专利名称：一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1h)-酮类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1//)-酮类化合物的合成方法，特别涉及一 种由烯胺酮类化合物在Wlsmeier反应条件下合成3-醛基-4-卤代吡啶-2(1//)-酮类化
合物的合成方法。
背景技术：
吡啶-2(1//)-酮类化合物是一类重要的六元含氮杂环化合物，广泛存在于天然
产物中，具有重要的生物、药物活性；同时作为一类多功能有机合成中间体，吡
啶-2(1//)-酮类化合物在有机合成，尤其是杂环化合物的合成中获得了广泛的应用。
从目前已有文献来看，该类化合物的已有合成方法主要有两类 一类是釆用吡啶
盐化学法或吡啶W-烷基化反应由吡啶类化合物合成(C/ e附.B" 1892, 25， 443); 另一类是由链状化合物经成环反应合成，包括Guareschi-Tho卬e反应a C/zew. 5bc. 1904, 1726)、分子内Dieckmann縮合反应(/^teroqyc/es, 1991, 32, 4040)、氮 杂Diels-Alder反应(T^ra/ Mraw 2004, 45, 9557)等等。然而，已有的合成 方法或多或少的存在着适用范围窄、反应条件苛刻、步骤复杂、产率低或采用价 格昂贵的催化剂等问题。最近，董德文等人采用l-乙酰基-l-酰胺基环丙烷类化合 物和二氢吡喃类化合物的Vilsmeier反应分别合成了取代吡啶-2(1//)-酮类化合物 (①2007, 9, 2421，②乂 2007, 72， 8593),其取代基卤素、醛
基分别位于吡啶-2(1//)-酮的4、 5位上，当采用乙酰乙酰芳胺类化合物为原料时所 得产物为3-醛基-4-卤代吡啶-2(1//)-酮类化合物和5-醛基-4-卤代吡啶-2(1//)-酮类 化合物的混合物，摩尔比例约为1:1。 (Org.2008, /0, 345)。
发明内容
本发明的目的是针对已有吡啶-2(1//)-酮类化合物合成方法中的问题，提供一 种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1//)-酮类化合物的合成方法。
本发明所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(l巧-酮类化合物的结构式II如下式中，R为—H、 -CH3、 -CH2CH3、 -(CH2)2CH3、 -CH(CH3)2、 -(CH2)3CH3、 -CH2CH(CH3)2、 -C(CH3)3、 -(CH2)4CH3、 -CH2C(CH3)3、 -(CH2)5CH3、 -(CH2)6CH3、 -(CH2)7CH3、 -(CH2)8CH3、 -(CH2)9CH3、 -(CH2)10CH3、 -(CH2)UCH3、 CH2=CHCH2-、 PhCH2-、 Ph-、 4-CH3Ph-、 4-(CH3CH2)Ph-、 4-[CH3(CH2)2]Ph-、 4-[(CH3)2CH]Ph-、 4-CH3OPh-、 4-(CH3CH20)Ph-、 4-(CH3(CH2)20)Ph-、 4-[(CH3)2CHO]Ph-、 4誦ClPh-、 4-BrPh-、 4-FPh-、 4-N02Ph-、 4-CNPh-、 2-CH3Ph-、 2-(CH3CH2)Ph-、 2-[CH3(CH2)2]Ph-、 2-[(CH3)2CH]Ph- 、 2-CH3OPh- 、 2-(CH3CH20)Ph- 、 2-(CH3(CH2)20)Ph-、
2- [(CH3)2CHO]Ph-、 2-ClPh-、 2國BrPh-、 2-FPh-、 2-N02Ph-、 2-CNPh-、 3-CH3Ph-、
3- (CH3CH2)Ph- 、 3-[CH3(CH2)2]Ph- 、 3-[(CH3)2CH]Ph- 、 3-(CH3CH20)Ph-、 3-(CH3(CH2)20)Ph-、 3-[(CH3)2CHO]Ph-、 3-CH3OPh-、 3-ClPh-、 3-BrPh-、 3-FPh-、 3-N02Ph-、 3-CNPh-、 2,4-(CH3)2Ph-、 3， 4-(CH3)2Ph-、 3， 5-(CH3)2Ph-、 3,4，5-(CH3)3Ph-、 2，4-(CH30)2Ph-、 3,4-(CH30)2Ph-、 3，5-(CH30)2Ph-、 3，4,5-(CH30)3Ph-; 2-CH3-4-ClPh-或2-CH30-4-ClPh-;
X为Cl或Br。
本发明所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(m)-酮类化合物，由N-取代-a-乙酰基 -p- (N,N-二甲基)丙烯酰胺类化合物I在Vilsmeier反应条件下合成，反应方程式
表示如下
本发明所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(l劝-酮类化合物的制备方法的步骤和条
件如下
所用得Vilsmeier试剂为三氯氧磷(POCl3)或三溴化磷(PBr3)与7V;7V-二甲基 甲酰胺(DMF)在0 10°C下按1:3摩尔比例混合，搅拌15-45分钟所得的试剂；室温下，把上述新配制的Vilsmeier试剂，按其是反应原料I的3.0~10.0摩尔 倍数加入装有回流冷凝管和搅拌器的反应器中，搅拌下冷却至0。C，在20-60分 钟内向反应体系中加入浓度为0.01-0.5摩尔/升的反应原料I的A/^-二甲基甲酰胺 溶液，然后升温至80~140°C，继续搅拌1~10小时，停止反应，反应液倒入饱和 食盐水中，用有机溶剂萃取，水洗、干燥后，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层 析分离，得到相应的3-醛基-4-齒代吡啶-2(l用-酮类化合物。
产率视不同反应在45 90%之间，详见具体实施方式
中的实施例。
本发明的有益效果在于提供的一种3-酵基-4-齒代吡啶-2(1//)-酮类化合物II 的新型合成方法。该方法所用原料易得，操作简单，合成步骤少，反应条件温和， 反应温度在80 140。C，常压，产率高达90%。
具体实施方式
实施例1
反应中所用Vilsmeier试剂均为三氯氧磷(P0Cl3)或三溴化磷(PBr3)与TV;W-二甲基甲酰胺(DMF)在0 10 。C下按1:3摩尔比例混合，搅拌15-45分钟所得的 试剂；
