本发明涉及6-去氢诺龙醋酸酯类甾体药物的合成
背景技术：
甾体药物在防治疾病方面发挥重要作用，包括医药、兽药和农药，国外已经上市的甾体类药物有400多种，我国现有品种仅占其三分之一，离世界先进水平还有很大的差距，在甾体药物研究开发方面与世界先进国家相比还有一定的差距，主要表现为甾体药物合成步骤多，反应复杂，基团的远程效应十分明显，收率低，特别是分离纯化困难。许多甾体药物特别是技术含量高的甾体药物的研究在我国还是空白，急需去研究开发。
甾体药物替勃龙是治疗更年期或手术后绝经期妇女机能紊乱疾病的药物。因其具有弱的雌激素、孕激素样活性。它能使更年期妇女的下丘脑垂体系统稳定，能明显抑制血浆促卵泡激素水平。对促黄体激素的抑制程度较轻，不影响泌乳素，对育龄妇女有抑制排卵作用，很快被批准作为激素替代治疗(hrt)药物，用于缓解妇女绝经后更年期症状。甾体药物替勃龙以其补充雌激素消除绝经期综合症状，防止丢失怛而不引起子宫癌变和乳房癌变的突出优点，成为提高更年期妇女生活质量的首选药物。6-去氢诺龙醋酸酯是甾体药物替勃龙的重要前体药物之一，该药物的合成是一个关键步骤。
技术实现要素：
本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种工艺过程简单，条件温和，产率高的6-去氢诺龙醋酸酯的制备方法。
本发明目的的实现方式为，一种6-去氢诺龙醋酸酯的制备方法，具体步骤如下：具体步骤如下：
1)在100ml的三颈烧瓶中放入一个8号磁子，
2)将3.78gdmf溶解于62mg水中，得dmf水溶液，将1g化合物3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯溶于dmf水混合液中，维持反应温度在-10℃至-5℃得混合液一；
3)将步骤2)所得混合液加入步骤1)的三颈烧瓶中，将1.65gdmf溶解于0.535gnbs溶液中得混合液二，将混合液二逐滴加入溶解在混合液一中，同时维持反应温度在0℃以下；得混合物；
4)将步骤3)的混合物在30min内升温至20℃至25℃，用tlc检测反应，待反应完成以后，首先向体系投入0.495g碳酸钠，待充分反应以后，再向体系投入0.255g溴化钠，将反应体系升温至40℃；在一小时内，逐渐升温至80℃，继续反应3h直至反应结束；
5)步骤4)反应结束后停止加热，将反应体系冷却至20℃至25℃，先向反应体系加入3ml乙酸水溶液，在加入时不搅拌反应液，加入完成后，搅拌反应体系5min，随后再加入3ml乙酸水溶液，继续搅拌过夜；
所述乙酸水溶液中乙酸与净化水的体积比为1:5；
6)待步骤5)逐渐析出固体后，过滤产物，用冷的0℃至5℃异丙醇水溶液清洗滤饼，得到淡黄色粉末，干燥产物至恒重，即得6-去氢诺龙醋酸酯纯产品；
所述异丙醇水溶液0.2g异丙醇溶解于0.3g净化水中。
本发明反应操作工艺简单、条件温和、产率较高及对环境友好等优点。合成的6-去氢诺龙醋酸酯类甾体药物在医药、兽药和农药领域都有重要的应用价值。该甾体药物也是替勃龙的重要前体药物之一。
具体实施方式
本发明是在三颈烧瓶中放入一个8号磁子，将化合物3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯溶于dmf水混合液中反应得混合液一，dmf溶解于nbs溶液中得混合液二，将混合液二逐滴加入到混合液一中反应，体系先投入碳酸钠，待充分反应后，再投入溴化钠，升温至40℃，逐渐升温至80℃，继续反应3h直至反应结束；冷却加入乙酸水溶液搅拌反应，再加入等量的乙酸水溶液，继续搅拌过夜；析出固体后，过滤产物，用冷异丙醇水溶液清洗滤饼，干燥得6-去氢诺龙醋酸酯纯产品。
本发明的反应通式为
所述3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯的纯度为98％，dmf(n,n-二甲基甲酰胺)的纯度为99.5％，nbs(n-溴代琥珀酰亚胺)纯度为99％，碳酸钠的纯度为99.8％，溴化钠的纯度为99％，乙酸的纯度为99.5％，异丙醇的纯度为99.7％。所述磁力搅拌器转速为500转/s。
下面用具体实施例详述本发明。
1)在100ml的三颈烧瓶中放入一个8号磁子，
2)将3.78gdmf溶解于62mg水中，得dmf水溶液，将1g化合物3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯溶于dmf水混合液中，维持反应温度在-10℃至-5℃得混合液一；
3)将步骤2)所得混合液加入步骤1)的三颈烧瓶中，将1.65gdmf溶解于0.535gnbs溶液中得混合液二，将混合液二逐滴加入溶解在混合液一中，同时维持反应温度在0℃以下；得混合物。
4)将步骤3)的混合物在30min内升温至20℃至25℃，用tlc检测反应，待反应完成以后，首先向体系投入0.495g碳酸钠，待充分反应以后，再向体系投入0.255g溴化钠，将反应体系升温至40℃。在一小时内，逐渐升温至80℃，继续反应3h直至反应结束；
5)步骤4)反应结束后停止加热，将反应体系冷却至20℃至25℃，先向反应体系加入3ml乙酸水溶液，在加入时不搅拌反应液，加入完成后，搅拌反应体系5min，随后再加入3ml乙酸水溶液，继续搅拌过夜；
所述乙酸水溶液中乙酸与净化水的体积比为1:5；
6)待步骤5)逐渐析出固体后，用500ml的布氏漏斗过滤产物，用冷的0℃至5℃异丙醇水溶液清洗滤饼3次，得到淡黄色粉末，干燥产物至恒重，即得6-去氢诺龙醋酸酯纯产品。产率为80％。
所述异丙醇水溶液0.2g异丙醇溶解于0.3g净化水中。
氢核磁共振1hnmr(400mhz,cdcl3):δ0.88(s,3h),1.10–1.18(m,1h),1.20–1.34(m,3h),1.43–1.62(m,3h),1.80–1.83(m,2h),2.06(s,3h),2.12–2.39(m,6h),2.52–2.56(m,1h),4.65(t,j＝8.32hz,1h),5.78(s,1h),6.16–6.22(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ11.8,21.1,22.9,25.0,26.9,27.3,36.4,37.7,40.8,41.1,43.4,45.9,47.7,82.1,124.4,128.8,141.4,158.8,171.1,200.0。