用于碳-硫和碳-氧偶联反应的聚n-杂环卡宾过渡金属配合物和n-杂环卡宾过渡金属配合物的制作方法

专利名称：：用于碳-硫和碳-氧偶联反应的聚n-杂环卡宾过渡金属配合物和n-杂环卡宾过渡金属配合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于碳-硫(C-S)和碳-氧(C-O)偶联反应的聚N-杂环卡宾(p-NHC)过渡金属配合物和N-杂环卡宾(NHC)过渡金属配合物。本发明还涉及可以用于C-S和C-O偶联反应的p-NHC镍配合物和NHC镍配合物。
背景技术：
：山于含硫基团在有机合成方法中具有辅助性作用，所以有机硫化学受到越来越多的关注。芳-硫键也为众多药学活性化合物中的一种常见的官能团。然而，直到开发出--系列的钯有机膦(Pd-PR3)催化齐lJ(包括由Buchwald、Hartwig以及其他人开发的催化剂(参见，例如M.Murata,S.L.Buchwald,7^ra/ze^/raw2004,60，7397;禾卩M.A.Fernandez—Rodriguez,Q.Shen,J.F.Hartwig,」肌C/2e肌5bc.2006,WS,2180.))之前，芳-硫键的合成-一直被认为是一个挑战。然而，已经有人报道Pd-PR3催化剂具有一些缺点，包括低转换数、高成本和有机膦(PR3)配体的毒性。已经有人报道开发了一些其它基于过渡金属有机膦(PR3)的催化剂。然而，也有报道称它们具有包括低活性的一些缺点。与C-S偶联相比，对于C-O偶联，已经冇报道指出用类似于醇加成的方法成功地制备芳族醚。也有报道指出了现有用于c-o偶联的方法存在的问题，涉及Mitsunobu方法、铜催化剂和Pd-PR3催化剂。有报道指出由于形成副产物，Mitsunobu方法可能比较复杂。已经有人报道了反应速率缓慢和对铜/吡啶催化剂的底物的耐受性差。已经有报道指出在C-O偶联中的钯催化剂在C-S偶联中也显示出相同的缺点，包括低转换数和使用有毒的PR3配体。己经有报道指出，考虑到N-杂环卡宾与富电子的有机膦的相似性和NHC的ci-给电子性，N-杂环卡宾为可以用于过渡金属催化剂的一类配体。已经有报道金属-NHC配合物使用在许多方法中，包括烯烃复分解反应(olefinmetathesis)、碳-碳(C-C)或碳-氮(C-N)交叉偶联、烯烃氢化、酮的转移氢化和对称或不对称的氢化硅烷化反应。已经有报道开发出几种类型的负载型过渡金属-NHC配合物以充分利用多相催化剂的优点，包括用于Heck反应的树脂负载型Pd-NHC配合物。也冇报道开发了负载在中孔材料和粒子/聚合物杂化材料的金属-NHC配合物用丁-多种反应。然而，也已经报道丫所述负载在聚合物或中孔材料上的催化剂的缺点，包括活性低、合成步骤多、催化剂负载量低和其它缺点。在WO2007/114,793中报道开发了一类多相NHC催化剂，主链为p-NHC，其自发形成纳米或微米尺度的胶体。据报道，聚咪唑鐵盐或p-NHC粒子在常规溶剂屮不溶，以及其可以用作用于催化的多相催化剂或固体配体。在WO2007/114,793中描述了山聚-咪唑鐵盐合成p-NHC金属配合物和Pd-p-NHC在多相Suzuki偶联反应中的催化性。p-NHC为在其主链上具有游离卡宾单元的聚合物材料，并且据报道可以容易地合成。也有报道指出在与不同的过渡金属配位时，p-NHC具有通用性，并且可以负载金属以制备多相有机金属催化剂。ii据报道，Ni-NHC配合物显示出有效的碳-氟和碳-碳结合性能。还有人报道了用Ni-NHC催化的炔的氢化硫醇化(hydrothiolation)。还有报道用Ni配合物催化C-S偶联。然而，据报道，只有与芳基碘化物一起时才实现良好的活性。因此，需要用于C-S和C-0偶联反应的不含有机膦的催化剂。
发明内容本发明的一个较广的方面，提供了碳-硫(c-s)或碳-氧(c-o)偶联的方法，其包括a)以任意的顺序混合含巯基的化合物、芳基卤化物和过渡金属配合物得到C-S偶联；或b)以任意顺序混合醇盐(alkoxide)或酚盐(aryloxide)、芳基卤化物和过渡金属配合物得到C-O偶联，其中，所述过渡金属配合物包含与非钯的过渡金属配位的杂环卡宾配体。在本发明的另一较广的方面，提供了碳-硫(C-S)或碳-氧(C-O)偶联的方法，其包括a)以任意的顺序混合含巯基的化合物、芳基卤化物和过渡金属化合物得到C-S偶联；或b)以任意的顺序混合醇盐或酚盐、芳基卤化物和过渡金属配合物得到C-O偶联，其屮，所述过渡金属配合物包含与镍配位的杂环卡宾配体。在本发明的又一较广的方面，提供了包含与镍配位的聚-N-杂环卡宾的过渡金属配合物。在本发明的再一较广的方面，提供了包含与镍配位的N-杂环卡宾的过渡金属配合物。参照下面的附图将讨论本发明的实施方式图1显示聚咪唑鐵盐1、聚咪唑卡宾2和聚咪唑卡宾金属配合物3的结构。图2显示由p-NHCA合成Ni-p-NHC催化剂B的反应。具体实施例方式本发明涉及使用过渡金属配合物使c-s和c-o偶联的方法。在本发明的一个实施方式中，所述过渡金属配合物可以包含，例如，但不限于杂环基团。例如，但不受限于，所述过渡金属配合物可以包含与过渡金属配位的杂环卡宾配体。在一个实施方式中，所述杂环卡宾配体可以为，例如，但不限于，聚-N-杂环卡宾。例如，但不限于，所述过渡金属配合物可以包含一个或多个通过连接基团连接的两个杂环基团的单体单元。在-.个实施方式中，所述过渡金属配合物可以包含，例如，但不限-r-，一个或多个山通式(I)表示的单体单元。在通式(I)中，R,和R2各自为连接基团。R,和R2可以各fi独立地为刚性连接基团、非刚性连接基团或半刚性连接基团。R,和R2可以相同或不同。合适的刚性连接基团可以为木领域的普通的技术人员理解和确定的刚性连接基团，并且nj以包括，例如，仆4不限于，芳基、杂芳基、脂环基、合适的刚性烯烃和合适的刚性炔烃。