体的核分裂和小配子体的壁形成体。由于本品干扰球虫细胞核分裂和线粒体，影响虫体的呼吸和代谢功能，加之又能使细胞内质网膨大，发生严重空胞化，因而具有杀球虫作用。妥曲珠利不但能有效地防治球虫病，使球虫卵囊全部消失，而且不影响雏鸡生长发育以及对球虫免疫力的产生。对耐其他球虫药的球虫也有较好的作用，且毒性较低，用IO倍剂量时用药动物仍无危险，作用强度较高。马杜米星铵属类聚醚离子载体抗生素，英文名MaduramicinAmmonium,分子式C47H83N0n，分子量为934.17，结构式为^CH3马杜米星铵的抗球虫机理是由于能兴奋子孢子的Na+、IC-ATP酶，使子孢子Na+离子浓度增加，Na+离子增加必然导致Cl—离子增加，从而使子孢子吸水肿胀和空泡化，导致球虫内部渗透压改变，影响球虫的生长和发育，对球虫的细胞外子孢子、裂殖子以及细胞内的子孢子均有抑杀作用。但是马杜米星铵的安全范围较窄，临床易中毒，所以市场急需安全高效稳定的抗球虫组合物的发明。妥曲珠利与马杜米星铵组合与单方制剂相比较，具有以下几个方面的优势:其一疗效增强，妥曲珠利与马杜米星铵同时使用，协同作用于球虫的整个体内寄生阶段，彻底干预球虫的繁殖成熟，能有效杀灭球虫；其二组合物安全性提高，复方组合物中马杜米星铵的比例在安全范围之内，由于协同作用疗效增强，临床使用浓度不需加大剂量使用，所以使用浓度安全，能防止中毒发生。其三可以避免耐药性的产生，由于妥曲珠利与马杜米星铵作用于球虫的不同生长期，避免了单方制剂使用时耐药性的产生。由上述可以看出，该组合物的作用优势是任一单方制剂所不能比拟的。
发明内容本发明提供了含甲苯三嗪酮类及聚醚类离子载体抗生素的新型抗球虫组合本发明提供了一种由妥曲珠利为甲苯三嗪酮化合物，以马杜米星铵为聚醚类离子载体抗生素化合物的组合物。本发明所述的药物组合物中妥曲珠利与马杜米星铵重量比为2.5-10:1，更优选为5:1.本发明所述组合物为溶液剂，以聚乙二醇为助溶剂，三乙醇胺为稳定剂。本发明组合物主要提供用于各种类型球虫病的治疗。其中妥曲珠利为甲苯三嗪酮化合物，妥曲珠利与马杜米星铵的新型组合物，优势在于该组合物作用于球虫生活史各个发育阶段，妥曲珠利能抑制球虫裂殖体，小配子体的核分裂和小配子体的壁形成体，马杜米星铵抑制球虫的细胞外子孢子、裂殖子以及细胞内的子孢子的发育，二者合用提高了药物对球虫的杀灭力，配方合理简单，协同作用好，性价比高，降低球虫耐药性的产生，临床使用方便。具体实施例方式本发明的内容由以下技术方案完成，以聚乙二醇为溶剂，三乙醇胺为稳定剂，制备妥曲珠利和马杜米星铵的复方溶液剂。将妥曲珠利2.5-5份先溶解于聚乙二醇中，再溶解0.5-l.O份马杜米星铵，加入5-15份三乙醇胺搅拌混合均匀，用聚乙二醇定容至IOO份。实施例一妥曲珠利马杜米星铵三乙醇胺聚乙二醇200加至将妥曲珠利和马杜米星铵依次溶解于适量的聚乙-拌混合均匀，然后用聚乙二醇定容至规定量。实施例二妥曲珠利马杜米星铵三乙醇胺聚乙二醇200加至25g10.Og50.Og1000ml.醇中，加入三乙醇胺搅50g5.Og150.Og1000ml实施例三妥曲珠利40g马杜米星铵8.Og三乙醇胺100.Og聚乙二醇200加至1000ml为验证妥曲珠利与马杜米星铵复方组合物抗球虫效果，我们将本发明产品与单方妥曲珠利溶液、单方马杜米星铵溶液及市售地克珠利溶液进行了药效试验比较，具体如下1、材料与方法1.1试验鸡1日龄艾维茵肉鸡72只。1.2试验药物百球清德国拜耳生产，含妥曲珠利2.5%;马杜米星铵溶液市售产品，含马杜米星铵1.0%;妥曲珠利与马杜米星铵复方溶液本发明组合物，含妥曲珠利2.5%、马杜米星铵1.0%;地克珠利溶液市售，含地克珠利1.0%。1.3试验分组将l日龄艾维茵雏鸡健康饲养至13日龄，检查粪便确定未感染球虫后，淘汰病弱鸡，逐只称重，使个体体重差异在58g以内，编号记录，随机分成6组，每组12只。