专利名称：一种美替诺龙的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种美替诺龙的制备方法。
(二)
背景技术：
美替诺龙，又名曱烯氢龙，化学名为17(3-羟基-l-曱基-5a-雄甾-l-烯 3-酮，是一种较强的蛋白同化激素，作为甾体激素类药物的一种原料药及 中间体，主要用于蛋白同化药物生产，能促进蛋白质合成代谢，减少蛋白 质分解低谢，促进氨基酸合成蛋白质的过程，抑制氨基酸分解成尿素的过 程，并可促进肌肉发达，体质增强；也有促使4丐、磷元素在骨组织中的沉 积，促进骨细胞间质的形成，加速骨钙化，促进组织新生和肉芽形成，促 使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用，广泛应用于各种慢性 消耗疾病治疗、创口愈合、体质增强保健等领域。随着人们生活水平的不 断提高，健康长寿己成为人们追求的共同目标，为此，世界各国的甾体药 物的研究和生产上都竭尽了全力，如美国、德国、英国、日本、法国、意 大利、印度等国都是甾体激素药物的生产大国。因此，美替诺龙系列产品 的开发生产具有广阔的市场前景和社会意义。
中国专利CN200410015949.5提供了 一种美替诺龙及其衍生物的制备 方法，涉及美替诺龙制备过程如下
OAc OAc O紐 0
该方法是以17(3-乙酰氧基-5a-雄甾-l-烯-3-酮(醋酸异睾酮)为原料， 在碱性过氧化氢存在下进行环氧化反应，制得la,2a-环氧-17p-羟基-5a-雄甾烷-3-酮；再用H2/钇-碳酸钙催化氢解，制得la,17卩-二羟基-5a-雄甾 烷-3-酮17-醋酸酯；在后在对甲苯磺酸催化下在苯中与乙二醇共沸脱水， 制得3,3-乙撑二氧代-5a-雄甾烷-la,17(3-二醇17-醋酸酯；然后不加分离在 吡啶中用铬酸进行氧化，制得170-乙酰氧基-3，3-乙撑二氧代-5a-雄甾烷-l-酮，最后经格氏-脱水连续化反应，制得17(3-鞋基-l-曱基5a-雄甾-l-烯-3-酮(即美替诺龙)。该方法步骤复杂，且需要氢气参与氢解反应，危险系 数高，制得美替诺龙纯度低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明目的是提供一种步骤简单、对环境污染小、安全系数高、产物 纯度高质量好的美替诺龙制备方法。 本发明采用的技术方案是
一种美替诺龙的制备方法，所述方法包括(1 )以式(IV)所示的醋 酸异睾酮为原料，在催化剂质子酸存在下，在有^L溶剂中，与乙二醇和 次氯酸钙于60 65。C进行缩酮氧化反应，得到式(III)所示的缩酮氧化物； 所述质子酸为下列之一对曱苯磺酸、苯磺酸、氯磺酸等；所述有 机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物苯、曱苯、四氯化 碳；(2)式(III)所示的缩酮氧化物与格氏试剂进行格氏反应，制得式 (I )所示的美替诺龙；乙二醇、次氯酸钙和格氏试剂用量为足以使醋酸异睾酮和缩酮氧化物充分反应为宜，也可过量。格氏反应过程可参见
CN200410015949.5。
涉及反应式如下:
OH 2OH
(I )
(III)
优选的，所述步骤(l)中醋酸异睾酮与乙二酸、次氯酸钩物质的量
之比为1: 1.0 1.2: 0.5~0.6。所述有机溶剂优选为苯。
本发明以醋酸异睾酮为原料，与乙二醇和次氯酸钩进行一步反应即可
得到式(III )所示的缩酮氧化物(实为先缩合再氧化，但由于不需要中间
产物4是纯，可^L为一步反应)，相比于CN200410015949.5 (由醋酸异睾酮
合成式(III)所示的缩酮氧化物需要4步)，大大缩减了反应步骤，简化
了操作，且不需要有氢气参与，操作安全性高，利于工业化生产。