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器的50毫升圆底烧瓶中加入新配制的 P0C13含量为4.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0 。C后，在30分钟内向体系 中滴加0.04摩尔/升的结构如下式所示的N-苯基-a-乙酰基-P- (N,N-二甲基)丙烯 酰胺化合物I的W7V-二甲基甲酰胺溶液25毫升，然后升温至120 。C，继续搅拌 1.0小时，停止反应，反应液倒入IOO毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲 烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过 滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率85%。反应方程 式表示如下反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的P0C13 含量为3.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0 °C后，在20分钟内向体系中滴加 0.02摩尔/升的结构如下式所示的>^- (4-甲基-苯基)-a-乙酰基-p- (N,N-二甲基) 丙烯酰胺化合物I的AUV-二甲基甲酰胺溶液50毫升，然后升温至80。C，继续搅 拌2.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯 甲垸萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥， 过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率45%。反应方 程式表示如下
实施例3
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的P0C13 含量为6.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0。C后，在30分钟内向体系中滴加 0.05摩尔/升的结构如下式所示的^ (4-氯-苯基)-a-乙酰基-p- (N,N-二甲基)丙 烯酰胺化合物I的WW-二甲基甲酰胺溶液20毫升，然后升温至140 。C，继续搅拌 1.0小时，停止反应，反应液倒入IOO毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲 烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过 滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率90%。反应方程 式表示如下
实施例4
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器250毫升圆底烧瓶中加入新配制的P0C13 含量为8.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0。C后，在30分钟内向体系中滴加 0.01摩尔Z升的结构如下式所示的N- (4-甲氧基-苯基)-a-乙酰基-p- (N，N-二甲基) 丙烯酰胺化合物1的〃丛二甲基甲酰胺溶液100毫升，然后升温至110。C，继续 搅拌1.5小时，停止反应，反应液倒入200毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二 氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，IO克无水硫酸钠干燥， 过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率84%。反应方 程式表示如下
实施例5
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器250毫升圆底烧瓶中加入新配制的P0C13 含量为10.0毫摩尔的Vilsmeier试齐!j，冷却至0 °C后，在60分钟内向体系中滴加 0.02摩尔/升的结构如下式所示的>^- (2-甲基-苯基)-01-乙酰基-|3- (N，N-二甲基) 丙烯酰胺化合物I的iV，iV-二甲基甲酰胺溶液50毫升，然后升温至140 。C，继续搅 拌1.0小时，停止反应，反应液倒入200毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯 甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50亳升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥， 过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率78%。反应方 程式表示如下
实施例6
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的P0C1:含量为4.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0。C后，在30分钟内向体系中滴加 0.05摩尔/升的结构如下式所示的>^- (2-氯-苯基)-a-乙酰基-p- (N,N-二甲基)丙 烯酰胺化合物I的iV，iV-二甲基甲酰胺溶液20毫升，然后升温至125 。C，继续搅拌 1.5小时，停止反应，反应液倒入IOO毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲 烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过 滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率64%。反应方程 式表示如下<formula>formula see original document page 9</formula>实施例7