合适的刚性连接基团可以包括，例如，仟选取代的乙烯基(例如，乙烯二基、丙烯-l,2-二基、2-丁烯-2,3-二基等)、乙炔基(例如，乙炔二基、丙炔二基、丁-2,3-炔-l,4-二基等)、芳基(l,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1，3-亚萘基、1,4-业萘基、1,5-亚萘基、1，6-亚萘基、1,7-亚萘基、1，8-亚萘基等)、杂芳基(例如，2，6-吡啶二基、2,6-吡喃二基、2，5-吡咯二基等)和环垸基(例如，1，3-环己烷二基、1，4-环己烷二基、1,3-环戊烷二基、1,3-环丁烷二基等)连接基团。合适的非刚性和半刚性连接基团为本领域的普通的技术人员理解和确定的非刚性和半刚性连接基团，并且可以包括，例如，但不限于，烷基、链烯基(除乙烯基外)、垸芳基和其它合适的连接基团。合适的非刚性或半刚性连接基团可以包括，例如，-(CH2)u-，其中，u为l至大约10，以及其中非刚性和半刚性连接基团可以被任意取代的和/或支化的基团(例如，1,2-乙垸二基，1,2-或1,3-丙烷二基，1,2-、1，3-、1,4-或2,3-丁烷二基，2-甲基-丁烷-3，4-二基所述连接基团可以非必需地被取代(例如，被垸基、芳基、卤素或其它取代基)或可以包含例如O、S、N的杂原子(例如，R,或112可以独立地为-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH(CH3)-、-(CH2OCH2)p-(其中p为1至大约100)、-CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2N(Ph)CH2-、-CH2SCH2-等)。可以以这样的方式设置杂原子使得其也能够与过渡金属配位或键连。在一个实施方式屮，例如，但不限于，nJ以为刚性连接基团，以及R2口J以为非刚性或半刚性连接基团。在通式(I)屮，M为过渡佥属，以及符号*指的是该单体单元的末端。在通式(i)屮，x「为反离于。在一个实施方式巾，xr可以为，例如，但不限于，卤素，如，溴、氯或碘。其它合适的X厂可以为，例如，乙酸根、硝酸根、三氟乙酸根等。在一个实施方式中，xr可以与过渡金属配位。如上所示，在整个说明书中描述的表示过渡金属配合物的单体单元的通式可以在M上用m+电荷表示，或者通式可以表示为具有将Xr连接到M的键。本领域的普通的技术人员将理解，该过渡金属M可以如在上述通式中所表示的为双配位(doublycoordinated),或者过渡金属M可以为不同的配位，例如，但不限于，过渡金属M可以为单或三配位。因此，过渡金属可以为Mm+，其中，m为1、2、3、4、5、6或7的整数，虽然通常m为1、2或3。所以xr基团的数目一般为mXr基团，其中，m与前述限定相同。虽然各个x,—可以相同或不同，但一般而言，选择各xr为相同的反离子。在通式(I)中，n为聚合度。在一个实施方式屮，nPj以为，例如，但不限于，其屮使得用于偶联反应的过渡金属配合物不溶-r溶剂屮的--个值。nn丁以为，例如，但不限于，大于大约5，或大于大约IO、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000，或者可以在大约5至1000之间、10至1000之间、50至1000之间、100至1000之间、200至1000之间、500至1000之间、5至500之间、5至200之间、5至100之间、5至50之间、5至20之间、5至10之间、10至50之间、50至500之间、50至200之间、50至100之间或100至300之间，并且可以包括这些范围内的任何具体值，例如，如，但不限于，大约5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000。在通式(I)中，二表示单键或双键，其中，当^表示双键时，不存在E、F、G和H。在一个实施方式中，A、B、C和D，以及如果存在的E、F、G和H各自独立地为，例如，但不限于，氢或不为氢的取代基。A、B、C、D、E、F、G和H可以各自独立地为，例如，但不限于，氢，烷基(如直链、支链、环烷基等)，芳基(如苯基、萘基等)、卤素(如溴、氯等)，杂芳基(如吡啶基、吡咯基、呋喃基、呋喃基甲基(fumnylmethyl)、噻吩基、咪唑基等)，链烯基(如乙烯基、1-或2-丙烯基等)，炔基(如乙炔基，1-或3-丙炔基，1-、3-或4-j'-l-炔基，l-或4-丁-2-炔基等)或其它取代基。A、B、C和D，以及如果存在的E、F、G和H可以全部相同，或者其屮一些或全部nj以不同。所述烷基可以具有，例如，但不限于，大约120个碳原子(前提为环烷基或支链烷基具有至少3个碳原子)，或者大约1至12、1至10、1至6、1至3、3至20、6至20、12至20、3至12或3至6之间的碳原子，包括这些范围内的任何具体值。例如，但不限于，所述烷基n了以为甲基、乙基、1-或2-丙基、异丙基、i-或2-丁基、异丙基、异r基、叔丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、甲基环己基等。所述取代基可以非必需地被取代(例如被院基、芳基、卤素或其它取代基)，或者可以包含例如O、S、N的杂原子(例如取代基可以为甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、聚氧乙基、硫代甲氧基甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基等)。A、B、C和D，以及如果存在的E、F、G和H可以各自独力:地为手性或非手性的。