所述醋酸异睾酮可采用市购商品，也可由如下方法制备得到(a)以式(VI)所示的醋酸二氢睾酮为原料，在氯仿中与溴素于-10 (TC下反应 得到式(V)所示的溴化醋酸二氢睾酮，所述醋酸二氢睾酮与溴素物质的 量之比为1: 1.0 1.2; (b)式(V )所示的溴化醋酸二氢睾酮溶于DMF 中，于120 160。C下在催化剂NaOH的曱醇溶液作用下，与碳酸4丐反应， 得到所述醋酸异睾酮，所述溴化醋酸二氢睾酮与碳酸钙物质的量之比为 1: 0.5~0.6;溴素和碳酸钙用量为足以使醋酸二氢睾酮和溴化醋酸二氢睾 酮充分反应为宜，也可过量。
此步骤产生的HBr可通过下述反应去除:
<formula>formula see original document page 8</formula>
此步骤中过量的CaC03可通过下述反应去除 CaC03 + 2HC1 = CaCl2+ C02 + H20 ;
为得到较高纯度的美替诺龙，所述方法还可进一步包括产物美替诺龙 的精制步骤(A)将格氏反应得到的美替诺龙粗品溶解于吡啶中，与醋 酐反应得到式(II )所示的美替诺龙醋酸酯；(B)式(II )所示的美替 诺龙醋酸酯溶解于曱醇中，在催化剂98%浓^琉酸的作用下于95 10(TC进 行醇解反应，反应结束后，反应液分离纯化得到精制后的美替诺龙；(II) ( I )
优选的，所述的步骤(A)美替诺龙粗品与吡啶、醋酐的质量比为 1: 5: 0.5-0.6。
优选的，所述的步骤(B)中曱醇的用量以美替诺龙醋酸酯质量计为 3~4mL/g。
所述分离纯化步骤如下反应液减压浓缩回收曱醇，加入水水析，离 心、干燥，丙酮重结晶，烘干，得到所述精制后的美替诺龙。 具体的，所述方法按如下顺序步骤进行
(1 )溴化反应醋酸二氢睾酮与溴素在氯仿中于-l(TC进行溴化反应， 得到溴化醋酸二氢睾酮；所述醋酸二氢睾酮与溴素物质的量之 比为1: 1.0~1.2;反应结束后用碳酸钠中和生成的溴化氢，采用 减压蒸馏方式回收氯仿，然后用曱醇作溶剂重结晶反应产物， 烘干得到溴化醋酸二氢睾酮。减压浓缩回收大部分曱醇，母液 经多次套用后作固体废弃物处理；
(2 )脱溴化氢反应:溴化醋酸二氢睾酮于150。C下在催化剂NaOH的 曱醇溶液作用下，与碳酸4丐反应，得到醋酸异睾酮；所述溴化醋酸二氢睾酮与碳酸钓物质的量之比为1: 0.5~0.6;
(3) 缩酮氧化反应醋酸异睾酮溶解在苯中，在催化剂对甲苯磺酸
作用下，与乙二醇和次氯酸钙进行缩酮氧化反应，得到式(ni)
所示的缩酮氧化物；所述醋酸异睾酮与乙二酸、次氯酸钙物质 的量之比为1: 1.0 1.2: 0.5~0.6;反应结束后可以水汽蒸馏法回 收苯，用曱醇重结晶，烘干，得到缩酮氧化物，减压回收大部 分曱醇，母液经多次套用后用作固体废弃物处理；
(4) 格氏反应式(III)所示的缩酮氧化物溶解于苯中，与格氏试 剂进行格氏反应，格氏反应结束后加入浓盐酸至无沉淀，回收 苯，曱醇重结晶，烘干，得到美替诺龙粗品；
(5) 乙酰化反应将美替诺龙粗品溶解在吡啶中与醋酐反应，生成 美替诺龙醋酸酯，加入水水析，用丙酮重结晶，烘干，得到美 替诺龙醋酸酯，美替诺龙与醋酐物质的量比为1: 1.5;
(6) 醇解反应美替诺龙醋酸酯溶解于曱醇中，在催化剂98%浓硫 酸的作用下于95 100。C进行醇解反应，反应结束后反应液减压 浓缩回收曱醇，加入水水析，离心、干燥，丙酮重结晶，烘干， 得到所述美替诺龙；所述美替诺龙醋酸酯与曱醇物质的量之比 为1: 1.0 1.2。
上述方法涉及工艺路线如下: <formula>formula see original document page 10</formula>(III) (I) (II) (I)
本发明的有益效果主要体现在以式(IV )所示的醋酸异睾酮为原料， 直接得到式(III)所示的缩酮氧化物再与格氏试剂进行格氏反应，所述美 替诺龙，工艺步骤少，操作简单、安全性高，利于工业化生产，产品收率 高；采用本发明分离纯化方法，先将美替诺龙转化为美替诺龙醋酸酯之后 再醇解得到美替诺龙，产物纯度高(98.0 102.0%)、质量好。
