一种雄诺龙的制备方法与流程

技术领域

本发明属于甾体激素药物的制备工艺技术领域，具体涉及到一种雄性激素药物雄诺龙的制备方法。

背景技术：

雄诺龙，别名二氢睾酮，是一种雄性激素药物，临床上主要用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其正常功能，也用于因男性睾丸内分泌机能低落而引起的各种疾病，同时也可用于合成脱氢睾丸素等其他高级雄性激素药物，市场应用前景广阔。雄诺龙的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除，获得关键中间体—醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）为原料，经肟化、贝克曼重排、还原、碱水解、氧化、催化氢化等六步反应制得，其合成路线见附图 1。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、贝克曼重排、还原、碱水解、氧化反应等工艺，产生废水较多，不易处理，易污染环境。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使雄诺龙生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球雄诺龙药物市场产生了重大影响。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种新的雄诺龙的制备方法，解决传统生产工艺中合成原料贵、合成路线长、工艺操作复杂、环保处理难、生产成本高等问题。以实现简化工艺操作，降低生产成本，减小废水排放等目的。

本发明的技术方案是：一种雄诺龙的制备方法，以4-雄烯二酮（简称4AD）为原料，经醚化、还原、催化氢化、水解四步反应合成雄诺龙；操作步骤如下：

A、合成醚化物，是将4AD与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；

B、合成还原物，是将醚化物溶入有机溶剂中，加入金属硼氢化物还原剂，将醚化物分子中的17位酮基还原成羟基，得还原物3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-醇；

C、合成氢化物，是将还原物溶入有机溶剂中，加入氢化反应催化剂，选择性氢化还原物分子中的5位双键，得氢化物3-乙氧基-雄甾-3-烯-17-醇；

D、合成甲基睾丸素，是将氢化物在有机溶剂中，酸催化水解得雄诺龙；

进一步地，其合成的具体操作如下：

A、醚化物的合成：将4AD在有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，反应完后，加入弱碱中和至pH 7～7.5，进一步后处理，得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮，其HPLC含量98.5～99.5%，重量收率100～102%；

B、还原物的合成：将上述醚化物溶解于有机溶剂中，搅拌，控温至10-50℃，慢慢加入金属硼氢化物还原剂， 1~1.5小时加完，再保温于10-50℃继续搅拌反应3-4小时，TLC确认反应终点，反应完后加入酸中和至pH7~7.5，进一步后处理，得还原物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-醇，其HPLC含量98.0～99.0%，重量收率90～95%；

C、氢化物的合成：将上述还原物溶解于有机溶剂中，搅拌，控温至10-50℃，加入氢化反应催化剂，置换空气后，慢慢通入氢气，保温于10～50℃反应8～10小时，HPLC确认反应终点后，排干氢气，趁热充氮气压滤，滤饼用适量溶剂洗涤后回收，滤液与洗液合并，减压浓缩回收有机溶剂90-95%，然后加入自来水搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氢化物粗品，HPLC含量96.5-98.5%，重量收率90～95%；粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得氢化物3乙氧基-雄甾3-烯-17-醇，HPLC含量99.0%以上，本步反应重量收率80～85%；

D、雄诺龙的合成：将上述氢化物溶入有机溶剂中，搅拌，保温于20～80℃下慢慢滴加酸，加完后再反应4～5小时，TLC确认反应终点后，用液碱调pH至6.8~7.2，回收有机溶剂，降温水析，得雄诺龙粗品，HPLC含量98.0-99.0%，重量收率80-85%；粗品用C4以下低碳醇重结晶，得雄诺龙产品，熔点178～183℃，HPLC含量99.0-99.5%，本步收率75-78%，四步反应合成总收率60-65%。

进一步地，上述醚化物合成中所述有机溶剂，包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇，最好是乙醇，安全环保，方便回收；反应所用的酸催化剂包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如醋酸、对甲苯磺酸、草酸，最好是对甲苯磺酸，催化效果良好；中和所用弱碱包括碳酸钠，或吡啶，反应温度20～50℃，最好20～30℃；反应物的重量配比是：4AD：原甲酸三乙酯：酸=1g：0.5～1.0g: 0.01～0.05g；最好是1g：0.8g：0.02g；反应物与溶剂间的配比是：4AD：有机溶剂=1g：2～8ml，是好是1g::6～8ml。