在一个实施方式中，例如，但不限于，A、B、C和D，以及如果存在的E、F、G和H中的任意两个可以连接形成环结构。在一个实施方式中，通式(I)中的至少一个杂环可以具有稠合的环或螺合的环。例如，但不限于，当二=表示单键时，连接在相同碳原子上的取代基A、B、C、D、E、F、G和H中的任意一对可以连接在一起形成，例如，环戊基、环己基或其它环。例如，当A和E形成环戊基环时，可以形成1,3-二氮杂螺[4,4]壬烷(1，3-diazaspiro[4，4]nonane)的结构。在一个实施方式中，例如，但不限于，连接在相邻碳原子上的取代基A、B、C、D、E、F、G和H中的任意一对可以连接形成，例如，环戊基、环己基或其它环。例如，当A和B形成环戊基环时，可以形成1，3-二氮杂双环[3,3，0]辛烷(l，3-diazabicyclo[3,3,0]octane)。在一个实施方式中，当^表示单键时，连接在相同碳原子上的取代基A、B、C、D、E、F、G和H中的任意一对可以表示通过双键连接在碳原子上的单个取代基。在一个实施方式中，所述单体单元可以由，例如，但不限于，通式(Ia)、(Ib)或(Ic)表示(Ib)其中，R,、R2、M、*、X,-、A、B、C、D、E、F、G、H、m禾口n各向n工以与前面任何地方的限定相同，以及J、K、L和T口了以各自独立地为，例如，但不限于，k:pq或二np，其屮，p和q可以独立地为，例如，但不限于，氢或不为氢的取代基，包括用于限定上述AH的取代基。J、K、L和T可以各自独立地，例如，=CH2、=CHCH3、=CHPh、^NCH3或^NPh，或者其它合适的双键键合的基团。16例如，但不限于，与芳环或杂芳环稠合。在一个实施方式中，所述单体单元可以由，例如，但不限于，通式(n)表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中，R,、R2、M、*、Xr、m和n可以各自与前述任何地方的限定相同。在本发明的一个实施方式中，杂环卡宾配体可以为，例如，但不限于，N-杂环卡宾共聚物。例如，但不限于，所述共聚物可以包含两种以上的不同的单体单元。在一个实施方式中，所述不同单体单元中的一个、一些或全部可以由前面任何地方所述的通式表示。在一个实施方式中，所述共聚物可以为交替共聚物。在本发明的一个实施方式中，所述过渡金属配合物口J以为，例如，镍-聚咪唑卡宾(Ni-plm)或镍-聚苯并咪唑卡宾(Ni-pBIm)。在一个实施方式中，如前述任何地方所述，所述p-NHC的卡宾中心，可以在聚合物的主链屮。在一个实施方式中，所述过渡金属配合物可以为，例如，但不限于，一种或多种粒子的形式。所述过渡金属配合物可以为，例如，无定形粒子、球状粒子或微晶粒子的形式。所述粒子可以为，例如，但不限于，胶体粒子。所述粒子可以为，例如，但不限于，微米尺寸或纳米尺寸的胶体粒子。所述粒于的宵径可以为，例如，但不限于，大约IOO纳米至人约IO微米。所述粒子—A:径可以为，例如，但不限于，大约100纳米全l微米、100纳米至500纳米、500纳米至10微米、1至10微米或100纳米至1微米，并且包括这些范围内的任意的具体值，例如，如，但不限于，大约IOO、200、300、400、500、600、700、800或900nm，或大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10微米。本领域内普通的技术人员将理解，所述粒子的尺寸和形状可以取决于所使用单体单元的性质和聚合物合成的条件，特别是在聚合过程中使用的溶剂。在本发明的一个实施方式中，所述杂环卡宾配体可以为，例如，但不限于，N-杂环卡宾。在本发明的一个实施方式中，所述过渡金属配合物的NHC配体可以由，例如，但不限于，通式(III)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在通式(in)中，xr、A和B，以及如果存在的E和F各自可以与前述任何地方的限定相同。R3和R4各自表示非氢的取代基，包括上述任何地方用于限定AH的取代基。二=表示单键或双键，其中，当^表示双键时，E和F不存在。在一个实施方式中，A和B，以及如果存在的E和F中的任意两个可以连接在一起形成环状结构，包括在上述为通式(I)描述的那些环状结构。在一个实施方式中，当^表示单键时，连接在相同碳原子上的取代基A、B、E和F屮的任意一对可以表小il过双键连接在该碳原子h的单个取代基。在一个实施方式中，NHC配体nj.以山，例如，何不限于，通式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其屮，X卜A、B、E、F、R3、R4、J和K可以与前述任何地方的限定相同。在一个实施方式中，3^为双键时，通式(III)屮的杂环可以，例如，但不限于，与芳环或杂芳环稠合。在一个实施方式屮，NHC配体可以由，例如，但不限于，通式(IV)表小<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(IV)其中，Xr、R3和R4与前述任何地方的限定相同。在本发明的一个实施方式中，NHC配体可以为，例如，但不限于，桥连二齿配体(bridgedbidentateligand)。在一个实施方式中，NHC配体可以由，例如，但不限于，通式(V)或(VI)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中，X,R3、R4、A、B、C、D，以及如果存在的E、F、G和H可以-何地方的描述相同。Rs可以为，例如，但不限于，连接基lll，包括在前述为R,和R2所描述的那些连接基团。-水实施方式屮，所述过渡金属配合物的NHC配休/过渡金属的比率可以为，例如，但不限于，15，包括在该范围中的任何具体值，例如，但不限于，1、2或3。