第1组为不感染不给药组；第2组为人工感染而不给药组；第3组为地克珠利治疗组，临床浓度为10ppm;第4组为马杜米星铵溶液治疗组，临床浓度10ppm;第5组为百球清治疗组，临床浓度50ppm;第6组为复方妥曲珠利与马杜米星铵溶液治疗组，临床浓度为妥曲珠利马杜米星铵25:10ppm;1.4试验方法1.4.l感染虫种及剂量孢子化柔嫩艾美耳球虫卵囊悬浮液。除第一组外，第26组实验鸡，第14日龄口服鸡柔嫩艾美耳球虫卵囊悬浮液(含柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊4X1()5个)。1.4.2给药方法在口服鸡柔嫩艾美耳球虫卵囊悬浮液同一天开始给药，给药方式为含规定浓度的药物自由饮水，治疗饮用2天，口服鸡柔嫩艾美耳球虫卵囊悬浮液同一天记为预防的每天观察和记录试验鸡精神、食欲等状况。每天检查粪便，每天记录各组血粪堆数(仅有血丝不算)，直至第8天剖杀为止。第7天开始收集每组的粪便，检查每组鸡排出的卵囊总数。第8天将所有鸡捕杀、称重、剖检，先捕杀不感染不给药组，然后为给药组，最后是感染不给药组。1.4.3计算抗球虫指数(ACI):抗球虫指数公式=(相对增重率+存活率)X100一(病变值+卵囊值)判定标准ACI〉180者为高效抗球虫药；ACI为160180者为中效抗球虫药；ACI为120160者为低效抗球虫药；ACI〈120者为无效抗球虫药。2.实验结果:表一^抗球虫病对照实验结果组别存活率平均病血便卵囊值相对抗球变计分计分增重％虫指数11000001002002678.644056.274.631000.301087.6177.341000.501291.9179.4<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上实验结果可以看出，本发明组合物抗球虫指数高，比百球清对照组高9.7%，比单方马杜米星铵抗球虫指数高17.4%，比地克珠利溶液抗球虫指数高19.5%，组合物的抗球虫效果明显好于各单方制剂，从各评价指标看，妥曲珠利与马杜米星铵组合物溶液在存活率、平均病变计分、平均血便计分、卵囊值、相对增重率方面均优于其他制剂，所以，本发明组合物较其他抗球虫更适用于球虫的预防与治疗。3、结论球虫病的防治一直是畜牧养殖业的一大课题。目前，由于球虫病发病机理复杂，仍需要用药物进行预防和治疗。含妥曲珠利与马杜米星铵组合物的复方溶液具有不易产生耐药性，用药量少，提高抗球虫效力，节约用药成本的优点，必将在畜牧养殖中的抗球虫领域有广阔的应用前景。权利要求1、本发明为一种组合物，其特征在于包含甲苯三嗪酮化合物、聚醚类离子载体抗生素类化合物及聚乙二醇和三乙醇胺的组合。2、根据权利要求l产品，其用于动物球虫病的防治。3、根据权利要求l的产品，其包含妥曲珠利作为甲苯三嗪酮化合物。4、根据权利要求l的产品，其包含马杜米星铵作为聚醚类离子载体抗生素类化5、根据权利要求l的产品，其包含妥曲珠利和马杜米星铵。6、根据要求5的产品，所述含有妥曲珠利与马杜米星铵的抗球虫组合物，其特征在于所述组合物中妥曲珠利按重量分数为2.5-5份，所述的马杜米星铵按重量分数为0.5-1.0份。7、根据权利要求6的产品，所述含有妥曲珠利与马杜米星铵的重量比为2.5-10:1。8、根据权利要求l的产品，所述含有甲苯三嗪酮化合物、聚醚类离子载体抗生素类化合物及聚乙二醇和三乙醇胺的组合物，所述含三乙醇胺的重量分数为5-15份，聚乙二醇定容至100份。9、根据根据权利要求8的产品，所述聚乙二醇的分子量范围为200-400。全文摘要本发明涉及一种产品，它包含甲苯三嗪酮类化合物、聚醚类离子载体抗生素类化合物、聚乙二醇及三乙醇胺的组合物，所述产品适用于动物球虫病的防治。文档编号A61K31/7042GK101628004SQ200810138320公开日2010年1月20日申请日期2008年7月14日优先权日2008年7月14日发明者张晓蓉,李春杰,磊杨申请人:烟台绿叶动物保健品有限公司