上述还原物合成中所述还原反应的有机溶剂，包括C4以下低碳醇如甲醇、乙醇，DME、四氢呋喃，最好是乙醇，不但反应效果好，而且安全环保；还原反应的还原剂金属硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙，最好硼氢化钠，价廉物美；还原反应温度10～50℃，最好是20～25℃，反应物间的重量配比是：醚化物：还原剂 =1g：0.10～0.15g，最好是1g：0.12g；反应物与溶剂间的配比是：醚化物：反应有机溶剂=1g：4～6ml，最好是1g：5ml。

上述氢化物合成中所述氢化反应的有机溶剂，包括C4以下低碳醇如甲醇、乙醇，DME、乙酸乙酯、四氢呋喃、冰醋酸，最好是乙醇，不但反应效果好，而且安全环保；催化剂的活性与用量及反应温度对反应的选择性有非常大的影响，氢化反应催化剂金属包括各种含量的钯炭、活性镍，最好是5%的钯碳，反应效果较好；加氢反应的反应温度为10～50℃，最好是20～25℃，反应物间的重量配比是：醚化物：催化剂：氢气=1g：0.05～0.15g：0.05~0.10g，最好是1g：0.08g:0.06g；反应物与溶剂间的配比是：醚化物：反应有机溶剂=1g：4～10ml，最好是1g：8ml。

上述氢化物水解合成雄诺龙所用的有机溶剂，包括甲苯、丙酮、C4以下一元脂肪酸如甲酸、醋酸，C4以下低碳醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，最好是醋酸或酒精，反应效果好，方便回收；所述酸包括无机酸如盐酸、硫酸，或有机酸如三氟乙酸、对甲苯磺酸，最好是盐酸，价廉环保；反应温度40～80℃，最好60～65℃；反应物间的重量配比是： 氢化物：酸=1g：0.6～1.2g，最好是1g：0.8g；反应物与溶剂间的配比是，氢化物：有机溶剂=1g：4-6ml，最好是1g：5ml。

本发明的有益效果是：由于采用从大豆油加工后的残查中提取的豆甾醇经发酵后得到4AD为原料，与以薯蓣皂素作原料的方法相比，原料来源广泛，生产成本降低；本发明方法与传统生产方法相比，合成路线短，工艺简便环保，产品收率高，质量好，以目前原材料价格计算，生产原料成本降低35-40%；工艺中使用的溶剂可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。

附图说明

图1是雄诺龙传统生产工艺路线图；

图2是本发明雄诺龙合成路线图。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举三个实施例予以说明：

实施例一

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 4AD，200ml乙醇，80ml原甲酸三乙酯，2g对甲苯磺酸，保温于20～25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml 吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，然后将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2%，重量收率101.6%。

B、还原物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，800ml乙醇，搅拌升温至20～25℃，慢慢加入12g硼氢化钠，约0.5-1.0小时加完，再继续保温搅拌反应2～3小时，TLC检测反应终点后，慢慢滴加0.1N盐酸至pH6.5-7.0，滴完后，减压浓缩回收90-95%的溶剂，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得还原物粗品92.6g，HPLC含量98.5%，重量收率92.6%。再将上述粗品中加入600ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，再将体系降温至0～5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用10ml 50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得还原物84.6g，HPLC含量99.2%，重量收率84.6%。

C、氢化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g还原物，800ml乙醇，搅拌升温至20～25℃，慢慢加入8g 5%的钯炭，置换空气后，开始慢慢通入氢气，约1-1.5小时直至饱和，再继续保温搅拌反应2～3小时，TLC检测反应终点，反应完后排尽氢气，氮气压滤，滤饼用80-100ml 乙醇洗涤后送厂家回收钯炭，滤液和洗液合并，减压浓缩回收90-95%的溶剂，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氢化物粗品92.6g，HPLC含量97.5%，重量收率92.6%；再将上述粗品用600ml酒精重结晶，得氢化物84.5g，HPLC含量99.2%，重量收率84.5%。

D、雄诺龙的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 氢化物、500ml甲苯，搅拌，慢慢升温至60～65℃，滴加50%的硫酸溶液240ml，1.5～2小时滴完，滴完后，保温反应4～5小时，反应完后降温至20-25℃，分水，2x200ml自来水洗涤，然后减压蒸馏，回收约90-95%的甲苯，然后加入600 ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得雄诺龙粗品86.5g；HPLC含量98.0%，收率86.5%。将上述粗品用500ml酒精重结晶，得雄诺龙76.6g，熔点178～182℃，HPLC含量99.4%，重量收率76.6%。

