用于与mtor激酶和/或pi3k相关的疾病中的吗啉代嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：：用于与mtor激酶和/或pi3k相关的疾病中的吗啉代嘧啶衍生物的制作方法用于与MTOR激酶和/或PI3K相关的疾病中的吗啉代嘧啶衍生物本发明涉及吗啉代嘧啶化合物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，例如治疗增殖疾病诸如癌症，尤其是治疗mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶介导的疾病。目前，人们充分了解到肿瘤基因和肿瘤抑制基因的失调促使恶性肿瘤的形成，例如，通过提高细胞增殖或提高细胞存活的途径。同样，已知PI3K/mT0R家族介导的信号路径在许多细胞过程(包括增殖和存活)中具有核心作用，路径的失调是广谱人类癌症及其它疾病的成因。大环内脂类抗生素雷帕霉素(西罗莫司(Sirolimus))的哺乳动物靶向是酶mTOR。这种酶属于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶相关的激酶(PIKK)家族，其还包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-Ι。与其它PIKK家族成员类似，mTOR不具有可检测的脂质激酶活性，但反而起到丝氨酸-苏氨酸激酶的作用。对mTOR信号的许多认识是基于使用雷帕霉素。雷帕霉素首先与12kDa亲免素Π(506-结合蛋白(FKBP12)结合，并且这种复合物抑制mTOR信号(Tee禾口Blenis,SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005,16,29-37)omT0R蛋白由催化激酶区域(FKBP12-雷帕霉素连接(FRB)区域)、假定的阻遏子区域(接近C-末端，并且在N-末端具有至多20个连续重复HEAT基元)以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FATC-末端区域组成(Huang禾口Houghton，CurrentOpinioninPharmacology，2003，3，371—377)。mTOR激酶是细胞生长的关键调节剂，并且显示具有调节许多细胞功能的作用，包括翻译、转录、mRNA周转、蛋白质稳定性、肌动蛋白细胞骨架重组和自噬(Jacinto和Hall，NatureReviewsMolecularandCellBiology，2005，4，117-126)。mTOR激酶将源于生长因子(例如胰岛素或胰岛素样生长因子)和营养素(例如氨基酸和葡萄糖)的信号进行整合，以调节细胞生长。mTOR激酶是通过PI3K-Akt路径、由生长因子活化的。mTOR激酶在哺乳动物细胞中最充分表征的功能是调节翻译，其通过两个路径，即核醣体S6K1的活化(以提高携带5'-端部寡嘧啶区域(TOP)的mRNAs翻译)和4E-BP1的抑制(以允许CAP-依赖性的mRNA翻译)来进行。通常，研究者使用雷帕霉素和相关的雷帕霉素类似物(基于它们针对mTOR作为胞内靶向的特异性)进行抑制，探究了mTOR的生理学和病理作用。然而，最新数据提出，雷帕霉素对mTOR信号功能显示出可变的抑制作用，并且认为，直接抑制mTOR激酶区域可以基本上显示比用雷帕霉素所获得的抗癌症活性更广泛的抗癌症活性(Edinger等人，CancerResearch，2003，63，8451-8460)。为此，可以使用mTOR激酶活性的有效和选择性的抑制剂，以便更彻底的了解mTOR激酶功能，并提供有用的治疗剂。现在有相当多的证据表明，mTOR的路径上游例如PI3K路径，在癌症中频繁地被活化(Vivanco禾PSawyers,NatureReviewsCancer,2002,2,489—501；Bjornsti禾PHoughton,NatureReviewsCancer,2004,4,335-348;Inoki等人，NatureGenetics,2005,37，19-24)。例如，在不同的人类肿瘤中突变的PI3K路径的组分包括生长因子受体的活化突变和PI3K和Akt的扩增和/或超表达。此外有证据说明内皮细胞增殖也取决于mTOR信号。内皮细胞增殖是由PI3K-Akt-mT0R信号路径的血管内皮细胞生长因子(VEGF)活化所刺激的(Dancey，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,2005，14，313-328)。此夕卜，通过对缺氧诱导的因子-1口(HIF-1□)的表达的影响，认为mTOR激酶信号可部分地控制VEGF合成(Hudson等人，MolecularandCellularBiology，2002，22，7004-7014)。因此，肿瘤血管生成可能以两种方式取决于mTOR激酶信号通过肿瘤和基质细胞的VEGF的缺氧诱导的合成，和通过内皮增殖和存活(通过PI3K-Akt-mT0R信号)的VEGF刺激。这些发现揭示mTOR激酶的药理学抑制剂应该具有治疗价值，可用于治疗各种形式的癌症，包括实体肿瘤例如癌和肉瘤，以及白血病和淋巴的恶性肿瘤。尤其是，mTOR激酶的抑制剂应该具有治疗学价值，可用于治疗例如乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌癌)和前列腺癌，和胆管癌，骨癌，膀胱癌，头颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，官颈和外阴癌，和白血病(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。除了致肿瘤性之外，有证据说明，mTOR激酶在一系列错构瘤综合征中起一定作用。最近的研究表明，肿瘤抑制蛋白例如TSC1、TSC2、PTEN和LKBl强烈地控制mTOR激酶信号。这些肿瘤抑制蛋白的丧失可导致大量错构瘤病症，这是由于mTOR激酶信号增加(Tee禾口Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology，2005，16，29-37)。与mTOR激酶的调节异常建立分子联系的综合征包括黑斑息肉综合征(PJS)，Cowden疾病，Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征(BRRS),Proteus综合征，Lhermitte-Duclos疾病禾口结节性硬化症(TSC)(Inoki等人，NatureGenetics，2005，37，19-24)。具有这些综合征的患者在许多器官中特异性地形成良性错构肿瘤。最新的研究已经显示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Eastern&Houghton,ExpertOpiniononTherapeuticTargets，2004，8，551-564)。已经表明，通过抑制抗原诱导的T细胞增殖、B细胞和抗体产生，雷帕霉素是有效的免疫抑制剂(Sehgal，TransplantationProceedings,2003，35，7S-14S)并由此mTOR激酶抑制剂也是有用的免疫抑制剂。抑制mTOR的激酶活性也可有效用于预防再狭窄，在血管系统疾病的治疗中，这种再狭窄受血管系统中的正常细胞在对引入支架的响应过程中产生不希望有的增殖的控制(Morice等人，NewEnglandJournalofMedicine，2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素类似物(依维莫司)可以降低心脏异源移植血管病变的严重程度和发生率(Eisen等人，NewEnglandJournalofMedicine，2003，349，847-858)。mTOR激酶活性的提高与心脏肥大有关，这作为心力衰竭的主要危险因素在临床上是重要的，并且是心肌细胞的细胞尺寸增加的结果(Tee&Blenis,SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005,16,29-37)。由此，除了癌之外，预计mTOR激酶抑制剂具有预防和治疗多种疾病的价值。同样相信，许多这些吗啉代嘧啶衍生物针对激酶的磷脂酰肌醇(PI)3"激酶家族具有抑制活性。磷脂酰肌醇(PI)3-激酶(PI3Ks)是普遍存在的脂质激酶，其可在细胞表面受体的下游和在构成的胞内膜中作为信号转换器和蛋白质运输路径。所有的PI3Ks是双重特异性酶，具有脂质激酶活性，其可在3-羟基位置将磷酸肌醇磷酸化，并且具有较少的特征化蛋白激酶活性。PI3K-催化反应的脂质产物(包括磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯[PI(3，4，5)P3]，磷脂酰肌醇3，4-二磷酸酯[PI(3，4)P2]和磷脂酰肌醇3-—磷酸酯[PI(3)P])在各种信号转导途径中构成第二信使，包括对细胞增殖、粘附、存活、细胞骨架重排和囊泡通行不可少的那些途径。在所有细胞中，结构性地存在PI(3)P，并且它的水平不会随着激动剂的刺激而显著地变化。相反，在大部分细胞中，名义上不存在PI(3，4)P2和PI(3，4，5)P3,但它们可在激动剂的刺激下快速地聚集。PI3K-产生的3-磷酸肌醇第二信使的下游效应是通过包含3-磷酸肌醇连接区域(例如普列克底物蛋白同源(PH)区域和最近确定的FYVE和phox区域)的靶分子所介导的。对于PI3K较好表征的蛋白靶标包括PDKl和蛋白激酶B(PKB)。此外，酪氨酸激酶例如Btk和Itk依赖PI3K活性。依照其生理学底物特异性，可以将PI3K脂质激酶家族分为三类(Vanhaesebroeck等人，TrendsinBiol.Sci.，1997，22，267)。III类PI3K酶单独将PI磷酸化。相反，II类PI3K酶将PI和PI4-磷酸酯[PI(4)P]磷酸化。尽管认为只有PI(4，5)P2是生理学的细胞底物，I类PI3K酶将PI、PI(4)P和PI4，5-二磷酸酯[PI(4，5)P2]磷酸化。PI(4，5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI(3，4，5)P3。脂质激酶超级家族的更远的相关成员是IV类激酶，例如mT0R(上面讨论到的)，和DNA-依赖性激酶(其将蛋白底物内的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化)。大部分研究和了解的PI3K脂质激酶是I类PI3K酶。I类PI3Ks是由pllO催化亚基和调节亚基组成的杂二聚体。基于调节方式和调节机理，将该家族进一步分为Ia类和Ib类酶。Ia类酶包含与五个独特的调节亚基(ρ85α，ρ55α，ρ50α，ρ85β和ρ55γ)二聚的三个独特的催化亚基(ρΙΙΟα，ρΙΙΟβ和ρΙΙΟδ)，所有的催化亚基能够与所有的调节亚基相互作用，形成各种杂二聚体。在对受体酪氨酸激酶的生长因子刺激的响应中，通过其调节亚基SH2区域与活化受体或接头蛋白例如IRS-I的具体磷酸基酪氨酸残基的相互作用，通常将Ia类PI3Ks活化。在所有的细胞类型中结构性地表达PllOa和？1100，而？1105表达更局限于白细胞类群和一些上皮细胞。相反，单个的Ib类酶包含与plOl调节亚基相互作用的pllOγ催化亚基。此外，在对G蛋白偶联受体系统(GPCRs)的响应中，Ib类酶被活化，并且它的表达似乎限于白细胞和心肌细胞。现在有相当多的证据表明，在多种人类癌症中，Ia类ΡΙ3Κ酶可直接或间接地有助于致月中瘤(Vivanco禾口Sawyers,NatureReviewsCancer，2002，2，489—501)。例如，在一些肿瘤中，PllOα亚单元得到扩增，例如卵巢肿瘤(Shayesteh等人，NatureGenetics,1999，21，99-102)和宫颈肿瘤(Ma等人，Oncogene，2000，19，2739-2744)。近年来，在PllOα催化亚基的催化部位内的活化突变与各种其它肿瘤有关，例如结肠直肠区域和乳房和肺的那些肿瘤(Samuels等人，Science，2004，304，554)。在癌症例如卵巢和结肠癌中，也确定了ρ85α调节亚基中的肿瘤相关的突变(Philp等人，CancerResearch，2001，61，7426-7429)。除了直接影响之外，人们相信，Ia类PI3Ks的活化有助于在信号路径上游出现的肿瘤发生的状况，例如，经由受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整联蛋白的配体依赖性或配体非依赖性活化(Vara等人，CancerTreatmentReviews，2004，30，193-204)。这种上游信号路径的例子包括受体酪氨酸激酶erbB2在导致PI3K所介导路径的活化的各种肿瘤中的过度表达(Harari等人，Oncogene,2000,19,6102-6114)和ras肿瘤基因的过度表达(Kauffmann-Zeh等人，Nature，1997，385，544-548)。此夕卜，Ia类PI3Ks可以间接地有助于致肿瘤性(由各种下游信号活动所引起)。例如，通过PI3K所介导的PI(3，4，5)P3生成的失调，PTEN肿瘤抑制磷酸酶(其催化？1(3，4，5斤3转化回到？1(4，5斤2)的效果的丧失与很大范围的肿瘤有关(Simpson和Parsons，Exp。CellRes.，2001，264，29-41)。此外，人们认为，其它PI3K所介导信号活动的效果的增加，将有助于促进各种癌症，例如通过Akt的活化(Nicholson禾口Anderson，CellularSignalling，2002，14，381—395)。除了在肿瘤细胞中介导增殖和存活信号中的作用之外，有证据说明，la类PI3K酶在肿瘤相关的基质细胞中有助于致肿瘤性。例如，已经知道，在对前生成血管因子例如VEGF的响应中，PI3K信号在介导内皮细胞的生成血管活动中起重要作用(Abid等人，Arterioscler0Thromb。Vase。Biol.，2004，24，294-300)。因为I类PI3K酶还涉及活动性和迁移(Sawyer,ExpertOpinionlnvestig.Drugs，2004，13，1-19)，通过抑制肿瘤细胞侵入和转移病变，PI3K酶抑制剂应该提供治疗益处。此外，I类PI3K酶在有助于炎性细胞的前肿瘤发生效果的免疫细胞调节中起重要作用(Coussens和Werb，Nature,2002,420,860-867)。这些发现表示，I类PI3K酶的药理学抑制剂具有治疗价值，可用于治疗各种疾病，包括各种形式癌症疾病，包括实体肿瘤例如癌和肉瘤，和白血病和淋巴的恶性肿瘤。尤其是，I类PI3K酶的抑制剂应该具有治疗学价值，可用于治疗例如乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌症)和前列腺癌，和胆管癌，骨癌，膀胱癌，头颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈和外阴癌，和白血病(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。PI3Ky(lb类PI3K)是被GPCRs活化的，这在缺乏该酶的小鼠中最后得到了证明。由此，在对各种趋化性物质(例如IL-8，C5a,fMLP和MlP-la)刺激的响应中，衍生自缺乏PI3KY的动物的嗜中性白细胞和巨噬细胞不能产生PI(3，4，5)P3，而通过蛋白质酪氨酸激酶偶合受体至la类PI3Ks的信号是完好的(Hirsch等人，Science，2000，287(5455)，1049-1053；Li等人，Science，2002，287(5455)，1046-1049；Sasaki等人，Science2002，287(5455)，1040-1046)。此外，在无PI3Ky细胞中，PI(3，4，5)P3介导的PKB的磷酸化不是起源于这些GPCR配体。结合在一起，结果表明，至少在休息的造血细胞中，PI3KY是被GPCRs体内活化的唯一的PI3K同工型。当对得自鼠骨髓的嗜中性白细胞和得自野生型和PI3KY+小鼠的腹膜巨噬细胞进行体外试验时，在趋化作用和粘附试验中观察到降低的(但不是完全消除的)性能。然而，这被转换为IL-8驱动嗜中性白细胞渗透到组织中的急剧削弱(Hirsch等人，Science，2000，287(5455)，1049-1053.)。最新的数据提出，PI3Ky与路径寻找过程有关，而与机械力的产生(用于活动性)无关，因为在缺乏PI3KY的细胞中的无规迁移没有削弱(Hannigan等人，Proc。Nat。Acad。ofSciencesofU.S.A.，2002，99(6)，3603-8)。联系PI3Ky与呼吸系统疾病病理的数据表明，PI3KY在调节内毒素诱导的肺渗透和导致急性肺损伤的嗜中性白细胞活化方面具有核心作用(Yum等人，J。Immunology，2001，167(11)，6601-8)。尽管PI3Ky在白血球中高度表达，但它的丧失似乎不妨碍造血，并且无PI3KY的小鼠能生长发育和能繁殖的这些事实暗示这种PI3K同工型可作为潜在的药物靶标。对于击昏小鼠的研究也证实，PI3KY是柱状细胞活化的必要的增强剂(Laffargue等人，Immunity，2002，16(3)，441-451)。由此，除了致肿瘤性之外，有证据说明，I类PI3K酶在其它疾病中起一定作用(Wymann等人，TrendsinPharmacologicalScience,2003，24，366-376)。在免疫系统的细胞中，la类PI3K酶和单纯的lb类酶都具有重要的作用(Koyasu，NatureImmunology,2003,4，313-319)，并由此它们是炎性和过敏适应症的治疗靶标。最新的报道表明，缺乏PI3K和PI3K的小鼠是能生长发育的，但具有减弱的炎性和过敏应答(Ali等人，Nature,2004,431(7011)，1007-11)。通过抗炎症效果或直接影响心肌细胞，PI3K的抑制作用也可用于治疗心血管疾病(Prasad等人，TrendsinCardiovascularMedicine,2003，13，206—212)。由此，除了癌症之外，期望I类PI3K酶的抑制剂具有预防和治疗多种疾病的价值。已经鉴别了抑制PI3Ks和磷脂酰肌醇(PI)激酶相关的激酶(PI3KKs)的一些化合物，包括渥曼青霉素和栎精衍生物LY294002。这些化合物是适当的PI3Ks和PI3KKs特异性抑制剂(相对于其它激酶)，但它们缺乏效能，并且在PI3K家族内显示很少的选择性。相应地，合乎需要的是，提供进一步有效的mTOR和/或PI3K抑制剂，用于治疗癌症、炎性或梗阻性呼吸道疾病、免疫或心血管疾病。吗啉代嘧啶衍生物和PI3K抑制剂是本领域已知的。国际专利申请W02004/048365公开了具有PI3K酶抑制活性且可用于治疗癌症的化合物。这些化合物是芳氨基和杂芳基氨基取代的嘧啶，就它们的芳氨基和杂芳基氨基取代基而论，其不同于本发明的化合物。W02004/048365没有公开具有本发明的-XR1取代基的化合物。在欧洲专利中请1277738中也公开了用于治疗癌症的PI3K活性的抑制剂，其提及4-吗啉代取代的双环杂芳基化合物，例如喹唑啉和吡啶并[3，2-d]嘧啶衍生物，和4-吗啉代取代的三环杂芳基化合物，而不是单环的嘧啶衍生物。W02007/080382、W02008/023180和W02008/023159公开了具有mTOR和/或PI3K酶抑制活性并可用于治疗癌症的化合物。W02007/080382、W02008/023180和W02008/023159没有公开包含硫脲取代基的化合物。在化学文摘数据库上已经登记了许多化合物，例如4-吗啉-4-基-6-(苯基磺酰基甲基)-2-吡啶-4-基-嘧啶和4-{6-[(苯磺酰)甲基]-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基}吗啉，但没有指明应用性，并且没有提出这些化合物具有mTOR和/或PI3K抑制活性或有用的治疗性能。意外地，我们发现某些吗啉代嘧啶衍生物具有有用的治疗性能。不希望被理论束缚，人们相信，该衍生物的治疗用途源自于它们针对mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶(例如la类酶和/或lb类酶)的抑制活性。因为PI3K/mT0R家族介导的信号路径在许多细胞过程(包括增殖和存活)中具有核心作用，和因为这些路径的失调是广谱人类癌症及其它疾病的成因，因此人们期望该衍生物具有治疗用途。尤其是，人们期望该衍生物具有抗增殖和/或凋亡性能，这是指它们可用于治疗增殖疾病，例如癌症。本发明的化合物也可以有效用于抑制无控的细胞增殖，这种无控的细胞增殖源于各种非恶性病，例如炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。通常，本发明的化合物针对mTOR激酶具有有效的抑制活性，但该化合物针对一种或多种PI3K酶(例如la类酶和/或lb类酶)也可以具有有效的抑制活性。