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器50毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3 含量为3.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0。C后，在20分钟内向体系中滴加 0.5摩尔/升的结构如下式所示的N-苯基-a-乙酰基-p- (N，N-二甲基)丙烯酰胺化合 物I的A/^-二甲基甲酰胺溶液2毫升，然后升温至120 。C，继续搅拌1.0小时， 停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲垸萃取两次， 合并有机相，分别用50亳升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机 溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率61%。反应方程式表示如下<formula>formula see original document page 9</formula>实施例8
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器250毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3 含量为10.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0。C后，向体系中在60分钟内向体 系中滴加0.02摩尔/升的结构如下式所示的N- (4-甲基-苯基)-a-乙酰基-p- (N,N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的W7V"二甲基甲酰胺溶液50毫升，然后升温至120 。C， 继续搅拌1.0小时，停止反应，反应液倒入200毫升饱和食盐水中，分别用50毫 升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠 干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率72%。 反应方程式表示如下
实施例9
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3 含量为5.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0。C后，在30分钟内向体系中滴加 0.1摩尔/升的结构如下式所示的N-甲基-a-乙酰基-p- (N,N-二甲基)丙烯酰胺化合 物I的W-二甲基甲酰胺溶液10毫升，然后升温至80。C，继续搅拌10.0小时， 停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次， 合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机 溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率66%。反应方程式表示如下
实施例10
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器50毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3 含量为5.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0。C后，在30分钟内向体系中滴加 0.2摩尔/升的结构如下式所示的N- (4-氯-苯基)-a-乙酰基-P- (N，N-二甲基)丙 烯酰胺化合物I的WiV-二甲基甲酰胺溶液5毫升，然后升温至100。C，继续搅拌5.0小时，停止反应，反应液倒入IOO毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲 烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过 滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率64%。反应方程 式表示如下
实施例11
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3 含量为6.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0。C后，在30分钟内向体系中滴加 0.04摩尔/升的结构如下式所示的N- (2-甲氧基-苯基)-oc-乙酰基-p- (N,N-二甲基) 丙烯酰胺化合物I的W^-二甲基甲酰胺溶液25毫升，然后升温至130 。C，继续搅 拌1.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯 甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥， 过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率81%。反应方 程式表示如下<formula>formula see original document page 11</formula>
实施例12
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器50毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3 含量为3.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0。C后，在30分钟内向向体系中滴 加0.05摩尔/升的结构如下式所示的N- (2-甲氧基-5-氯-苯基)-a-乙酰基-p- (N,N-二甲基)丙烯酰胺化合物I的7V;A/"二甲基甲酰胺溶液20毫升，然后升温至90。C，继续搅拌8.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫 升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠 干燥，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率74%。 反应方程式表示如下
实施例13
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3 含量为4.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0。C后，在50分钟内向体系中滴加 0.02摩尔/升的结构如下式所示的N- (4-氯-苯基)-a-乙酰基-p- (N,N-二甲基)丙 烯酰胺化合物I的A^V-二甲基甲酰胺溶液50毫升，然后升温至120 。C，继续搅拌 3.0小时，停止反应，反应液倒入IOO亳升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲 烷萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过 滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率79%。反应方程 式表示如下