实施例二

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 4AD，600ml二氯甲烷，80ml原甲酸三乙酯，2g对甲苯磺酸，保温于20～25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点后，加入3ml 吡啶，搅拌20～25分钟中和酸，减压浓缩，回收二氯甲烷，降温，加入100ml乙醇，然后将体系冷却到-5～0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物100.2g，HPLC含量99.4%，重量收率100.2%。

B、还原物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，800ml甲醇，搅拌升温至20～25℃，慢慢加入12g硼氢化钾，0.5-1.0小时加完，再继续保温搅拌反应2～3小时，TLC检测反应终点，反应完后，慢慢滴加0.1N盐酸至pH6.5-7.0，滴完后减压浓缩回收90-95%的溶剂，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得还原物粗品92.2g，HPLC含98.0%，重量收率92.2%；再将上述粗品中加入600ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，再将体系降温至0～5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用10ml 50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得还原物84.0g，HPLC含量99.4%，重量收率84.0%。

C、氢化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g还原物，800ml乙酸乙酯，搅拌升温至30～35℃，慢慢加入8g 3%的钯炭，置换空气后，开始慢慢通入氢气，1-1.5小时直至饱和，再继续保温搅拌反应4～5小时，TLC检测反应终点，反应完后，排尽氢气，氮气压滤，滤饼用80-100ml 乙酸乙酯洗涤后送厂家回收钯炭，滤液和洗液合并，减压浓缩回收90-95%的溶剂，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氢化物粗品93.8g，HPLC含量97.8%，重量收率93.8%；再将上述粗品用600ml酒精重结晶，得氢化物84.8g，HPLC含量99.5%，重量收率84.8%。

D、雄诺龙的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 氢化物、500ml乙醇，搅拌，慢慢升温至60～65℃，滴加300ml 36%% 的盐酸溶液，1.5～2小时滴完后，保温反应4～5小时，反应完后降温至20-25度，加入30%的烧碱溶液，中和至溶液pH7.0-7.5，然后减压蒸馏，回收约90-95%的乙醇，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得雄诺龙粗品88.5g，HPLC含量98.5%，收率88.5%。将上述粗品用500ml酒精重结晶，得雄诺龙78.0g，熔点178.5～182.5℃，HPLC含量99.5%，重量收率78.0%。

实施例三

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 4AD、200ml乙醇、80ml原甲酸三乙酯，通入HCl气体2g，密闭，保温于20-25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml 吡啶，搅拌20～25分钟中和酸，然后将体系冷却到-5～0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物103.2g，HPLC含量99.1%，重量收率103.2%。

B、还原物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，800ml甲醇，搅拌升温至20～25℃，慢慢加入12g硼氢化钠，0.5-1.0小时加完，再继续保温搅拌反应2～3小时，TLC检测反应终点后，慢慢滴加0.1N盐酸至PH6.5-7.0，滴完后减压浓缩回收90-95%的溶剂，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得还原物粗品93.8g，HPLC含量97.5%，重量收率93.8%；再将上述粗品中加入600ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，再将体系降温至0～5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用10ml 50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得还原物84.8g，HPLC含量99.5%，重量收率84.8%。

C、氢化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g还原物，800ml乙醇，搅拌升温至30～35℃，慢慢加入10g 3% 活性镍，置换空气后，开始慢慢通入氢气，约1-1.5小时直至饱和，再继续保温搅拌反应4～5小时，TLC检测反应终点，反应完后，排尽氢气，氮气压滤，滤饼用80-100ml 乙醇洗涤后送厂家回收金属镍，滤液和洗液合并，减压浓缩回收90-95%的溶剂，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氢化物粗品91.5g，HPLC含量97.6%，重量收率91.5%；再将上述粗品用600ml酒精重结晶，得氢化物82.6g，HPLC含量99.3%，重量收率82.6%。

D、雄诺龙的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 氢化物、500ml甲苯，搅拌，慢慢升温至60～65℃，滴加240ml 42%% 的氢溴酸溶液，1.5～2小时滴完，滴完后保温反应4～5小时，反应完后降温至20-25度，加入30%的烧碱溶液，中和至溶液pH7.0-7.5，分尽水层，然后减压蒸馏，回收约90-95%的甲苯，然后加入600 ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得雄诺龙粗品87.5g，HPLC含量97.8%，收率87.5%。将上述粗品用500ml酒精重结晶，得雄诺龙75.2g，熔点179.5～182.5℃，HPLC含量99.6%，重量收率75.2%。