按照本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式⑴或其可药用盐；其中m是0、1、2、3或4;和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-c=ccr6r7-，-cr6r7c=c-,-nr4cr6r7-,-ocr6r7-,-scr6r7-,-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-,-nr4c(o)nr5cr6r7-,-nr4s(o)2cr6r7-,-s(o)2nr4cr6r7-,-c(o)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-S(0)2NR4-和_NR4S(0)2-；R1是选自下列的基团氢，(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳环基，碳环基(V6烷基，杂环基和杂环基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9,-SR9，-S0R9，-S02R9，-COR9,-C02R9，-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9C02R10,-NR9CONR10R15,-NR9COCONR10R15和_NR9S02R1CI；R2是选自下列的基团烷基，碳环基和杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-S02R"，-COR11,-C02Ru,-C0NR"R12，-NR"R12，-NR"C0R12，和-NRnC0C0NR12R16；当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13,-SR13,_S0R13，_S02R13，-cor13,-co2r13，-conr13r14，-nr13r14，-nr13cor14，-nr13co2r14和-nr13so2r14；R4和R5独立地是氢或Cm烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，cv6烷基，(V6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代Cm烷氧基，羟基CM焼基轻基C^g烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6焼基氣基，一(Ci-e焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基Ci-6焼基，氰基Cm烷基，(V6烷基磺酰基，CM烷基磺酰氨基，CM烷基磺酰基(CM烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(CV6烷基)氨磺酰基，C^e烷酰基氨基，(V6烷酰基(CM烷基)氨基，氨基甲酰基，Cm烷基氨基甲酰基和二(CM烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和Cm烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基烷基，杂环基和杂环基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Cm烷基，(V6烷氧基，卤代CM烷基，卤代CM烷氧基，羟基(V6烷基，羟基CM烷氧基，烷氧基Ci-6烧基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团(；_6烷基，碳环基，碳环基烷基，杂环基和杂环基cv6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羟基烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C^e烷基磺酰基，C^e烷酰基氨基，C^e烷酰基烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基(V6烷基，杂环基和杂环基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C^e烷基，(V6烷氧基，卤代Cm烷基，卤代CM烷氧基，羟基CM烷基，羟基C烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(Cx-e烷基)氨基，氨基C1-6焼基'(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，Cm烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，CM烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(CV6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，c^e烷酰基(CM烷基)氨基，氨基甲酰基，Cm烷基氨基甲酰基和二(CM烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，其中1或2个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羟基烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，Cm烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(CM烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二烷基)氨磺酰基，CV6烷酰基氨基，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cm烷基氨基甲酰基和二(CV6烷基)氨基甲酰基，用作治疗增殖疾病的药物。按照本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或其可药用盐；其中m是0、1、2、3或4;和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8；式⑴X是选自下列的连接基团-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-，-C=C-c=ccr6r7-，-cr6r7c=c-,-nr4cr6r7-,-ocr6r7-,-scr6r7-,-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-,-nr4c(o)nr5cr6r7-,-nr4s(o)2cr6r7-,-s(o)2nr4cr6r7-,-c(o)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-S(0)2NR4-和_NR4S(0)2-；R1是选自下列的基团(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳环基，碳环基Cm烷基，杂环基和杂环基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9,-SR9，-S0R9，-S02R9，-COR9,-C02R9，-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9C02R10,_NR9C0NR10R15,-NR9COCONR10R15和_NR9S02R1CI；或X-R1是-CR6R70H；R2是选自下列的基团烷基，碳环基和杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-S02R"，-COR11,-C02Ru,-C0NR"R12，-NR"R12，-NR"C0R12，和-NRnC0C0NR12R16；当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13,-SR13,_S0R13，_S02R13，-cor13,-co2r13，-conr13r14，-nr13r14，-nr13cor14，-nr13co2r14和-nr13so2r14；R4和R5独立地是氢或Cm烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(V6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代Cm烷氧基，羟基CM焼基轻基C^g烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6焼基氣基，一(Ci-e焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基Ci-6焼基，氰基Cm烷基，(V6烷基磺酰基，CM烷基磺酰氨基，CM烷基磺酰基(CM烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(CV6烷基)氨磺酰基，C^e烷酰基氨基，(V6烷酰基(CM烷基)氨基，氨基甲酰基，Cm烷基氨基甲酰基和二(CM烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和Cm烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基烷基，杂环基和杂环基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Cm烷基，(V6烷氧基，卤代CM烷基，卤代CM烷氧基，羟基(V6烷基，羟基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团(；_6烷基，碳环基，碳环基烷基，杂环基和杂环基cv6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羟基烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C^e烷基磺酰基，C^e烷酰基氨基，C^e烷酰基烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基(V6烷基，杂环基和杂环基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C^e烷基，(V6烷氧基，卤代Cm烷基，卤代CM烷氧基，羟基CM烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(Cx-e烷基)氨基，氨基C1-6焼基'(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，Cm烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，CM烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(CV6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，c^e烷酰基(CM烷基)氨基，氨基甲酰基，Cm烷基氨基甲酰基和二(CM烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，其中1或2个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羟基烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，Cm烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(CM烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二烷基)氨磺酰基，CV6烷酰基氨基，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cm烷基氨基甲酰基和二(CV6烷基)氨基甲酰基，用作治疗增殖疾病的药物。按照本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage15</image>式⑴或其可药用盐；其中m是0、1、2、3或4;和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-c=ccr6r7-，-cr6r7c=c-,-nr4cr6r7-,-ocr6r7-,-scr6r7-,-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(0)nr4cr6r7-,-nr4c(o)nr5cr6r7-,-s(o)2nr4cr6r7-,-c(o)nr4-,-nr4c(o)-,-nr4c(o)NR5-，-s(0)2NR4-和-NR4S(0)2-；R1是选自下列的基团(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳环基，碳环基Cm烷基，杂环基和杂环基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9,-SR9，-S0R9，-S02R9，-COR9,-C02R9，-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9C02R10,_NR9C0NR10R15,-NR9COCONR10R15和_NR9S02R1CI；或X-R1是-CR6R70H；R2是选自下列的基团烷基，碳环基和杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11，-SOR11,-S02R"，-COR11,-C02Ru,-C0NR"R12，-NR"R12，-NR"C0R12，和-NRnC0C0NR12R16；当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13,-SR13,_S0R13，_S02R13，-cor13,-co2r13，-conr13r14，-nr13r14，-nr13cor14，-nr13co2r14和-nr13so2r14；R4和R5独立地是氢或Cm烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，cv6烷基，(V6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代Cm烷氧基，羟基CM焼基轻基C^g烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6焼基氣基，一(Ci-e焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基Ci-6焼基，氰基Cm烷基，(V6烷基磺酰基，CM烷基磺酰氨基，CM烷基磺酰基(CM烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(CV6烷基)氨磺酰基，C^e烷酰基氨基，(V6烷酰基(CM烷基)氨基，氨基甲酰基，Cm烷基氨基甲酰基和二(CM烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和Cm烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基烷基，杂环基和杂环基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Cm烷基，(V6烷氧基，卤代CM烷基，卤代CM烷氧基，羟基(V6烷基，羟基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团(；_6烷基，碳环基，碳环基烷基，杂环基和杂环基cv6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羟基烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C^e烷基磺酰基，C^e烷酰基氨基，C^e烷酰基烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基(V6烷基，杂环基和杂环基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C^e烷基，(V6烷氧基，卤代Cm烷基，卤代CM烷氧基，羟基CM烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(Cx-e烷基)氨基，氨基C1-6焼基'(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，Cm烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，CM烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(CV6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，c^e烷酰基(CM烷基)氨基，氨基甲酰基，Cm烷基氨基甲酰基和二(CM烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，其中1或2个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羟基烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，Cm烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(CM烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二烷基)氨磺酰基，CV6烷酰基氨基，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cm烷基氨基甲酰基和二(CV6烷基)氨基甲酰基，用作治疗增殖疾病的药物。按照本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗增殖疾病的药物中的用途，<image>imageseeoriginaldocumentpage17</image>其中m是0、1、2、3或4;和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-c=ccr6r7-，-cr6r7c=c-,-nr4cr6r7-,-ocr6r7-,-scr6r7-,-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-,-nr4c(o)nr5cr6r7-,-nr4s(o)2cr6r7-,-s(o)2nr4cr6r7-,-c(o)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-S(0)2NR4-和_NR4S(0)2-；R1是选自下列的基团氢，(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳环基，碳环基(V6烷基，杂环基和杂环基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9,-SR9，-S0R9，-S02R9，-COR9,-C02R9，-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9C02R10,_NR9CONR10R15,-NR9C0C0NR1ciR15和-NR9S02R1CI；R2是选自下列的基团而_6烷基，碳环基和杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-S02R"，-COR11,-C02Ru,-C0NR"R12，-NR"R12，-NR"C0R12，和-NRnC0C0NR12R16；当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13,-SR13,_S0R13，_S02R13，-cor13,-co2r13，-conr13r14，-nr13r14，-nr13cor14，-nr13co2r14和-nr13so2r14；R4和R5独立地是氢或Cm烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，cv6烷基，(V6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代Cm烷氧基，羟基CM焼基轻基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(。