在一个实施方式中，NHC配体/过渡金属比率可以为，例如，2。过渡金属应该理解为落入元素周期表IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB、VIIIB、IB和IIB族范围内的过渡金属。在本发明的实施方式中，所述过渡金属配合物的过渡金属可以为，例如，但不限于，能够与一个、两个或三个K宾(-C:-)中心配位的过渡金属，并且也可选地与杂原子配位，其中，所述过渡金属不为钯。在一个实施方式中，所述过渡金属可以为，例如，但不限于，第VIIIB族金属。在一个示例性的实施方式中，所述过渡金属可以为，例如，镍。可以由相应的游离杂环卡宾和/或相应的杂环盐(参见，例如，WO2007/114，793)制备过渡金属配合物。仅用于不例，而不限于，图1显示—/--种聚咪唑鐵盐1、一种游离聚咪唑卡宾2和一种聚咪唑卡宾金属配合物3，其中，M表示前述任何地方所描述的过渡金属，以及L表示配体，其包括，例如，但不限于，环辛二烯(COD)。例如，但不限于，图2显示由聚咪唑游离卡宾聚合物粒子A和Ni(COD)2合成镍-聚咪唑卡宾(Ni-pIm)催化剂B。如前述任何地方所述的过渡金属配合物可以用于催化C-S或C-0偶联反应。在本发明的一个实施方式中，C-S偶联反应可以涉及芳基卤化物底物和含巯基的化合物。用于偶联反应的合适的芳基卤化物可以为由本领域的普通的技术人员所理解和确定的卤化物，并且可以包括，例如，但不限于，芳基碘化物、芳基溴化物和芳基氯化物。所述芳基卤化物的芳基基团可以任选被非氢的取代基取代，包括上述用于限定AH的取代基。芳基卤化物的芳基可以与芳环或杂环稠合。在本发明的一个实施方式中，芳基卤化物可以为活化的、未活化的或去活化的。用于C-S偶联反应的合适的含巯基的化合物为由本领域普通的技术人员理解和确定的含巯基的化合物，并且可以包括，例如，但不限于，芳基硫醇和垸基硫醇。所述芳基硫醇和烷基硫醇的芳基和烷基部分可以包括前述任何地方所限定的芳基和烷基。本发明的一个实施方式可以由，例如，但不限于，卜'面的反应式农小-:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其巾，B表示Ni-pIm，芳基卤化物的R表示氢或如前面的任何地方所述的非氢的取代基，以及硫醇的R'表示前述任何地方所述的芳基或浣基。在偶联反应中的Pd-PR3催化剂的机制己经被充分地研究。仅仅通过实例，而非限制以及不限于理论，人们相信Ni-NHC催化剂经历相同的氧化加成反应和还原消去反应过程，如F而的反应式所表不其中，R与X与甜述任何地方的限定相同。虽然空间位阻配体通常有利丁-还原消去反应步骤，但是它们通常减缓氧化加成歩骤。另一方面，强给电子配体可以有利丁-芳基卤化物的氧化加成反应，但是---般而言不利于还原消去反应。人们i人为，在催化剂的丌发屮可以考虑调节配体的空间位阻和给电子性。在本发明的--个实施方式中，C-0偶联反应nj以涉及芳环卤化物和醇盐或酚盐。用于C-O偶联反应的合适的芳基卤化物nJ以为由木领域的普通技术人员所理解和确定的芳基卤化物，并且可以包括用于前述C-S偶联反应所限定的那些芳基卤化物。用于C-0偶联反应的合适的醇盐和酚盐为由本领域的普通技术人员所理解和确定的醇盐和酚盐。所述醇盐和酚盐的烷基和芳基部分可以包括前面任何地方限定的烷基和芳基。合适的醇盐可以包括，例如，但不限于，伯、仲、叔醇盐。所述醇盐和酚盐可以被非氢的取代基取代，包括前述任何地方用于限定AH的那些取代基。本发明的一个实施方式可以由，例如，但不限于，如下的反应式表示21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中，B表示Ni-pIm，芳基卤化物中的R与前述任何地方的限定相同，以及R"表示如前述任何地方所限定的烷基或芳基。用于C-S偶联反应的过渡金属配合物、含巯基化合物和芳基卤化物，或者用于C-O偶联反应的过渡金属配合物、醇盐或酚盐和芳基卤化物可以以任意顺序混合。对于C-S偶联反应，例如，但不限于，可以将过渡金属配合物首先与含巯基化合物和芳基卤化物中的任意一种混合，或者在与过渡金属配合物混合之前可以首先将含巯基化合物和芳基卤化物混合在一起。至于C-O偶联反应，例如，但不限于，过渡金属配合物可以首先与醇盐或酚盐和芳基卣化物中的任意一种混合，或者在与过渡金属配合物混合之前可以首先将醇盐或酚盐和芳基卤化物混合在一起。C-S和C-0偶联反应的反应条件由本领域普通的技术人员理解和确定的反应条件。所述偶联反应可以在溶剂存在的条件下进行。合适的溶剂为山本领域的普通的技术人员所理解和确定的溶剂，并且可以包括，例如，但不限于，AW—二甲基亚砜(DMF)、四氢呋喃(THF)或甲苯。在本发明的一个实施方式屮，所述过渡金属配合物可以不溶于溶剂屮，即，所述过渡金属配合物可以起到多相催化剂的作用。在一个实施方式中，所述过渡金属配合物在溶剂中可以为n—J溶的或至少部分可溶的，即，所述过渡金属配合物可以起到均相催化剂的作用。合适的反应温度为由木领域的普通的技术人员所理解和确定的反应温度，并且可以包括，例如，但不限于，大约80120。C，并且包括该范围内的任何具体值，例如，100或110。C。过渡金属配合物的用量为由木领域的普通的技术人员所理解和确定的用量，并且可以包括，低于大约5moP/。，大约0.13moP/。，以及包括这些范围内的任何具体值，例如，0.1mol%、1.5mol%、3mol。/。或4mo1。/。。在C-S偶联反应中的芳基卤化物和含巯基化合物的合适的用量以及在C-O偶联反应中的芳基卤化物和酚盐或醇盐的合适的用量可以为由本领域的普通的技术人员所理解和确定的用量。例如，但不限于，偶联反应物可以根据它们的化学计量比使用。