(四)
图1为本发明工艺流程图。
(五)
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围 并不仅限于此
实施例1:
(1) 溴化反应
将醋酸二氢睾酮30g溶解lOOmL氯仿中，加入28mL溴素，于-10。C 下进行溴化反应，用水洗涤有机相，减压蒸镏回收氯仿，曱醇为溶剂重 结晶反应产物，烘干，得到溴化醋酸二氢睾酮39.4g;反应过程中产生的 溴化氢用碳酸钠处理，母液减压浓缩回收大部分曱醇、经多次套用后作 为固体废弃物处理，此步骤溴化反应得率为88.9%。
(2) 脱溴化氢反应
将步骤(1 )所得溴化醋酸二氢睾酮溶解在200mLDMF中，加入含6gNaOH的曱醇溶液(NaOH 6g,曱醇20mL )作为催化剂，于150°C下 加入碳酸4丐6g脱溴化氢，回收催化剂和部分DMF (约150mL)后加入 200mL水水析，离心，烘干，得到醋酸异睾酮；过量碳酸4丐用盐酸处理， 此步骤脱溴化氢反应的得率为99.6%。
(3) 缩酮氧化反应
将步骤(2 )所得醋酸异睾酮溶解在200mL苯中，加入7g对曱苯磺 酸作为催化剂，并加入乙二醇15mL、次氯酸钙8g于75。C下进^f亍缩酮氧 化反应，水汽蒸馏法回收苯，用曱醇重结晶，烘干，得到式(III)所示的 缩酮氧化物；母液减压浓缩回收大部分甲醇、经多次套用后作固体废弃物 处理，此步骤缩酮氧化收率为88.5%。
(4) 格氏反应
4美条10g，加入30mL四氢呋喃(THF)、石典曱烷16g，室温搅拌反应 2h,升温回流20min,冷却至室温，得到格氏试剂；
将步骤(3 )所得缩酮氧化物溶解于150mL苯中，加入30mL格氏试 剂于70。C下进行格氏反应，然后加入浓盐酸(质量浓度36.5%)至无沉 淀，除去THF,水汽蒸馏法回收苯，甲醇重结晶，烘干，得到美替诺龙 粗品；母液减压浓缩回收大部分曱醇、经多次套用后作为固体废弃物处理， 此步骤格式反应得率为14%。
(5) 乙酰化反应
将步骤(3 )所得美替诺龙粗品溶解在120mL吡啶中，加入15g醋酐 于28。C下进行乙酰化反应，加入水水析，用丙酮重结晶，烘干，得到美 替诺龙醋酸酯；母液减压浓缩回收大部分丙酮、经多次套用后作为固体废 弃物处理，此步骤乙酰化反应得率为87.7%。
12(6)醇解反应
将步骤(5)所得美替诺龙醋酸酯溶解于150mL曱醇中，加入98% 浓硫酸6g作为催化剂，于97。C下进行醇解反应，反应结束后反应液减压 浓缩回收大部分曱醇(约120mL)，加入100mL水水析，丙酮重结晶， 烘干，得到所述美替诺龙；母液减压浓缩回收大部分丙酮、经多次套用后 作为固体废弃物处理，此步骤醇解反应收率为95.4%。
所得产物美替诺龙主要质量指标如下
溶 点m.p.l30。C-14(TC;
比旋度(a)D20+55- +59。
干燥失重
灼烧残渣
含 量98.0%~102.0%。
1权利要求
1. 一种美替诺龙的制备方法，所述方法包括(1)以式(IV)所示的醋酸异睾酮为原料，在催化剂质子酸存在下，在有机溶剂中，与乙二醇和次氯酸钙于60～65℃下进行缩酮氧化反应，得到式(III)所示的缩酮氧化物；所述质子酸为下列之一对甲苯磺酸、苯磺酸、氯磺酸；所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物苯、甲苯、四氯化碳；(2)式(III)所示的缩酮氧化物与格氏试剂进行格氏反应，制得式(I)所示的美替诺龙；
2. 如权利要求1所述的美替诺龙的制备方法，其特征在于所述步骤(l) 中醋酸异睾酮与乙二酸、次氯酸钙物质的量之比为1: 1.0~1.2: 0.5~0.6。