卜6焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C1^6烷酰基氨基，CV6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和CV6烷基；R9和Rw独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环基，碳环基Cp6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基CV6烷基，羟基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团(；_6烷基，碳环基，碳环基C^6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，(V6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，C1^6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Ch6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基CV6烷基，杂环基和杂环基Ch6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Cp6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，其中1或2个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Ch6烷基，商代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，CV6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基。按照本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗增殖疾病的药物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中m是0、1、2、3或4;1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-CR4=CR5-,-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-，-C^CCR6R7-,-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(O)CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-NR4S(O)2CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2_；R1是选自下列的基团(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳环基，碳环基Cp6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9,-COR9，-CO2R9,-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9CO2R10,-NR9CONR10R15,-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；或X-R1是-CR6R7OH；R2是选自下列的基团烷基，碳环基和杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-SO2R11,-COR11,-CO2R11,-CONRiiR12,-NR11R12,-NRllCOR12,和-NRnC0C0NR12R16；当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13,"OR13,-SR13,-SOR13,-SO2R13,-COR13,-CO2R13,-CONR13R14,-NR13R14,-NR13COR14,-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5独立地是氢或Cp6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，CV6烷基，CV6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Ch6焼基轻基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1^焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C1^6烷酰基氨基，CV6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和CV6烷基；R9和Rw独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基Cp6烷基，杂环基和杂环基Ch6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Ch6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基CV6烷基，羟基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团(；_6烷基，碳环基，碳环基Cp6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，C1^6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Ch6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基C^6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Cp6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，其中1或2个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Ch6烷基，商代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，CV6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基。按照本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗增殖疾病的药物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中m是0、1、2、3或4;1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-CR4=CR5-,-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-，-C^C-,-C=CCR6R7-,-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(O)CR6R7-,-S(O)2CR6R7-,-C(O)NR4CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2_；R1是选自下列的基团(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳环基，碳环基Cp6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9,-COR9，-CO2R9,-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9CO2R10,-NR9CONR10R15,-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；或X-R1是-CR6R7OHR2是选自下列的基团烷基，碳环基和杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-SO2R11,-COR11,-CO2R11,-CONRiiR12,-NR11R12,-NRllCOR12,和-NRnC0C0NR12R16；当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13,-OR13,-SR13,-SOR13,-SO2R13,-COR13,-CO2R13,-CONR13R14,-NR13R14,-NR13COR14,-R13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5独立地是氢或Cp6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，CV6烷基，CV6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Ch6焼基轻基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1^焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C1^6烷酰基氨基，CV6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和CV6烷基；R9和Rw独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基Cp6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基CV6烷基，羟基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团(；_6烷基，碳环基，碳环基C^6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，C1^6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Ch6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基C^6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Cp6烷基，CV6烷氧基，卤代Ch6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，其中1或2个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Ch6烷基，商代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，CV6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基。按照本发明的进一步的方面，还提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或其可药用盐；其中m是0、1、2、3或4;1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-CR4=CR5-,-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-，-C^CCR6R7-,-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(O)CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-NR4S(O)2CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-(0)2NR4-和-NR4S(0)2_；R1是选自下列的基团氧，CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳环基，碳环基CV6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-O2R9,-COR9，-CO2R9,-CONR9R1，-NR9R1，-NR9COR1，-NR9CO2R10,-NR9CONRioR15,-NR9C0C0NR1ciR15和NR9SO2R10；R2是选自下列的基团烷基，碳环基和杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-SO2R11,-COR11,-CO2R11,-CONRiiR12,-NR11R12,-NRllCOR12,和-NRnC0C0NR12R16；当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13,-OR13,-R13,-SOR13,-SO2R13,-COR13,-CO2R13,-CONR13R14,-NR13R14,-NR13COR14,-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5独立地是氢或Cp6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，CV6烷基，CV6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Ch6焼基轻基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1^焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C1^6烷酰基氨基，CV6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和CV6烷基；R9和Rw独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基Cp6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基CV6烷基，羟基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团(；_6烷基，碳环基，碳环基Cp6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1—6烷基磺酰基，C1—6烷酰基氨基，C1—6烷酰基(C1—6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1—6烷基氨基甲酰基和二(CT一6烷基)氨基甲酰基；R“、R“、R“、R“和R”独立地是氢或选自下列的基团C门烷基，碳环基，碳环基C门烷基，杂环基和杂环基CT一6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1—6烷基，C1—6烷氧基，卤代C1—6烷基，卤代C1—6烷氧基，羟基C1—6烷基，羟基C1—6烷氧基，C1—6烷氧基C1—6烷基，C1—6烷氧基C1—6烷氧基，氨基，C1—6烷基氨基，二(C1—6烷基)氨基，氨基C1—6烷基，(C1—6烷基)氨基C1—6烷基，二(C1—6烷基)氨基C1—6烷基，氰基C1—6烷基，C1—6烷基磺酰基，C1—6烷基磺酰氨基，C1—6烷基磺酰基(C1—6烷基)氨基，氨磺酰基，C1—6烷基氨磺酰基，二(C1—6烷基)氨磺酰基，C1—6烷酰基氨基，C1—6烷酰基(C1—6烷基)氨基，氨基甲酰基，C门烷基氨基甲酰基和二(C门烷基)氨基甲酰基；或旷和旷与它们相连接的氮原子一起形成3一至lo一元杂环，其中l或2个环碳原子任选被N、。或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1—6烷基，C1—6烷氧基，卤代C1—6烷基，卤代C1—6烷氧基，羟基C1—6烷基，羟基C1—6烷氧基，C1—6烷氧基C1—6烷基，C1—6烷氧基C1—6烷氧基，氨基，C1—6烷基氨基，二(C1—6烷基)氨基，氨基C1—6烷基，(C1—6烷基)氨基C1—6烷基，二(C1—6烷基)氨基C1—6烷基，氰基C1—6烷基，C1—6烷基磺酰基，C1—6烷基磺酰氨基，C1—6烷基磺酰基(C1—6烷基)氨基，氨磺酰基，C1—6烷基氨磺酰基，二(C1—6烷基)氨磺酰基，C1—6烷酰基氨基，C1—6烷酰基(C1—6烷基)氨基，氨基甲酰基，C门烷基氨基甲酰基和二(C门烷基)氨基甲酰基。按照本发明的进一步的方面，还提供了式(工)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式(I)或其可药用盐；其中m是o、l、2、3或4；’Y和Y’独立地是N或CR‘，条件是，’Y和Y’之一是N，另一个是CR‘；X是选自下歹0的连接基团一CR‘一CR‘一，一CR‘一CR‘CR‘R’一，一CR‘R’CR‘一CR‘一，一C三C一，一C三CCR‘R’一，一CR‘R’C三C一，一NR‘CR‘R’一，一。CR‘R’一，一SCR‘R’一，一S(。)CR‘R’一，一S(。)，CR‘R’一，一C(。)NR‘CR‘R’一，一NR‘C(。)CR‘R’一，一NR‘C(。)NR‘CR‘R’一，一NR‘S(。)，CR‘R’一，一S(。)，NR‘CR‘R’一，一C(。)NR‘一，一NR‘C(。)一，一NR‘C(。)NR‘一，一(。)，NR‘一矛口一NR‘S(。)，一；R’是选自下列的基团C1—6烷基，C，。烯基，C，。炔基，碳环基，碳环基C1—6烷基，杂环基和杂环基CT一6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，一R’，一。R’，一SR’，一S。R’，一。，R’，一C。R’，一C。，R’，一C。NR’R”，一NR’R”，一NR’C。R”，一NR’C。，R”，一NR’C。NR”R“，一NR’C。C。NR”R“牙口NR’S。。R”或X—R’是一CR‘R‘。H；R2是选自下列的基团烷基，碳环基和杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-SO2R11,-COR11,-CO2R11,-CONRiiR12,-NR11R12,-NRllCOR12,和-NRnC0C0NR12R16；当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13,-OR13,-R13,-SOR13,-SO2R13,-COR13,-CO2R13,-CONR13R14,-NR13R14,-NR13COR14,-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5独立地是氢或Cp6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，CV6烷基，CV6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Ch6焼基轻基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1^焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C1^6烷酰基氨基，CV6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和CV6烷基；R9和Rw独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基Cp6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基CV6烷基，羟基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团(；_6烷基，碳环基，碳环基C^6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，C1^6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Ch6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基C^6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Cp6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，其中1或2个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Ch6烷基，商代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，CV6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基。