在一个实施方式中，可以在合适的碱的存在下进行C-S偶联反应。例如，但不限于，合适的碱可以包括KOtBu、Cs2C03、Na2C03和NaOtBu。在一个实施方式中，可以循环使用所述过渡金属配合物来催化后续的一轮或多轮反应。本领域内普通的技术人员将理解到该方法可以可选地包括从反应混合物中分离产物的步骤，例如，但不限于，通过过滤、色谱柱分离、重结晶或其它合适的分离步骤。除非特别声明，购自商业供应厂家的所有溶剂均直接使用。在Eppendorf离心机5810R(4000rpm，10min)上进行离心分离。使用配备有分流进样毛细管注射系统和火焰电离检测器的Agilent6890N系列气相色谱仪进行气-液色谱法。使用ShimadzuGCMSQP2010进行气相色谱-质谱(GC-MS)分析。使用ELANTM9000/DRC系统进行电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)分析。通常通过对反应试样进行GC或GC-MS分析可以监测催化反应的进行。Ni(0)-p-NHC催化剂的合成在手套箱中将82.5mg的Ni(COD)2(COD=环辛二烯)(0.3mmol)加入到聚咪唑卡宾(p-Im)A(1g)的THF悬浮液中。在室温下搅拌混合物16小吋。然后过滤悬浮液，并用DMF(10ml)、THF(10mlx2)和乙醚(10ml)洗涤。在真空下干燥镍-聚咪唑卡宾(Ni-plm)催化剂B，并收集得到黄色粉末。山ICP-MS确认在聚合物上的镍的负载量(0.3mmol/g)。通过使用与合成Ni-plmB相同的步骤由聚苯并咪唑长宾(pBIm)C制备镍-聚苯并咪唑卡宾(Ni-pBIm)D(0.3mmol/g)。用Ni-p-NHC催化剂的C-S偶联反应所有的反应均在惰性氛围卜进行。在反应瓶巾将Ni-pImB(10mg，0.003mmol的Ni)、KOlBu(0.25mmol)、苯硫酚(0.22mmol)、4-氯代三氟苯(4-chlorobenzenetrifluoride)(0.2mmol)与2ml的DMF混合。用盖子盖住反应瓶，在IO(TC下搅拌反应混合物16小时。在完成反应后，离心分离反应混合物，并除去溶液。使用干燥的DMF作为洗涤溶剂，重复该歩骤至少3次。收集合并的液体以测量产率。将回收的催化剂直接用于下一轮反应中。用Ni-p-NHC催化剂的C-O偶联反应在反应瓶中将Ni-plmB(10mg，0.003mmol的Ni)、KC^Bu(0.25mmol)、4-氯代三氟苯(0.2mmol)与2ml的DMF混合。用盖子盖住反应瓶，在100°C下搅拌反应混合物16小时。在完成反应后，离心分离反应混合物，并除去溶液。使用干燥的DMF作为洗涤溶剂，重复该步骤至少3次。收集合并的液体以测量产率。将回收的催化剂直接用于下一轮反应中。在芳基卤化物的C-S偶联反应中研究Ni-plm催化剂B的催化活性。为使用Ni-pIm催化剂B(1.5mol。/。)的4-氯代三氟苯和苯硫酚的反应研究了几种溶剂和碱。在DMF/叔丁醇钾(KOtBu)系统中以优异的产率(94。/。)得到硫化产物，但是在其它溶剂(甲苯或THF)得到中等或低产率。一般而言，将活化的和未活化的芳基卤化物转化至相应的硫化物都具有良好或优异的产率。然而，通常去活化的芳基溴化物和氯化物仅仅具有中等的或低产率。高于95%的产率被认为是优异的产率，8095%的产率被认为是良好的产率，50~80%的产率被认为是中等的产率，以及低于50%的产率诚U^总^^衮一讲籽免3^A々i姓里^千夷1由1/入VV/VZ1-*IK、/_ruIJ^"^sV二HJ<HZI、'J'一-i--、1Iu表1用Ni-。Im催化剂B^的C-S偶联反应+I1SR',SR'序号XB[mol%]RI1.5HI1.5OMe3[hjBr1.5CF34[h]Br1.5COMe5[cl,[glBr1.5HBr1.5Me7[f，Br1.5OMe8[hlCI1.5CF39[d]'[h]CI1.5CF310[hlCI1.5COMe}j[el,〖h]CI1.5CF3:物产率[%|R_:物_产率[o/o][b]12,Cl1.5CF3"""^^^bH99[a]反应条件0.2mmol的芳基卤化物、2mlDMF中的0.22mmol硫醇、IO(TC,16h。[b]GC产率。[c]3-溴吡啶用作底物。[d]回收的催化剂。[e]反应在80'C进行4h。[f]去活化的芳基卤化物用作底物。[g]未活化的芳基卤化物用作底物。[h]活化的芳基卤化物用作底物。_用Ni-plm催化剂B研究各种芳基碘化物、溴化物和氯化物与苯硫酚的C-S偶联反应(表l)。在这些实验中观察到该催化剂对芳基碘化物、溴化物和氯化物具有高活性。观察到该催化剂对芳基卤化物上的不同的官能团具有耐受性(tolemnt)。除了芳硫醇外，也使用催化剂B试验了烷硫醇。观察到催化剂B对烷硫醇和芳硫醇都具有相似的活性。Ni-plm催化剂也显示出优异的重复使用性。对回收的催化剂没有观察到去活性(参见表1)。观察到Ni-pIm催化剂在使用多轮后仍然保持优异的催化活性。观察到催化剂B具有与最均相的Pd-PR3催化剂相当的活性。观察到催化剂B具有类似于或低于Hartwig开发的昂贵的均相Pd(dba)2/CyPF-MBu催化剂的C-S偶联活性。对催化剂D，观察到在C-S偶联反应屮X:具有与催化剂B类似的活性。表2用Ni-plm催化剂B,勺C-0偶联反应<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>反应条件0.2mmol的芳基卤化物，溶于2mlDMF中的0.22mmol的醇盐，100°C，16h.[b]GC产率[c]活化的芳基卤化物用作底物。_通过使用类似于C-S偶联反应的条件使用Ni-plm催化剂B研究芳基卤化物与醇盐和酚盐的直接偶联反应。