实施例14
反应中所用Vilsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器100毫升圆底烧瓶中加入新配制的P0C13 含量为5.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0。C后，在30分钟内向体系中滴加 0.04摩尔/升的结构如下式所示的N-苯基-a-乙酰基-p- (N,N-二甲基)丙烯酰胺化 合物I的W-二甲基甲酰胺溶液25毫升，然后升温至100 。C，继续搅拌4.0小时，停止反应，反应液倒入100毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯甲烷萃取两次， 合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机 溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率68%。反应方程式表示如下
实施例15
反应中所用VHsmeier试剂与实施例1同。
室温下，向装有回流冷凝管和搅拌器50毫升圆底烧瓶中加入新配制的PBr3 含量为4.0毫摩尔的Vilsmeier试剂，冷却至0 °C后，在30分钟内向体系中滴加 O.l摩尔Z升的结构如下式所示的N- (2-甲氧基-苯基)-a-乙酰基-p- (N,N-二甲基) 丙烯酰胺化合物I的iV^V"二甲基甲酰胺溶液10亳升，然后升温至130 。C，继续搅 拌1.0小时，停止反应，反应液倒入IOO毫升饱和食盐水中，分别用50毫升二氯 甲垸萃取两次，合并有机相，分别用50毫升水洗两次，10克无水硫酸钠干燥， 过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离得相应吡啶酮产物，产率87%。反应方 程式表示如下
权利要求
1、一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法，其特征是，所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的结构式II如下式中，R为-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)4CH3、-CH2C(CH3)3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、CH2＝CHCH2-、PhCH2-、Ph-、4-CH3Ph-、4-(CH3CH2)Ph-、4-[CH3(CH2)2]Ph-、4-[(CH3)2CH]Ph-、4-CH3OPh-、4-(CH3CH2O)Ph-、4-(CH3(CH2)2O)Ph-、4-[(CH3)2CHO]Ph-、4-ClPh-、4-BrPh-、4-FPh-、4-NO2Ph-、4-CNPh-、2-CH3Ph-、2-(CH3CH2)Ph-、2-[CH3(CH2)2]Ph-、2-[(CH3)2CH]Ph-、2-CH3OPh-、2-(CH3CH2O)Ph-、2-(CH3(CH2)2O)Ph-、2-[(CH3)2CHO]Ph-、2-ClPh-、2-BrPh-、2-FPh-、2-NO2Ph-、2-CNPh-、3-CH3Ph-、3-(CH3CH2)Ph-、3-[CH3(CH2)2]Ph-、3-[(CH3)2CH]Ph-、3-(CH3CH2O)Ph-、3-(CH3(CH2)2O)Ph-、3-[(CH3)2CHO]Ph-、3-CH3OPh-、3-ClPh-、3-BrPh-、3-FPh-、3-NO2Ph-、3-CNPh-、2，4-(CH3)2Ph-、3，4-(CH3)2Ph-、3，5-(CH3)2Ph-、3，4，5-(CH3)3Ph-、2，4-(CH3O)2Ph-、3，4-(CH3O)2Ph-、3，5-(CH3O)2Ph-、3，4，5-(CH3O)3Ph-；2-CH3-4-ClPh-或2-CH3O-4-ClPh-；X为Cl或Br；所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物，由N-取代-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺类化合物I在Vilsmeier反应条件下合成，反应方程式表示如下所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的制备方法的步骤和条件如下所用的Vilsmeier试剂为三氯氧磷或三溴化磷与N，N-二甲基甲酰胺在0～10℃下按1∶3摩尔比例混合，搅拌15-45分钟所得的试剂；室温下，把上述新配制的Vilsmeier试剂，按其是反应原料I的3.0～10.0摩尔倍数加入装有回流冷凝管和搅拌器的反应器中，搅拌下冷却至0℃，在20～60分钟内向反应体系中加入浓度为0.01～0.5摩尔/升的反应原料I的N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后升温至80～140℃，继续搅拌1～10小时，停止反应，反应液倒入饱和食盐水中，用有机溶剂萃取，水洗、干燥后，过滤，蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离，得到相应的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物。
全文摘要
本发明提供一种3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法。本发明所涉及的3-醛基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物，由N-取代-α-乙酰基-β-(N，N-二甲基)丙烯酰胺类化合物在Vilsmeier反应条件下合成。该方法所用原料易得，操作简单，合成步骤少，反应温度在80～140℃，常压，产率高达90％。
文档编号C07D213/00GK101302191SQ20081005085
公开日2008年11月12日 申请日期2008年6月23日 优先权日2008年6月23日
发明者扬 周, 睿 张, 张定远, 梁永久, 董德文 申请人:中国科学院长春应用化学研究所