按照本发明的进一步的方面，还提供了式(I)的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage26</image>或其可药用盐；其中m是0、1、2、3或4;1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-CR4=CR5-,-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-，-C^CCR6R7-,-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4CR6R7,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-,-NR4C(O)-,-NR4C(O)NR5-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2_；R1是选自下列的基团(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳环基，碳环基Cp6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-O2R9,-COR9，-CO2R9,-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9CO2R10,-NR9CONR10R15,-NR9COCONR10R15和NR9SO2R10；或X-R1是-CR6R7OH；R2是选自下列的基团而_6烷基，碳环基和杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-SO2R11,-COR11,-CO2R11,-CONRiiR12,-NR11R12,-NRllCOR12,和-NRnC0C0NR12R16；当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13,-OR13,-R13,-SOR13,-SO2R13,-COR13,-CO2R13,-CONR13R14,-NR13R14,-NR13COR14,-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5独立地是氢或Cp6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，CV6烷基，CV6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Ch6焼基轻基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C1^6烷酰基氨基，CV6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和CV6烷基；R9和Rw独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基Cp6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基CV6烷基，羟基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团(；_6烷基，碳环基，碳环基C^6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，C1^6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Ch6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基，碳环基C^6烷基，杂环基和杂环基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Cp6烷基，CV6烷氧基，卤代Ch6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，其中1或2个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Ch6烷基，商代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6烧基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，Ch6烷基磺酰基，cH烷基磺酰氨基，CV6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基。某些式⑴的化合物能够以立体异构形式存在。可以理解，本发明包括式⑴化合物的所有几何和旋光异构体和其混合物，包括消旋体。互变异构体和其混合物也形成本发明的一个方面。溶剂化物和其混合物也形成本发明的一个方面。例如，式(I)化合物的合适溶剂化物是例如水合物，例如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物或其其它数目的水合物。本发明涉及本文所定义的式(I)的化合物以及其盐。用于药物组合物的盐是可药用盐，但其它盐可以用于制备式(I)的化合物和它们的可药用盐。本发明的可药用盐可以例如包括本文所定义的式(I)化合物的酸加成盐，该式(I)化合物是充分碱性的，以便形成这种盐。这种酸加成盐包括但不局限于富马酸盐，甲磺酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，柠檬酸盐和马来酸盐，和与磷酸和硫酸形成的盐。此外，如果式(I)化合物是充分酸性的，盐是碱性盐，实例包括但不局限于碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，或有机胺盐例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺或氨基酸例如赖氨酸盐。也可以以体内可水解的酯的形式提供式⑴的化合物。包含羧基或羟基的式⑴化合物的体内可裂解的酯是例如在人或动物体内可裂解产生母体酸或醇的可药用酯。这种酯可以通过例如静脉内给予试验动物试验化合物并随后检验试验动物的体液来加以鉴定。羧基的合适的可药用酯包括Cm烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，CM烷酰氧基甲基酯例如戊酰氧基甲基酯，酞基酯，C3_8环烷氧基羰基氧基(V6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯，1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，和烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；和可以在本发明化合物的任何羧基上形成的酯。羟基的合适可药用酯包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和a-酰氧烷基醚，和作为由于酯的体内水解而分解得到母体羟基的结果的相关化合物。a-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。对于羟基，形成体内可水解酯的基团的选择包括烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，取代的苯甲酰基和苯乙酰基；烷氧羰基(得到烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-Ci_4烷基氨基甲酰基和N-(二-cv4烷基氨基乙基PN-Ch烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-CH烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯乙酰和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨甲基、(V4烷基氨基甲基和二-(Ch烷基)氨甲基，和通过亚甲基连接基团连接环氮原子与苯甲酰基环的3-或4-位的吗啉代或哌嗪基。其它有益的体内可水解的酯包括例如RaC(0)0(V6烷基-C0-，其中RA是例如苄氧基-Ch烷基或苯基。在这种酯中，苯基上的合适取代基包括例如4-(V4哌嗪基-Cy烷基，哌嗪基-Cy烷基和吗啉代-Cy烷基。也可以以前药形式给予式(I)的化合物，其在人或动物体内分解，得到式(I)的化合物。前药的各种形式在本领域是已知的。例如，这种前药衍生物参见a)DesignofProdrugs,H.Bundgaard编，(Elsevier,1985)禾口MethodsinEnzymology,Vol.42,p.309-396,K.ffidder,(AcademicPress,1985)；b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen禾口H.Bundgaard编，第5章，"DesignandApplicationofProdrugs，，，H.Bundgaardp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences,77，285(1988)；禾口e)N.Kakeya等，ChemPharmBull，32，692(1984)。本说明书中的一般术语“C烷基”包括直链和支链烷基。然而，谈到个别烷基例如“丙基”仅仅具体用于直链型式(即正丙基和异丙基)，谈到个别支链烷基例如“叔丁基”仅仅具体用于支链型式。C烷基及其它术语(其中ρ和q是整数)中的前缀C表明基团中存在的碳原子范围，例如Ch烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(正丙基和异丙基形式的丙基)和C4烷基(正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)。术语烷氧基包括-Ο-Cm烷基。术语烷酰基包括-C(0)烷基。术语卤素包括氟、氯、溴和碘。“碳环基”是包含3至14个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、双环或三环体系，其中环CH2基团可以被C=0基团代替。“碳环基”包括“芳基”、“C环烷基”和“C环烯基”。“芳基”是芳香族单环、双环或三环的碳环基环体系。“C环烯基”是包含至少IfC=C键的不饱和或部分饱和的单环、双环或三环碳环基环体系，其中环CH2基团可以被C=O基团代替。“C环烷基”是饱和的单环、双环或三环碳环环系，其中环CH2基团可以被C=0基团代替。“杂环基”是包含3至14个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、双环或三环体系，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，其中环中的氮或硫原子可以被氧化，其中环CH2基团可以被C=0基团代替。“杂环基”包括“杂芳基”、“杂环烷基”和“杂环烯基”。“杂芳基”是芳香族单环、双环或三环的杂环基，尤其具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，其中环中的氮或硫可以被氧化。“杂环烯基”是具有5至10个环原子的不饱和或部分饱和的单环、双环或三环杂环基环系，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，其中环中的氮或硫原子可以被氧化，其中环CH2基团可以被C=0基团代替。“杂环烷基”是具有5至10个环原子的饱和单环、双环或三环杂环体系，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，其中环中的氮或硫原子可以被氧化，其中环CH2基团可以被C=O基团代替。本说明书可以使用组合术语，以描述包含一个以上官能团的基团。除非本文另外描述，否则可以按照本领域所理解的来解释这种术语。例如，碳环C烷基包括被碳环取代的c烷基，杂环基C烷基包括被杂环基取代的C烷基，二(C烷基)氨基包括被2个C烷基(可以相同或不同)取代的氨基。卤代C烷基是被1个或1个以上卤素取代基(尤其是1、2或3个卤素取代基)取代的c烷基。同样，包含卤素的其它通称例如卤代c烷氧基可以包含1个或1个以上卤素取代基，尤其是1、2或3个卤素取代基。羟基C烷基是被1个或1个以上羟基取代基(尤其是1、2或3个羟基取代基)取代的c烷基。同样，包含羟基的其它通称例如羟基C烷氧基可以包含1个或1个以上羟基取代基，尤其是1、2或3个羟基取代基。C烷氧基C烷基是被1个或1个以上C烷氧基取代基取代的C烷基，尤其是1、2或3个C烷氧基取代基。同样，包含C烷氧基的其它通称例如C烷氧基C烷氧基可以包含1个或1个以上C烷氧基取代基(尤其是1、2或3个C烷氧基取代基)。如果任选的取代基选自“1或2”、“1、2或3”或“1、2、3或4”个基团或取代基，应该理解，该定义包括选自一个具体说明基团的所有取代基，即所有的取代基是相同的，或取代基选自两个或多个具体说明的基团，即取代基是不相同的。本发明的化合物借助于计算机软件(A⑶/Nameversion8.0)来命名。“增殖疾病”包括恶性病例如癌症以及非恶性病例如炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。任何R基团或这种基团的任何部分或取代基的合适意义包括CV4烷基甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和叔丁基；CV6烷基CV4烷基，戊基，2，2-二甲丙基，3-甲基丁基和己基；C3_6环烷基环丙基，环丁基，环戊基和环己基；C3_6环烷基CV4烷基环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基；芳基苯基和萘基；芳基Cy烷基苄基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基；碳环芳基，环己烯基和C3_6环烷基；卤素氟，氯，溴和碘；CV4烷氧基甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基；CV6烷氧基CV4烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基；CV6烷酰基乙酰基，丙酰基和2-甲基丙酰基；杂芳基吡啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，噻唑基，三唑基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基和苯并噻吩基；杂芳基Cy烷基吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，批唑基甲基，批唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基，喹啉基丙基，1,3,4-三唑基丙基和噁唑基甲基；杂环基杂芳基，吡咯烷基，异喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，哌啶基，哌嗪基，氮杂环丁烷基，吗啉基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，二氢吲哚基，二氢-2H-吡喃基和四氢呋喃基。应注意，对于说明书中使用的术语所给出的实例不是限制性的。m、XY和Y2、X、R1、X—R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18禾口R19的具体意义如下。如果合适的话，这些意义可以相对于本发明的任何方面或其部分、以及本文所定义的任何定义、权利要求或实施方案单独或结合使用。m在本发明的一方面，m是0、1、2或3。在另一个方面，m是0、1或2。在进一步的方面，m是0或1。在又一个方面，m是0，以使R3不存在。在又一个方面，m是1，和R3是甲基。1Y和ψ在本发明的一方面，1Y是N，和Y2是CR8。在本发明的另一个方面，1Y是N，和Y2是CH。在本发明的又一个方面，1Y是CR8，和Y2是N。在进一步的方面，1Y是CH或CF，和Y2是N。在进一步的方面，1Y是CH，和Y2是N。X在本发明的一方面，X是选自下列的连接基团-NR4CR6R7-，-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-,-C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(0)NR5CR6R7-,-S(0)2NR4CR6R7-,-NR4C(0)-，-C(0)NR4-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2_。在另一个方面，X是选自下列的连接基团-NR4CR6R7-，-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(O)CR6R7-,-S(O)2CR6R7-,-C(O)NR4CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7,-C(O)NR4-和-NR4C(0)-。在进一步的方面，X是选自下列的连接基团-NR4CR6R7-，-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(O)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4-和-NR4C(0)-。在进一步的方面，X是选自下列的连接基团-NR4CR6R7-，-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。在又一个方面，X是选自下列的连接基团-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(0)2CR6R7-。在另一个方面，X是选自下列的连接基团-NR4CH2-,-OCH2-,-OCH(CH3)-,-OC(CH3)2-，-SCH2-,-SCH(CH3)_，-SC(CH3)2_，-S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)_，-S(0)C(CH3)2_，-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)_，-S(0)2C(CH3)2-,-C(0)NR4-和-NR4C(0)-。在另一个方面，X是选自下列的连接基团-NR4CH2-,-OCH2-,-SCH2-,-S(0)CH2-,-S(0)2CH2-，-C(0)NR4-和-NR4C(0)-。在另一个方面，X是选自下列的连接基团-NR4CH2-，-OCH2-,-OCH(CH3)_，-OC(CH3)2-，-SCH2-,-SCH(CH3)_，-SC(CH3)2_，-S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)_，-S(0)C(CH3)2_，-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-和-S(0)2C(CH3)2_。在另一个方面，X是选自下列的连接基团-NR4CH2-,-OCH2-,-SCH2-,-S(0)CH2-和-S(O)2CH2-O在进一步的方面，X是选自下列的连接基团-NHCH2-,-N(CH3)CH2-,-OCH2-,-OCH(CH3)_，-OC(CH3)2-,-SCH2-,-SCH(CH3)_，-SC(CH3)2_，—S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)_，—S(0)C(CH3)2_，-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-，-S(0)2C(CH3)2-，-C(0)NH-,-C(0)N(CH3)-，-NHC(0)-禾Π-N(CH3)C(0)-o在进一步的方面，X是选自下列的连接基团-NHCH2-，-N(CH3)CH2-,-OCH2-,-SCH2-,-S(0)CH2-,-S(0)2CH2-，-C(0)NH-，-C(0)N(CH3)_，-NHC(0)-和-N(CH3)C(0)-o在进一步的方面，X是选自下列的连接基团-NHCH2-,-N(CH3)CH2-,-OCH2-,-OCH(CH3)_，-OC(CH3)2_，-SCH2-,-SCH(CH3)_，-SC(CH3)2_，—S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)_，—S(0)C(CH3)2_，-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-和-S(0)2C(CH3)2_。在进一步的方面，X是选自下列的连接基团-NHCH2-，-N(CH3)CH2-,-OCH2-,-SCH2-和-S(O)2CH2-O在另一个方面，X是-SCH2-或-S(O)2CH2-O在另一个方面，X是-SCH2-,-SCH(CH3)-或-SC(CH3)2_。在另一个方面，X是-S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)-或-S(0)C(CH3)2_。在另一个方面，X是-S(0)2CH2-,-S(0)2CH(CH3)-或-S(0)2C(CH3)2_。在另一个方面，X是-S(O)2CH2-O在另一个方面，X是-S(O)2C(CH3)2_。