观察到Ni-plm催化剂B对偶联芳基卤化物与所有的伯、仲和叔垸醇盐形成相应醚具有高活性(表2)。相对于其它可比较的催化剂考虑其活性。催化剂负载量低于1%且产率好的催化剂被认为具有高活性。对于芳基卤化物与酚盐的偶联，以及对于去活化的芳基氯化物或溴化物与醇盐的偶联，观察到转化率较低。观察到催化剂B对醇盐的活性可以与Buchwald，sPd-PR3催化剂相比(参见，例如，A.V.Vorogushin，X.Huang，S.L，Buchwad，■/爿w.5bc.2005，727,8146.)。Ni(OVNHC催化剂的合成在手套箱内将82.5mg的Ni(COD)2(0.3mmol)加入到溶解在10mLDMF中的195mg的c(0.6mmol)和68mg的KC^Bu(0.6mmol)的混合物中来合成镍-l，3-二苯基咪唑卡宾((c)rNi(0))催化剂。在室温下搅拌混合物1小时，并将其用作催化反应中的催化剂原液(stocksolution)。26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>用Ni-NHC催化剂的C-S偶联反应所有的反应均在惰性氛围下进行。在反应瓶中将(c)2-Ni溶液(lmL，0.03mmol的Ni)、KC^Bu(125mg，1.1mmol)、苯硫酚(1.05mmol)禾口4-溴甲苯(1mmol)与3mL的DMF混合。用盖子盖住该反应瓶，并在ll(TC搅拌反应混合物16小时。通过气液色谱法(GLC)测量产率并分理纯产物。通过气相色谱-质谱法(GC-MS)和核磁共振(NMR)确认产物。用M-NHC催化剂的C-O的偶联反应使用与用Ni-p-NHC催化剂进行C-O偶联反应巾的类似的歩骤进行使用Ni-NHC的C-O偶联反应。至于反应条件，参见表6。表3用Ni-NHC催化剂W的C-S偶联反应'SPh+<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>研究了不同类型的NHC配体a-i和不同的NHC/Ni比率对不同的芳基卤化物与苯硫酚的偶联的影响(表3)。观察到所研究的不同类型的Ni-NHC催化剂在该偶联反应中均有活性。在NHCsa-e中，观察到由c生成的强给电子NHC通常显示出最高的活性(表3)。在NHC/Ni比率为2时观察到最优化的催化剂活性(表3)。制备了桥连的二齿NHC配体f-i，并且也研究了使用这些催化剂的4-溴甲苯与苯硫酚的偶联(表3)。使用3mol。/。的镍催化剂，观察到所述具有二齿配体的催化剂的活性类似于或稍高于(c)2-Ni(NHC/N卜2)的活性。然而，观察到当使用1.5mol。/。的镍催化剂时，具有f-i的催化剂的活性比(c)2-Ni的活性高~10~20%。与使用(c)2-Ni观察到的约3~5%的对称性副产物相比，用二齿催化剂系统没有观察到副产物。尽管二齿催化剂并没有显示出显著提高的活性，但是与单配位基的催化剂相比，它们显示出更高的稳定性。当将更多的配体引入到反应系统中时，例如(c)3-Ni或(h+c)-Ni，观察到催化剂的活性显著降低。因而认为镍中心的过度拥挤或饱和的配位层的空间位阻导致较低的活性，对NHC配体的空间和电于性能进一步改变以平衡催化剂的稳定性和活性可能成为开发更高级催化剂系统的考量因素。不限于理论，人们认为二齿配体将形成更稳定的Ni配合物且具冇更长的催化寿命并防止阴离子性或桥连的硫醇盐配合物的形成(其nj能进行如在Pd-PR3系统中显示的缓慢的还原消去反应)。表4用(cV雨O)催化剂W的C-S偶联反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>序号X催化剂温度产物产率(mol%)__除非特别声明，反应条件为在5mLDMF屮的1mmol的芳基卤化物、1.05mmol的硫醇、l.lmmol的KO'Bu，16h。fb]分离的产率。[c]去活化的芳基卤化物用作底物。[d]未活化的芳基卤化物用作底物。30用(C)2-Ni催化剂研究不同的底物的影响。观察到对去活化的芳基碘化物具有优异的活性。通过在8(TC在DMF中使用1-1.5moiy。的Ni催化剂对苯硫酚得到了定量产率(表4，序号l-2)。对于富电子的芳基溴化物，结果表明，(C)2-Ni具有高活性。对于苯硫酚与弱碱(例如，碳酸盐或磷酸盐)的反应，结果显示，转化率低且存在副产物。低于50%的转化率被认为是低转化率。当KOtBu(或NaOtBu)用作碱时，对于多种底物使用3-4mol。/。的Ni催化剂得到了良好至优异的产率(表4，序号3-12)。使用烷基硫醇也得到了良好产率(表4，序号13)。表5缺电子的芳基卤化物W的C-S偶联<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>除非特别声明，反应条件为在5mLDMF中，1mmol的芳基卤化物、1.05mmol的硫醇、1.1mmol的KOtBu。[b]分离的产率。[c]在序号2-6、8-14中没有使用催化剂。参比催化剂(参见Itoh，T,Mase，T.Og.2004,6,4587)。_尽管已知活化的芳基氯化物(例如对硝基氯苯)nj以遵循亲核取代机理形成C-S偶联产物，并f—i不需要催化剂，但是亲核取代S金属催化还原消去途径乍:某种底物之间的竞争仍然不清楚。已经冇报道指出金属配合物催化缺电子芳基卤化物与硫醇的偶联。然而，结果表明，在相似的反应条件下，这些芳基卤化物与硫醇之间的对照反应也得到良好至定量的C-S偶联产物产率(表5)。结果显示，在这些反应条件下，在最缺电子的spZ碳上的亲核取代途径的速率相当于或高于金属催化剂的还原消去途径的速率。如表5中所示，在相对温和的条件下在1小时内观察到l-氯(溴)-4-硝基苯或4-氯(溴)节腈与硫醇的反应得到定量的硫醚(序号1-3和8-9)，这与文献报道不同。