3. 如权利要求2所述的美替诺龙的制备方法，其特征在于所述有机溶剂 为苯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述醋酸异睾酮由如下方法制 备得到(a)以式(VI)所示的醋酸二氢睾酮为原料，在氯仿中与溴素 于-10 0。C下反应得到式(V)所示的溴化醋酸二氢睾酮，所述醋酸二 氬睾酮与溴素物质的量之比为1: 1.0 1.2; (b)式(V )所示的溴化醋 酸二氢睾酮溶于DMF中，于120 160。C下在催化剂NaOH的曱醇溶液 作用下，与碳酸钩反应，得到所述醋酸异睾酮，所述溴化醋酸二氢睾 酮与石友酸钩物质的量之比为1: 0.5~0.6;
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法还包括产物美替诺龙的精制步骤(A)将格氏反应得到的美替诺龙粗品溶解于吡啶中，与 醋酐反应得到式(II )所示的美替诺龙醋酸酯；(B)式(II )所示的 美替诺龙醋酸酯溶解于曱醇中，在催化剂98%浓硫酸的作用下于 95 10(TC下进行醇解反应，反应结束后，反应液分离纯化得到精制后 的美替诺龙；
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的步骤(A)美替诺龙粗品 与吡咬、醋酐的质量比为1: 5: 0.5 0.6。
7. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的步骤(B)中曱醇的用量 以美替诺龙醋酸酯质量计为3 4mL/g。
8. 如权利要求5所述的方法，其特征在于分离纯化步骤如下反应液减 压浓缩回收曱醇，加入水水析，离心、干燥，丙酮重结晶，烘干，得 到所述精制后的美替诺龙。
9. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述方法按如下顺序步骤进行(1) 溴化反应醋酸二氢睾酮与溴素在氯仿中于-10'C进行溴化反应， 得到溴化醋酸二氢睾酮；所述醋酸二氢睾酮与溴素物质的量之比 为1: L0 1.2;(2) 脱溴化氢反应溴化醋酸二氢睾酮于15(TC下在催化剂NaOH的曱醇溶液作用下，与碳酸4丐反应，得到醋酸异睾酮；所述溴化醋酸二氢睾酮与碳酸钙物质的量之比为l: 0.5 0.6; (3 )缩酮氧化反应醋酸异睾酮溶解在苯中，在催化剂对曱苯磺酸 作用下，与乙二醇和次氯酸4丐进行缩酮氧化反应，得到式(III) 所示的缩酮氧化物；所述醋酸异睾酮与乙二酸、次氯酸4丐物质的 量之比为1: L0 1.2: 0.5 0.6;(4) 格氏反应式(III)所示的缩酮氧化物溶解于苯中，与格氏试剂 进行格氏反应，格氏反应结束后加入浓盐酸至无沉淀，回收苯， 曱醇重结晶，烘干，得到美替诺龙粗品；(5) 乙酰化反应将美替诺龙粗品溶解在吡啶中与醋酐反应，生成美 替诺龙醋酸酯，加入水水析，用丙酮重结晶，烘干，得到美替诺 龙醋酸酯，美替诺龙与醋肝物质的量比为1: 1.5;(6) 醇解反应美替诺龙醋酸酯溶解于曱醇中，在催化剂98°/。浓硫酸 的作用下于95 100。C进行醇解反应，反应结束后反应液减压浓缩 回收曱醇，加入水水析，离心、干燥，丙酮重结晶，烘干，得到 所述美替诺龙；所述美替诺龙醋酸酯与曱醇物质的量之比为1: 1.0 1.2。
全文摘要
本发明提供了一种美替诺龙的制备方法，所述方法包括(1)以式(IV)所示的醋酸异睾酮为原料，在催化剂质子酸存在下，在有机溶剂中，与乙二醇和次氯酸钙于60～65℃下进行缩酮氧化反应，得到式(III)所示的缩酮氧化物；(2)式(III)所示的缩酮氧化物与格氏试剂进行格氏反应，制得式(I)所示的美替诺龙；本发明的有益效果主要体现在工艺步骤少，操作简单、安全性高，利于工业化生产，产品收率高；采用本发明分离纯化方法，先将美替诺龙转化为美替诺龙醋酸酯之后再醇解得到美替诺龙，产物纯度高、质量好。
文档编号C07J1/00GK101456888SQ200810163429
公开日2009年6月17日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者周贤言, 潘联根 申请人:杭州同化化学有限公司