R`在本发明的一方面，R1是选自下列的基团(V4烷基，C3_1(1环烷基，芳基，C3_1(1环烷基CV4烷基，芳基Cy烷基，环杂烷基，杂芳基，环杂烷基Cy烷基，杂芳基CV4烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代商素，氰基，硝基，R9,-OR9,-COR9,-CONR9R10,-NR9R10和-NR9CORicit5在另一个方面，R1是选自下列的基团金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R1，-NR9R10和-NR9CORicit5在进一步的方面，R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3,-CONH2和_C0NHCH3。在又一个方面，R1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-CH2CH2OH,-CH2CH2NC(0)CH3,-CH2CONH2,苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。在又一个方面，R1是选自下列的基团甲基，-CH2CH2OH,和苯基。在又一个方面，R1是选自下列的基团甲基和苯基。在另一个方面，R1是甲基。在另一个方面，R1是-CH2CH2OH15在另一个方面，R1是苯基。X-R1在一个实施方案中，X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H。在一个实施方案中，X-R1是-CH20H。在一个实施方案中，X-R1是-C(CH3)20H。R2在本发明的一方面，R2选自碳环基或杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12,-NR11R12和-NRllCOR12O在本发明的一方面，R2选自碳环基或杂环基，该基团被-NHCSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12,-NR11R12和-NRllCOR12O在本发明的一方面，R2选自碳环基或杂环基，该基团被-NHCSNHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11R12，-NR11R12和-NRllCOR12O在本发明的一方面，R2选自5或6元碳环基或杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在本发明的一方面，R2选自5或6元碳环基或杂环基，该基团被-NHCSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代商素，氰基，硝基，-R11，"OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在本发明的一方面，R2选自5或6元碳环基或杂环基，该基团被-NHCSNHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代商素，氰基，硝基，-R11，"OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在本发明的一方面，R2选自6元芳基和5或6元杂芳基，该基团被_NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，"OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在本发明的一方面，R2选自6元芳基和5或6元杂芳基，该基团被-NHCSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，"OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在本发明的一方面，R2选自6元芳基和5或6元杂芳基，该基团被-NHCSNHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，"OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12和-NR11COR12tj在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被-NHCSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代商素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12和-NR11COR12tj在另一个方面，R2选自苯基，批略基，咪唑基，批唑基，呋喃基，噻吩基，批啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被-NHCSNHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12和-NR11COR12tj在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-CON(CH3)2。在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被-NHCSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-CON(CH3)2。在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被-NHCSNHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-CON(CH3)2。在另一个方面，R2是被-NR17CSNR18R19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-con(ch3)2。在另一个方面，R2是被-NhCSNR18R19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-con(ch3)2。在另一个方面，R2是被NHCSNHR19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-con(ch3)2。在另一个方面，R2是任选被-NR17CSNR18R19取代的苯基或吡啶基。在另一个方面，R2是任选被-NHCSNR18R19取代的苯基或吡啶基。在另一个方面，R2是任选被-NHCSNHR19取代的苯基或吡啶基。在另一个方面，R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中A1和A2选自CH或N，条件是，A1或A2中至少一个是CH。在另一个方面，R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中A1和A2选自CH或N，条件是，A1或A2中至少一个是CH。在另一个方面，R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中A1和A2选自CH或N，条件是，A1或A2中至少一个是CH。在另一个方面，R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中A1和A2是CH。Ri在本发明的一方面，R4是氢或甲基。在另一个方面，R4是氢。Ri和R1在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-NR4S(0)2CR6R7-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-或-NR4S(0)2_，R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，Cp6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代CV6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基CV6烷氧基，CV6烷氧基Cp6烷基，烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基Cp6烷基，二(Cu烷基)氨基CV6烷基，氰基CV6烷基，C1^6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(Cp6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，C1^6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基。在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(0)CR6R7-,-NR4C(0)NR5CR6R7-,-NR4S(0)2CR6R7-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-或-NR4S(0)2_，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5-、6_或7-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1^6烷基，Cp6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基CV6烷氧基，C1^6烷氧基CV6烷基，CV6烷氧基烷氧基，氨基，C卜6焼基孰基，·_-(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6fy\s基，二(Cu烷基)氨基Ch6烷基，氰基CV6烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Cp6烷基)氨基，氨磺酰基，C^6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，Cp6烷酰基氨基，(V6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二和_6烷基)氨基甲酰基。在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4CR6R7-，-NR4C(0)CR6R7-,-NR4C(0)NR5CR6R7-,-NR4S(O)2CR6R7-,-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-或-NR4S(0)2_，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5-或6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，Cp6烷基，CV6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代CV6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基Cp6烷氧基，CV6烷氧基Cp6烷基，Cp6烷氧基CV6烷氧基，氨基，Cl-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，二(Cu烷基)氨基Cp6烷基，氰基CV6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Ch6烷基)氨基，氨磺酰基，Ch6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，Ch6烷酰基氨基，(V6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二和_6烷基)氨基甲酰基。Rii在本发明的一方面，R5是氢或甲基。在另一个方面，R5是氢。在另一个方面，R5是甲基。Re在本发明的一方面，R6是氢或甲基。在另一个方面，R6是氢。在另一个方面，R6是甲基。R1在本发明的一方面，R7是氢或甲基。在另一个方面，R7是氢。在另一个方面，R7是甲基。Rs在本发明的一方面，R8是氢或卤素。在另一个方面，R8是氢或氟。在进一步的方面，R8是氢。R2在本发明的一方面，R9是氢或任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代的C^4烷基卤素，氰基，硝基，羟基，Cy烷氧基，氨基，C"烷基氨基和二((V4烷基)氨基。在另一个方面，R9是氢或任选被1、2或3个卤素取代基取代的C^4烷基。在进一步的方面，R9是氢、甲基或三氟甲基。Rm在本发明的一方面，R10是氢。R11在本发明的一方面，R11是氢或选自CV4烷基、芳基和环杂烷基的基团，该基团任选被1、2或3个选自卤素、羟基和氰基的基团取代。在另一个方面，R11是氢、任选被羟基或氰基取代的甲基、苯基或吡咯烷基。在另一个方面，R11是氢或甲基。R-在本发明的一方面，R12是氢或甲基。Rli在本发明的一方面，R17是氢或选自CV4烷基、芳基和环杂烷基的基团，该基团任选被1、2或3个选自卤素、羟基和氰基的基团取代。在另一个方面，R17是氢、任选被羟基或氰基取代的甲基、苯基或吡咯烷基。在另一个方面，R17是氢或甲基。在另一个方面，R17是氢。R-在本发明的一方面，R18是氢或甲基。在本发明的一方面，R18是氢。R-在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团而_6烷基，C3_6环烷基，芳基，杂芳基，芳基Cp6烷基和杂芳基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，CV6烷基，Cp6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二和_6烷基)氨基甲酰基。在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团而_6烷基，C3_6环烷基，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，异噁唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，氮杂吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯基Cp6烷基，萘基(V6烷基，吡咯基Cp6烷基，咪唑基Ch6烷基，异噁唑基Ch6烷基，吡唑基CV6烷基，呋喃基CV6烷基，噻吩基Cp6烷基，吡啶基Cp6烷基，嘧啶基Cp6烷基，哒嗪基Cp6烷基，氮杂吲哚基CV6烷基，吲哚基(V6烷基，喹啉基Cp6烷基，苯并咪唑基CV6烷基，苯并呋喃基Cp6烷基，二苯并呋喃基Cp6烷基，苯并噻吩基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代商素，氰基，硝基，羟基，Cp6烷基，Cp6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代CV6烷氧基，羟基CV6焼基轻基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1^焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C1^6烷酰基氨基，CV6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二和_6烷基)氨基甲酰基。在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Ch6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基CV6烷基，羟基CV6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C1^烷基)氨基，氣基C卜6焼基，(C^6烷基)氨基Cp6焼基，·_-(C卜6烷基)氨基Ch6烷基，氰基C1-6焼基，(V6烷基磺酰基，Cp6烷基磺酰氨基，CV6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，(V6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，Ch6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基。在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2,-CH(CH3)CH2OH,-C(CH3)2CH2OH,-CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH,4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4_二氟苯基，苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑基-3-基，6-氧代-IH-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和IH-吡唑-3-基。在本发明的一方面，R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2We2,-CH(CH3)CH2OH,-C(CH3)2CH20H,-CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH,4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑基-3-基，6-氧代-IH-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1_甲基吡唑-4-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和IH-吡唑-3-基。在本发明的另一个方面，R19是选自下列的基团甲基，乙基，环丙基，-CH2CH2NMe2,-CH2CH2OH,4-氟苯基，4-甲氧基苯基，和苯基。在本发明的一个方面，R19是氢或选自下列的基团乙基，环丙基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，禾口苯基。在本发明的一个方面，R19是-CH2CH2OH15R18和R19在本发明的一方面，R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Ch6烷基，CV6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二和_6烷基)氨基甲酰基。在本发明的一方面，R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成吗啉环。在本发明的一方面，提供了式(I)化合物的亚组或其可药用盐；m是0、1或2;1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(O)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(0)NR5CR6R7-,-S(0)2NR4CR6R7-，-NR4C(0)-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2-；R1是选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环Cp6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10,-NR9R10和-NR9COR10；或X-R1是-C(CH3)20HOr-CH2OH；R2选自芳基和杂芳基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12禾口-NRllCOR12；当存在时，每个R3是甲基；R4和R5独立地是氢或Cp6烷基；或，当X是下列时-NR4CR6R7-,-NR4C(0)NR5CR6R7-,-NR4C(0)-或-NR4S(0)2_，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5-、6_或7-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，Cp6烷基，CV6烷氧基，卤代C^6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基CV6烷氧基，Cp6烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基烷氧基，氨基，(C1^焼基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基CV6烷基，氰基c1-6焼基，C1-Q烷基磺酰基，烷基磺酰氨基，Ch6烷基磺酰基(Ch6烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C1^6烷酰基氨基，(V6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和CV6烷基；R9和Rltl独立地是氢或选自下列的基团烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，Cp6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基CV6烷氧基，C1^6烷氧基CV6烷基，CV6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C1^6烷基氨基和二(Cp6烷基)氨基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，Cp6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基CV6烷基，羟基CV6烷氧基，CV6烷氧基Cp6烷基，(V6烷氧基(V6烷氧基，氨基，Cp6烷基氨基和二和_6烷基)氨基；和R19是氢或选自下列的基团而_6烷基，C3_6环烷基，芳基，杂芳基，芳基Cp6烷基和杂芳基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1^6烷基，CV6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基Cp6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1^6烷基，CV6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Ch6烷基)氨磺酰基，CV6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基。