4-氯(溴)苯乙酮、2,6-二溴卩比啶和3,5-双(三氟甲基)溴苯与苯硫酚之间的反应在强碱条件下反应8-16小时也得到定量的产率。4-氯(溴)三氟甲苯与苯硫酚按照两种不同的反应途径显示出竞争性的反应速率。观察到4-氯三氟甲苯和苄硫醇与碱之间的反应更快(表5，序号5)。在没有金属催化剂的情况下，富电子的氯(溴)代芳烃与硫醇之间的反应没有产生所需的产物(表5，序号14)。表6用Ni-NHC催化剂W的C-O偶联反应+KOR"OR"序号NHCNHC/Ni比率XNi[mol%]R:物产率反应条件在lmlDMF中，0.2mmol的芳基卤化物、0.22mmol的醇盐，IO(TC:16h。[b]GC产率。33研究了由Ni-NHC配合物催化的均相C-0偶联反应。如同C-S偶联反应一样，结果表明，催化剂的活性取决于配体的类型和配体/Ni比率(表6)。结果显示，Ni-NHC催化剂的活性以如下顺序递减Ni-c(配体/Ni比率=2)>Ni-e(配体/Ni比率=2)>Ni-c(配体/Ni比率=1)>Ni-a(配体/Ni比率=1)。均相Ni-c催化剂显示出比多相系统更高的活性。众所周知，在Pd-NHC催化剂中庞大NHC配体对于在Suzuki偶联反应中实现高活性非常重要。然而，在Ni-NHC催化剂中空间位阻效应并不显著。结果表明，电子效应对于改进催化剂性能似乎更为重要。Ni-(c)2和Ni-(e)2对芳基卤化物与醇盐和酚盐的偶联显示出优异的活性。本发明包括异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体和互变异构体，并且不限于为了方便起见对于图示通式的描述。尽管为了便于清楚地理解的目的已经通过举例说明和实施例以及一个或多个实施方式相当详细地描述了上述本发明，但是，对本领域的普通的技术人员显而易见的是，在本发明的教导下以及在不偏离附属权利要求所描述的本发明的实质或范围的情况下，可以对其作出某些改变、变化或修改。应该汴意的是，除非在卜.K文中清楚地指出，在本发明原始国际公布的说明书和所附的权利要求书中，所使用的单数形式"a"、"an"或"the"包括复数量。除非另外限定，在本文中使用的所有技术和科学术语的意义与木发明所属的
技术领域：
的普通技术人员通常理解的相同。在本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请都在此以引用的方式并入本文，如同各个独立的出版物、专利或t利申请特别地或单独指出以引用的方式并入的那样。在木说明书中对任何出版物、t利或专利巾请的引用并不是承认该出版物、专利或专利申请为现有技术。权利要求1、一种碳-硫(C-S)或碳-氧(C-O)偶联的方法，其包括如下步骤a)以任意顺序混合含巯基化合物、芳基卤化物和过渡金属配合物得到C-S偶联；或b)以任意顺序混合醇盐或酚盐、芳基卤化物和过渡金属配合物得到C-O偶联，其中，所述过渡金属配合物包含与非钯的过渡金属配位的杂环卡宾配体。2、根据权利要求1所述的方法，其中，所述杂环卡宾配体为聚-N-杂环卡宾(p-NHC)。3、根据权利要求1或2的方法，其中，所述过渡金属配合物包含由通式(I)表示的单体单元其中，*表示单体单元的末端；!^和R2各自为连接基团；X,—为反离子；M为过渡金属；m为l、2、3、4、5、6或7的整数；n在大约5至1000之间；以及=二表示单键或双键，其中，当^表示单键吋，A、B、C、D、E、F、G和H各自独、上地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；A、B、C、D、E、F、G和H中的任意两个连接形成环状结构；或者连接在相同碳原子上的取代基A、B、C、C-S偶联；或偶联，D、E、F、G和H中的任意一对表示通过双键连接在该碳原子上的单个取代基，以及其中，当^表示双键时，E、F、G和H不存在，并且A、B、C和D各自独立地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；A、B、C和D中的任意两个连接形成环状结构；或者通式(I)中的至少一个杂环与芳环或杂芳环稠4、根据权利要求13中任一项所述的方法，其中，所述过渡金属配合物为a)—种或多种粒子的形式，b)多相催化剂或c)一种或多种粒子的形式并且为多相催化剂。5、根据权利要求14中任一项所述的方法，其中，所述杂环卡宾配体为聚咪唑卡宾或聚苯并咪唑卡宾。6、根据权利要求1所述的方法，其中，所述杂环卡宾配体为N-杂环卡宾(NHC)。7、根据权利要求i或6所述的方法，其屮，所述杂环卡宾配体由通式(in)或(V)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(V)其中，在通式(ni)中X卩与权利要求3中的限定相同；=二表示单键或双键；以及R3和R4各fl独立地为非氢的被非必需地取代的取代基，其中，当^表示单键时，A、B、E和F各自独立地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；A、B、E和F屮的任意两个连接形成环状结构；或者连接在相同碳原子上的取代基A、B、E和F屮的仟意-对表小通过双键连接在该碳原子上的单个取代基，以及其中，当^表示双键时，E和F不存在，并且A和B各自独立地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；A和B连接形成环状结构；或者通式(m)中的杂环与芳环或杂芳环稠合，以及其中，在通式(V)中X,—与权利要求3中的限定相同，并且R3和R4与前述限定相同；二=表示单键或双键；以及Rs为连接基团，其中，当^表示单键时，A、B、C、D、E、F、G和H各自独立地