在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物的亚组或其可药用盐；m是0、1或2;1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-NR4CH2-，-OCH2-,-OCH(CH3)_，-OC(CH3)2_，-SCH2-,-SCH(CH3)_，-SC(CH3)2_，-S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)_，-S(0)C(CH3)2_，-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)_，-S(0)2C(CH3)2-,-C(0)NR4-和-NR4C(0)-；R1是选自下列的基团金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代商素，氰基，硝基，R9，-OR9,-COR9,-CONR9R10,-NR9R10禾口-NR9CORici；或X-R1是-C(CH3)20Η或-CH2OH；R2选自5或6元芳基和杂芳基，该基团被-NHCSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12禾口-NRllCOR12；当存在时，每个R3是甲基；R4是氢或Cp6烷基；或，当X是下列时-NR4CH2-或-NR4C(O)-,R1和R4与它们相连接的原子一起形成5-或6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Ch6烷基，CV6烷氧基，卤代Ch6烷基，卤代CV6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基Cp6烷氧基，C1^6烷氧基Ch6烷基，C1^6烷氧基Ch6烷氧基，氨基，Cu焼基孰基，·_-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基Cp6烷基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，CV6烷酰基氨基，Ch6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基；R8选自氢，卤素，氰基和CV6烷基；R9和Rw独立地是氢或选自下列的基团烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，Cp6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基CV6烷氧基，C1^6烷氧基CV6烷基，CV6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C1^6烷基氨基和二(Cp6烷基)氨基；R"、R12和R18独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1^6烷基，C1^6烷氧基，卤代Ch6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基CV6烷基，羟基CV6烷氧基，C1^6烷氧基CV6烷基，C1^6烷氧基Cp6烷氧基，氨基，CV6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；和R19是氢或选自下列的基团而_6烷基，C3_6环烷基，芳基，杂芳基，芳基Cp6烷基和杂芳基Ch6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1^6烷基，CV6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代Cp6烷氧基，羟基Cp6烷基，羟基Cp6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1^6烷基，CV6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲酰基。在式(I)化合物或其可药用盐的另一个具体类别中；m是0或1;1Y是CH，Y2是N;X是选自下列的连接基团-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_和-S(0)2C(CH3)2_；R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3,-CONH2和-CONHCH3；或-XR1是-C(CH3)20H或-CH2OH；R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被-NHCSNHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12；当存在时，R3是甲基；R"、R12和R18独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1^6烷基，C1^6烷氧基，卤代Cp6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基CV6烷基，羟基CV6烷氧基，C1^6烷氧基CV6烷基，C1^6烷氧基Cp6烷氧基，氨基，CV6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；和R19是氢或选自下列的基团而_6烷基，C3_6环烷基，芳基，杂芳基，芳基Cp6烷基和杂芳基Cp6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1^6烷基，CV6烷氧基，卤代CV6烷基，卤代Ch6烷氧基，羟基Ch6烷基，羟基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(cm烷基)氨基甲酰基。在式(I)化合物或其可药用盐的进一步的具体类别中；m是1；x是选自下列的连接基团-s(0)2ch2_，-s(0)2ch(ch3)_和_s(0)2c(ch3)2_；w是ch，禾口y2是n。r1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-nhcoch3,-conh2和-conhch3；r2是被-nhcsnhr19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-conh2,-conhch3和-con(ch3)2；R3是甲基；和R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c^e烷基，(V6烷氧基，卤代Cm烷基，卤代CM烷氧基，羟基CM烷基，羟基(V6烷氧基，CM烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，(Ci-e焼基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基'c^g烷基磺酰基，烷基磺酰氨基，烷基磺酰基烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(CV6烷基)氨磺酰基，Cm烷酰基氨基，(V6烷酰基(CM烷基)氨基，氨基甲酰基，CM烷基氨基甲酰基和二(cm烷基)氨基甲酰基。在式(I)化合物或其可药用盐的进一步的具体类别中；m是I；x是选自下列的连接基团-s(0)2ch2_，-s(0)2ch(ch3)_和_s(0)2c(ch3)2_；w是ch，禾口y2是n。r1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-ch2ch20h，-ch2ch2nc(0)ch3，-ch2c0nh2,苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4_乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中A1和A2选自CH或N，条件是，A1或A2中至少一个是CH；R17是氢；R18是氢；R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊或其可药用盐；和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-NR4CR6R7-，-0CR6R7-，-SCR6R7-，-S(0)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(o)nr4cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-nr4c(o)-，-s(0)2nr4-和-nr4s(o)2-；r1是选自下列的基团(v6烷基，碳环，碳环(^烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，r9，-or9,-cor9,-c0nr9r1，-nr9r10和_nr9c0r1ci；或x-r1是-c(ch3)20h或_ch20h；r2选自芳基和杂芳基，该基团被-nr17csnr18r19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-r11，-or11,-cor11,-conr、12，-nrnr12禾口-nr"c0r12；R3是甲基；R4和R5独立地是氢或Cm烷基；或，当x是下列时-nr4cr6r7-，-nr4c(0)nr5cr6r7-，_nr4c(0)-或_nr4s(0)2_，r1和r4与它们相连接的原子一起形成5-、6_或7-元杂环，其中1个环碳原子任选被n或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，Cm烧基，(V6烷氧基，卤代Cm烷基，卤代CM烷氧基，羟基CM烷基，羟基(V6烷氧基，CM烷氧基Ci-6焼基，6烷氧基烷氧基，氨基，(Ci-e焼基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基'C^g烷基磺酰基，烧基磺酰氨基，烷基磺酰基烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(CV6烧基)氨磺酰基，Cm烷酰基氨基，(V6烷酰基(CM烷基)氨基，氨基甲酰基，CM烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基；基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-ch2(环丙基)，-ch2ch2NMe2,-ch(ch3)ch20h,_c(ch3)2ch20h,-ch2ch20h,-ch2ch2ch20h,4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3,4-二氟苯基，噻吩-2-基，-ch2(咪唑-2-基)，-ch2(咪唑-3-基)，异噁唑基-3-基，6-氧代-1h-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-ch2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1h-吡唑-3-基；和R3是甲基。在本发明的一方面，提供了式(la)或(lb)的化合物亚组R2R1R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和Cm烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1(l独立地是氢或选自下列的基团烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，cv6烷基，Cm烷氧基，卤代(V6烷基，卤代Cm烷氧基，羟基CM烷基，羟基(V6烷氧基，CM烷氧基(V6烷基，(V6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C^e烷基氨基和二(CM烷基)氨基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，cv6烷基，Cm烷氧基，卤代Cm烷基，卤代CM烷氧基，羟基(V6烷基，羟基(V6烷氧基，(V6烷氧基CM烷基，(V6烷氧基(V6烷氧基，氨基，烷基氨基和二和_6烷基)氨基；和R19是氢或选自下列的基团而_6烷基，C3_6环烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基和杂芳基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Cm烷基，(V6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代CM烷氧基，羟基CM烷基，羟基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Ch烷基，(V6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代CM烷氧基，羟基CM烷基，羟基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基在本发明的另一个方面，提供了式(la)或(lb)的化合物亚组，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(la)或其可药用盐；和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-NR4CH2-，-0CH2-，_0CH(CH3)_，_0C(CH3)2_，_SCH2_，-SCH(ch3)-，-sc(ch3)2-，-s(o)ch2-，-s(0)CH(ch3)-，-s(0)c(ch3)2-，-s(o)2ch2-，-s(o)2ch(ch3)-，-S(0)2C(CH3)2_，-C(0)NR4-和-NR4C(0)-；R1是选自下列的基团金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9,-COR9,-CONR9R10,-NR9R10和-NR9C0R1ci；或X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H；R2选自5或6元芳基和杂芳基，该基团被-NHCSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-COR11,-CONR、12，-NRnR12禾口-NR"C0R12；R3是甲基；R4是氢或Ch烷基；或，当X是下列时-NR4CH2-或-NR4C(0)-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5-或6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(^烷基，cv6烷氧基，卤代烷基，卤代(V6烷氧基，羟基CM烷基，羟基烷氧基，C^e烷氧基烷基，C^e烷氧基烷氧基，氨基，Ci—6焼基孰基，■_-(C^g烷基)氨基，氨基c1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基Cm烷基，氰基烷基，(V6烷基磺酰基，C^e烷基磺酰氨基，C^e烷基磺酰基(CM烷基)氨基，氨磺酰基，cv6烷基氨磺酰基，二(CV6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，Cm烷酰基(Cm烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(CV6烷基)氨基甲酰基；R8选自氨，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1(l独立地是氢或选自下列的基团烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，cv6烷基，Cm烷氧基，卤代(V6烷基，卤代Cm烷氧基，羟基CM烷基，羟基(V6烷氧基，CM烷氧基(V6烷基，(V6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C^e烷基氨基和二(CM烷基)氨基；R"、R12和R18独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C^e烷基，C^e烷氧基，卤代Cm烷基，卤代CM烷氧基，羟基(V6烷基，羟基(V6烷氧基，CM烷氧基(V6烷基，CM烷氧基烷氧基，氨基，(V6烷基氨基和二和_6烷基)氨基；和R19是氢或选自下列的基团而_6烷基，C3_6环烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基和杂芳基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Cm烷基，(V6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代CM烷氧基，羟基CM烷基，羟基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Ch烷基，(V6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代CM烷氧基，羟基CM烷基，羟基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基。在式(la)或(lb)化合物或其可药用盐的另一个具体类别中，<image>imageseeoriginaldocumentpage46</image>是CH，Y2是N；X是选自下列的连接基团-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_和_S(0)2C(CH3)2_；R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-nhcoch3,-conh2和-conhch3；或-XR1是-C(CH3)20H或_CH20H；R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，该基团被-NHCSNHR19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-COR11,-CONR、12，-NRnR12和-NR^COR12；R3是甲基；R"、R12和R18独立地是氢或选自下列的基团而_6烷基，碳环基和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C^e烷基，C^e烷氧基，卤代Cm烷基，卤代CM烷氧基，羟基(V6烷基，羟基(V6烷氧基，CM烷氧基(V6烷基，CM烷氧基烷氧基，氨基，(V6烷基氨基和二和_6烷基)氨基；和R19是氢或选自下列的基团而_6烷基，C3_6环烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基和杂芳基Cm烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，Cm烷基，(V6烷氧基，卤代(V6烷基，卤代CM烷氧基，羟基CM烷基，羟基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲酰基。在式(la)或(lb)化合物或其可药用盐的进一步的具体类别中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(la)(lb)x是选自下列的连接基团-s(0)2ch2_，-s(0)2ch(ch3)_和_s(0)2c(ch3)2_；是ch,y2是n。r1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-nhcoch3,-conh2和-conhch3；r2是被-nhcsnhr19取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，-conh2,-conhch3和-con(ch3)2；r3是甲基；和r19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c^e烷基，(v6烷氧基，卤代cm烷基，卤代cm烷氧基，羟基cm烷基，羟基(v6烷氧基，cm烷氧基ci-6焼基，c^g烷氧基烷氧基，氨基，(Ci-e焼基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基'c^g烷基磺酰基，烷基磺酰氨基，烷基磺酰基烷基)氨基，氨磺酰基，(v6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，cm烷酰基氨基，(v6烷酰基(cm烷基)氨基，氨基甲酰基，cm烷基氨基甲酰基和二(cm烷基)氨基甲酰基在式(la)或(lb)化合物或其可药用盐的进一步的具体类别中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>m是1;X是选自下列的连接基团-s(o)2ch2-，-s(o)2ch(ch3)-和-s(0)2c(ch3)2-；是ch，y2是n;r1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-ch2ch20h，-ch2ch2nc(0)ch3，-ch2c0nh2,苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4_乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中A1和A2选自CH或N，条件是，A1或A2中至少一个是CH；R17是氢；R18是氢；和r19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-ch2(环丙基)，-ch2ch2NMe2,-ch(ch3)ch20h,-c(ch3)2ch20h,-ch2ch20h,-ch2ch2ch20h,4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3,4-二氟苯基，噻吩-2-基，-ch2(咪唑-2-基)，-ch2(咪唑-3-基)，异噁唑基-3-基，6-氧代-1h-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-ch2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1h-吡唑-3-基；和，R3是甲基。在式(la)或(lb)化合物或其可药用盐的进一步的具体类别中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>m是1;W是ch，y2是n;X是选自下列的连接基团-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2-；r1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-ch2ch20h,-ch2ch2nc(0)ch3，-ch2c0nh2,苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4_乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；或-XR1是C(CH3)20H；R2是R17R18其中A1和A2选自CH或N，条件是，A1或A2中至少一个是CH；R17是氢；R18是氢；和R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2,-CH(CH3)CH2OH,-C(CH3)2CH2OH,-CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH,苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3,4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑基-3-基，6-氧代-IH-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和IH-吡唑-3-基；和，R3是甲基。在式(Ia)或(Ib)的化合物或其可药用盐的另一具体类别中；<image>imageseeoriginaldocumentpage49</image>m为1；1Y是CH，Y2是N；X是选自下列的连接基团-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_和-S(0)2C(CH3)2_；R1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-CH2CH2OH,-CH2CH2NC(0)CH3,-CH2CONH2,苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4_乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；或-XR1是C(CH3)20H；R2是<image>imageseeoriginaldocumentpage49</image>其中A1和A2是CH;R17是氢；R18是氢；和R19是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2(环丙基)，-CH2CH2NMe2,-CH(CH3)CH2OH,-C(CH3)2CH2OH,-CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH,苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3,4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，异噁唑基-3-基，6-氧代-IH-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和IH-吡唑-3-基；和，R3是甲基。在式(Ia)或(Ib)的化合物或其可药用盐的另一具体类别中；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>m是1;1Y是CH，Y2是N；X是选自下列的连接基团-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_和-S(0)2C(CH3)2_；R1是选自下列的基团甲基、-CH2CH2OH和苯基；或-XR1是C(CH3)2OH；R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中A1和A2选自CH或N，条件是，A1或A2中至少一个是CH；R17为氢；R18为氢；和R19为选自下列的基团甲基，乙基，环丙基，-CH2CH2We2,_CH2CH20H、苯基，4-氟苯基和4-甲氧基苯基；和，R3为甲基。在式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐的另一具体类别中；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>m为1；1Y为CH，Y2为N；X是选自下列的连接基团-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_和-S(0)2C(CH3)2_；R1是选自下列的基团甲基、-CH2CH2OH和苯基；或者-XR1为C(CH3)20H；R2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中A1和A2为CH;R17为氢；R18为氢；和R19为选自下列的基团甲基，乙基，环丙基，-CH2CH2We2,-CH2CH2OH,苯基，4-氟苯基和4-甲氧基苯基；和，R3为甲基。在式(Ia)或(Ib)的化合物或其可药用盐的另一具体类别中；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>m为1；1Y为CH，Y2为N；X是连接基团-S(0)2C(CH3)2_；并且R1为选自甲基和苯基的基团；或者-XR1S-C(CH3)2OH;R2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中A1和A2为CH;R17为氢；R18为氢；并且R19为-CH2CH2OH；和，R3为甲基。本发明的另一方面提供了化合物或者化合物的组合，所述化合物选自任一实施例或其可药用盐。本发明的另一方面提供了选自如下的化合物或者化合物的组合3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-环丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-(4_氟苯基)-l-[4-[4-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]_6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、l-[4-[4-[(3S)_3-甲基吗啉_4_基]_6_(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]-3-苯基-硫脲、3-(4-甲氧基苯基)-1_[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-环丙基-1-[4-[4-[(35)-3_甲基吗啉_4_基]_6_(2-甲磺酰基丙_2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-甲基-1-[4-[4-[(3S)_3_甲基吗啉_4_基]_6_(2-甲磺酰基丙_2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-乙基-1-[4-[4-[(3S)_3_甲基吗啉_4_基]_6_(2-甲磺酰基丙_2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-(2-羟乙基)-1-[4-[4-[(35)-3_甲基吗啉_4_基]_6_(2-甲磺酰基丙_2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-(2_二甲氨基乙基)-l-[4-[4-[(3S)_3-甲基吗啉_4_基]_6_(2-甲磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]-3-甲基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺酰基)丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基吗啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]-3-环丙基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺酰基)丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基吗啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]-3-乙基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺酰基)丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基吗啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]-3-(2-羟乙基)硫脲、3-(2-羟乙基)-1_[4-[4-[2-(3-羟基丙磺酰基)丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-[2-(3-羟基丙磺酰基)丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基吗啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲、3-环丙基-1-[4-[4-[2_(3_羟基丙磺酰基)丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-乙基-1-[4-[4-[2~(3~羟基丙磺酰基)丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-(2-羟乙基)-1_[4-[4-(2-羟基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-(2-羟基丙-2-基)_6_[(3S)_3_甲基吗啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲、3-环丙基-1-[4-[4-(2-羟基丙_2_基)_6_[(3S)_3_甲基吗啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲以及3-乙基-1-[4-[4-(2-羟基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]硫脲或其可药用盐。本发明也提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法。式(I)的化合物，其中X=-S(O)2CR6R7-,可以如下制备将其中X=SCR6R7-的式(I)化合物氧化，例如使用Oxone，在室温下，在水和乙醇的混合溶剂系统中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>O)O)式(I)的化合物，其中R1X=R1OCR6R7-,可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中R1X=HOCR6R7-的式⑴化合物与其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(II)化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(I)(丨)式(I)的化合物，其中R1X=R1R4NCR6R7-,可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中R1X=HR4NCR6R7-的式(I)化合物与其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(II)化合物进行反应；或在适宜的还原剂例如NaCNBH3的存在下，其中R1X=HR4NCR6R7-的式(I)化合物与式(III)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(111)RR(I)RR(O式(I)的化合物，其中X1=-S(O)2CR6R7-,-SCR6R7-,-OCR6R7-,-R4NCR6R7-,-S(O)CR6R7-,可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(IV)化合物与式(V)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(IV)(I)式(I)的化合物，其中X=-SCR6R7-,可以如下制备在适宜的溶剂例如乙醇中，其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(IV)化合物与硫脲进行反应，产生式(VI)的化合物，其随后在适宜的碱例如氢氧化钠和溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，与式(II)的化合物反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(IV)(VI)(I)式(I)的化合物，其中X=-R4NC(O)-,可以如下制备式(VII)的化合物与式R1R4NH的胺进行反应，该反应之前利用文献中已知的方法进行羧酸的适当活化，例如使用偶合剂例如HATU，或转化为酰基氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式⑴的化合物，其中X=-S(O)2CR6R7-,可以如下制备在适当的碱例如氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在适当的溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，式(I)的化合物(其中X=-S(O)2CH2-)与式(VIII)的化合物进行顺序反应，而后与式(IX)的化合物(其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等))反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式⑴的化合物，其中R1X=-HOCR6R7-,可以如下制备在适当的溶剂中，式⑴的化合物与式(XI)和式(XII)的合适有机金属化合物例如格氏试剂进行反应。如果R6和R7是不同的，则可以使用文献中已知的技术，例如将式(X)的化合物转化为Weinreb酰胺，在随后的步骤中，与式(XI)的有机金属试剂反应，而后与式(XII)的有机金属试剂反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式⑴的化合物可以由式(XIII)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、_SMe、-S(0)2Me等等)与合适的有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)制备，在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4_二噁烷中进行。或者，如果R2通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，式(I)的化合物可以由式(XIII)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等))，通过与所需胺、醇或硫醇反应制备，在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>应理解，利用上列或文献中已知的技术例如氧化、烷基化、还原胺化等等，式(XIII)的化合物可以转变成另一种式(XIII)的化合物。式(XIII)的化合物，其中X1=-S(0)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、-R4NCR6R7-、-S(O)CR6R7-,可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(XIV)化合物与式(V)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中X=-SCR6R7-,可以如下制备在适宜的溶剂例如乙醇中，其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(XIV)化合物与硫脲进行反应，产生式(XV)的化合物，其随后在适宜的碱例如氢氧化钠和溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，与式(II)的化合物反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中X=-R4NC(O)-,可以如下制备式(XVI)的化合物与式R1R4NH的胺进行反应，在该反应之前利用文献中已知的方法进行羧酸的适当活化，例如使用偶合剂例如HATU，或转化为酰基氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中X=-S(O)2CR6R7-,可以如下制备在适当的碱例如氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在适当的溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，式(XIII)的化合物(其中X=-S(O)2CH2-)与式(VIII)的化合物进行反应，而后依序与式(IX)的化合物(其中L1是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等))反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中R1X=HOCR6R7-,可以如下制备在适当的溶剂中，式(XVII)的化合物与式(XI)和式(XII)的合适有机金属试剂例如格氏试剂进行反应。