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；A、B、C、D、E、F、G和H中的任意两个连接形成环状结构；或者连接在相同碳原子上的取代基A、B、C、D、E、F、G和H中的任意一对表示通过双键连接在该碳原子上的单个取代基，以及其中，当^表示双键时，E、F、G和H不存在，并且A、B、C和D各自独立地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；A、B、C和D中的任意两个连接形成环状结构；或者通式(V)中的至少一个杂环与芳环或杂芳环稠8、根据权利要求1或6所述的方法，其中，所述杂环卡宾配体由下面的结构式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或者9、一种碳-硫(C-S)或碳-氧(C-O)偶联的方法，其包括如下步骤a)以任意顺序混合含巯基化合物、芳基卤化物和过渡金属配合物得到C-S偶联；或者b)以任意顺序混合醇盐或酚盐、芳基卤化物与过渡金属配合物得到C-0偶联，其中，所述过渡金属配合物包含与镍配位的杂环卡宾配体。10、根据权利9所述的方法，其中，所述杂环卡宾配体为聚-N-杂环卡宾(p-NHC)。11、根据权利要求9或IO所述的方法，其中，所述过渡金属配合物包含由通式①表示的单体单元<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其屮，*表示单体单元的末端;R,和R2各自为连接基团；xr为反离子；M为镍；m为l、2、3、4、5、6或7的整数；n在大约5至1000之间；以及二表示单键或双键，其中，当^表示单键时，A、B、C、D、E、F、G和H各自独立地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；A、B、C、D、E、F、G和H中的任意两个连接形成环状结构；或者连接在相同碳原子上的取代基A、B、C、D、E、F、G和H中的任意一对表示通过双键连接在该碳原子上的单个取代基，以及其中，当^表示双键时，E、F、G和H不存在，并且A、B、C和D各自独立地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；A、B、C和D中的任意两个连接形成环状结构；或者通式(I)中的至少一个杂环与芳环或杂芳环稠12、根据权利要求911中任一项所述的方法，其屮，所述过渡金属配合物为a)—种或多种粒子的形式，b)多相催化剂或c)一种或多种粒子的形式并且为多相催化剂。13、根据权利要求912中任一项所述的方法，其中，所述过渡金属配合物为镍-聚咪唑卡宾或镍-聚苯并咪唑卡宾。14、根据权利要求9所述的方法，其屮，所述杂环卡宾配体为N-杂环卡宾(NHC)。15、根据权利要求9或14所述的方法，其中，所述杂环,宾配体由通式(ni)或(v)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，在通式(ni)中x,—与权利要求3中的限定相同；二二表示单键或双键；以及R3和R4各自独立地为非氢的被非必需地取代的取代基，其中，当^表示单键时，a、b、e和f各自独立地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；a、b、e和f中的任意两个连接形成环状结构；或者连接在相同碳原子上的取代基a、b、e和f中的任意一对表示通过双键连接在该碳原子上的单个取代基，以及其中，当^表示双键时，e和f不存在，并且a和b各自独立地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；a和b连接形成环状结构；或者通式(iii)中的杂环与芳环或杂芳环稠合，以及其中，在通式(v)中x,—与权利要求3中的限定相同，并且R3和R4与前述限定相同；二=表示单键或双键；以及Rs为连接基团，其巾，当^表示单键时，a、b、c、d、e、f、g和h各自独立地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；a、b、c、d、e、f、g和h中的任意两个连接形成环状结构；或者连接在相同碳原子上的取代基a、b、c、d、e、f、g和h中的任意一对表示通过双键连接在该碳原于上的单个取代基，以及其中，当二=表示双键吋，e、f、g和h不存在，并且a、b、c和d各自独立地为氢或非氢的被非必需地取代的取代基；a、b、c和d屮的任意两个连接形成状环结构；或者通式(v)中的至少-个杂环与芳环或杂芳环稠入门o16、根据权利要求9或14所述的方法，其屮，所述杂环，宾配体山下而的结构式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>17、一种过渡金属配合物，其包含与镍配位的聚-N-杂环卡宾(p-NHC)。18、根据权利要求17所述的过渡金属配合物，其为镍-聚咪唑卡宾或镍-聚苯并咪唑卡宾。19、一种过渡金属配合物，其包含由—K面结构式表示的与镍配位的杂环卡宾配体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>全文摘要本发明提供了一种碳-硫(C-S)或碳-氧(C-O)偶联的方法。该方法使用了包含与过渡金属配位的杂环卡宾配体的过渡金属配合物。本发明还提供了一种包含与镍配位的杂环卡宾配体的过渡金属配合物。所述镍-杂环卡宾配合物可以用于C-S或C-O偶联反应。文档编号C07B41/04GK101687723SQ200880021904公开日2010年3月31日申请日期2008年5月2日优先权日2007年5月2日发明者张玉根,兰赵,雅姬Y·邢申请人:新加坡科技研究局