如果R6和R7是不同的，则可以使用文献中已知的技术，例如将式(XVII)的化合物转化为Weinreb酰胺，在随后的步骤中，与式(XI)的有机金属试剂反应，而后与式(XII)的有机金属试剂反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(XVlI)(XIII)式(IV)的化合物可以由式(XIV)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、-SMe、_S(O)2Me等等)，L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等))与合适的有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)制备，在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4_二噁烷中进行。或者，如果R2通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，式(IV)的化合物可以由式(XIV)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，_SMe，-S(O)2Me等等))制备，通过与所需胺、醇或硫醇反应，在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(IV)式⑴的化合物可以由式(XVII)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、-SMe、-S(0)2Me等等)，和R是氢或C^4烷基)与合适的有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4_二噁烷中制备。或者，如果R2通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，式(X)的化合物可以由式(XVII)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe,-S(0)2Me等等))，通过与所需胺、醇或硫醇反应，在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(X)式(XVIII)的化合物可以由式(XIX)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、_SMe、-S(0)2Me等等)与合适的有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4_二噁烷中制备。或者，如果R2通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，式(XVIII)的化合物可以由式(XIX)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等))，通过与所需胺、醇或硫醇反应，在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式(XX)的化合物可以由式(XXI)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、-SMe、-S(0)2Me等等)与合适的有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4_二噁烷中制备。或者，如果R2通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，式(XX)的化合物可以由式(XXI)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe,-S(O)2Me等等))，通过与所需胺、醇或硫醇反应，在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式(I)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>应理解，利用上列或文献中已知的技术例如氧化、烷基化、还原胺化等等，式(XXII)的化合物可以转变成另一种式(XXII)的化合物。式(IV)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXIV)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>式⑴的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和R是氢或CV4烷基，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXV)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(illl)O(XXV)O(X)式(XVIII)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVI)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(XXVI)(XVIII)式(XX)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe,-S(0)2Me等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(XXVII)(XX)式(XIII)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe,-S(0)2Me等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVIII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>应理解，利用上列或文献中已知的技术例如氧化、烷基化、还原胺化等等，式(XIII)的化合物可以转变成式(XIII)的另一种化合物。式(XIV)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe,-S(0)2Me等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N_二甲基甲酰胺中，式(XXIX)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>式(XVII)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe,-S(0)2Me等等)，和R是氢或C^4烷基，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXX)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>式(XIX)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe,-S(0)2Me等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N_二甲基甲酰胺中，式(XXXI)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>式(XXI)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe,-S(0)2Me等等)，可以如下制备任选在适宜的碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXXII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>式(I)的化合物，其中R1X=H2NCH2-,可以由式(XVIII)的化合物制备，在合适溶剂例如乙醇中，利用还原例如用氢气和合适催化剂例如钯/碳进行氢化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>式(I)的化合物，其中R1X=H2NC(O)-,可以由式(XVIII)的化合物制备，利用水解，例如在合适溶剂例如水乙醇混合物中，用氢氧化钠水解。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>式(I)的化合物，其中R1X=H2NCR6R7-,可以利用与有机金属化合物(XI)和(XII)的反应，由式(XVIII)的化合物制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>式(XIII)的化合物，其中R1X=H2NCH2-,可以由式(XIX)的化合物制备，在合适溶剂例如乙醇中，利用还原，例如用氢气和合适催化剂例如钯/碳进行氢化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>式(XIII)的化合物，其中R1X=H2NC(0)-，可以由式(XIX)的化合物制备，利用水解，例如在合适溶剂例如水乙醇混合物中，用氢氧化钠水解。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(XIX)。(XIII)式(XIII)的化合物，其中R1X=H2NCR6R7-,可以利用与有机金属试剂(XI)和(XII)的反应，由式(XIX)的化合物制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(XIX)RR(XIII)应理解，可以在最初任何步骤以碳环或杂环胺的形式引入R2基团(任选用氮保护，这种保护基包括但不局限于硝基，叔丁氧基氨基甲酸酯等等)，通过与异硫氰酸酯(或其他活化基团)直接反应，或通过胺的活化(例如用硫光气或1，1’_硫代羰基二咪唑，并随后与合适的胺进行反应，或利用文献中已知的其它形成硫脲的方法，上述引入的R2基团可以在随后的合成步骤(合适的脱保护之后)中转化为硫脲。应理解，在本发明的化合物中，可以引入某些各种环取代基，这可以通过标准芳族取代反应，或通过常规官能团的修饰来产生(在上述方法之前或上述方法之后立即)，并且这也包括在本发明的方法方面中。例如，利用标准芳族取代反应或常规官能团修饰，式(I)的化合物可以转变为其它式(I)化合物。这种反应和修饰包括例如利用芳族取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的烷基化和取代基的氧化。这种方法的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体例子包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)、在FriedelCrafts条件下引入酰基；使用卤代烷和路易斯酸(例如三氯化铝)、在FriedelCrafts条件下引入烷基；和引入卤素基团。修饰的具体例子包括通过例如用镍催化剂进行催化氢化或在盐酸(加热)的存在下用铁处理，硝基还原为氨基；烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。还应理解，在本文提及的一些反应中，可能必须/需要保护化合物中的任何敏感基团。必须或需要保护的情况和合适的保护方法，对于本领域技术人员来说是已知的。可以按照标准实践使用常规保护基(例如参见T.W.Green，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons，1991)。由此，如果反应物包括基团例如氨基、羧基或羟基，则需要在本文提及的一些反应中保护该基团。氨基或烷基氨基的合适保护基是例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基，烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基，可以例如通过用合适碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，酰基例如叔丁氧羰基，可以例如通过用合适酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去，对于芳基甲氧羰基例如苄氧羰基，可以例如通过用催化剂例如碳载钯氢化或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。对于伯氨基的合适的可能的保护基是例如邻苯二甲酰，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用胼处理来除去。羟基的合适保护基是例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳甲基例如苄基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基，可以例如通过用合适碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，对于芳甲基例如苄基，可以例如通过用催化剂例如碳载钯氢化来除去。羧基的合适保护基是例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可以例如通过用碱例如氢氧化钠水解来除去，或例如叔丁基，其可以例如通过用酸例如有机酸例如三氟乙酸处理来除去，或例如苄基，其可以例如通过用催化剂例如碳载钯氢化来除去。在使用化学领域熟知的传统方法的合成中，可以在任何方便的步骤除去保护基。本文定义的许多中间体是新的，并且提供这些作为本发明的进一步的特征。牛物学试骑可使用下列试验测定本发明化合物作为mTOR激酶抑制剂、作为PI3激酶抑制剂、作为PI3激酶信号路径的体外活化抑制剂和作为MDA-MB-468人乳腺癌细胞的体外增殖抑制剂的效果。(a)(i)体外mTOR激酶试验该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，测定试验化合物抑制重组体mTOR进行的磷酸化的能力。在HEK293细胞中，将包含mTOR氨基酸残基1362至2549的mTOR的C端截短形式(EMBL登记编号L34075)稳定地表达为带有FLAG标签的融合物，如Vilella-Bach等人在JournalofBiochemistry，1999，274，4266-4272中描述的那样。将(表达)带有FLAG标签的mTOR(1362-2549)的HEK293稳定细胞系在Dulbecco改性Eagle's生长培养基(DMEM；InvitrogenLimited，Paisley，UK商品号41966-029)中用5%0)2在37°C下常规地保持，直至达到70-90%汇合，生长培养基包含10%热失活的胎牛血清(FCS；Sigma,Poole,Dorset,UK，商品号F0392)U%L-谷氨酰胺(Gibco，商品号25030-024)和2mg/ml遗传霉素(G418硫酸盐；InvitrogenLimited，UK商品号10131-027)。在哺乳动物HEK293细胞系中表达之后，使用标准纯化技术，利用FLAG表位标签，将表达的蛋白纯化。在DMSO中，将试验化合物制备为IOmM储备溶液，并根据需要稀释到水中，得到一系列最终试验浓度。将等份(2μ1)的每个化合物稀释物放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one)的孔中。将纯化的重组体mTOR酶、1μM生物素化的肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；BachemUKLtd)、ATP(20μM)和缓冲溶液[包含Tris-HClρΗ7·4缓冲液(50mM),EGTA(0.ImM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL、DTT(1.25mM)和氯化锰(IOmM)]的30μ1混合物在室温下搅拌90分钟。使用5%DMSO代替试验化合物，创建产生最大信号(相对于最大酶活性)的对照孔。通过加入EDTA(83mM)来代替试验化合物，创建产生最小信号(相对于完全抑制的酶)的对照孔。在室温下，将这些试验溶液培养2小时。通过加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和Tris-HClpH7.4缓冲液(50mM)(包含p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(CellSignallingTechnology，商品号9206B))的10μΓ混合物来终止每个反应，加入AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体和A蛋白受体珠子(200ng；PerkinElmer，商品号分别为6760002B和6760137R)，并在室温下、在暗处将试验板放置大约20小时。使用PackardEnvision仪器，读出得到的信号(在680nm由激光激发引起)。由于rnTOR介导的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其与AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体珠子相连)与p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(其与Alphascreen蛋白A受体珠子相连)形成复合物。一旦在680nm用激光激发，供体珠子受体珠子复合物就产生可以测定的信号。相应地，mTOR激酶活性的存在可产生试验信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度降低。对于给定的试验化合物，mTOR酶抑制以IC5tl值表示。(a)(ii)体外mTOR激酶分析(Echo)该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，测定试验化合物抑制重组体mTOR进行的磷酸化的能力。在HEK293细胞中，将包含mTOR氨基酸残基1362至2549的mTOR的C端截短形式(EMBL登记编号L34075)稳定地表达为带有FLAG标签的融合物，如Vilella-Bach等人在JournalofBiochemistry，1999，274，4266-4272中描述的那样。将(表达)带有FLAG标签的mTOR(1362-2549)的HEK293稳定细胞系在Dulbeceo改性Eagle's生长培养基(DMEM；InvitrogenLimited，Paisley，UK商品号41966-029)中用5%0)2在37°C下常规地保持，直至达到70-90%汇合，生长培养基包含10%热失活的胎牛血清(FCS；Sigma,Poole,Dorset,UK，商品号F0392)U%L-谷氨酰胺(Gibco，商品号25030-024)和2mg/ml遗传霉素(G418硫酸盐；InvitrogenLimited，UK商品号10131-027)。在哺乳动物HEK293细胞系中表达之后，使用标准纯化技术，利用FLAG表位标签，将表达的蛋白纯化。在DMSO中，将试验化合物制备为IOmM储备溶液，并根据需要稀释到水DMSO中，得到一系列最终试验浓度。用LabcyteEcho550将等份(120η12μ1)的每个化合物稀释物声学分配(acousticallydispensed)放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one)的孔中。将纯化的重组体mTOR酶、1μM生物素化的肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-GlU-Ser-Val-Lys-GlU-NH2；BachemUKLtd),ATP(20μΜ)和缓冲溶液[包含Tris-HClρΗ7·4缓冲液(5OmM)、EGTA(0.ImM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL、DTT(1.25mM)和氯化锰(IOmM)]的1230μ1混合物在室温下孵育12090分钟。使用1005%DMSO代替试验化合物，创建产生最大信号(相对于最大酶活性)的对照孔。通过加入LY294002EDTA(100uM83mM)化合物，创建产生最小信号(相对于完全抑制的酶)的对照孔。在室温下，将这些试验溶液培养2小时。通过加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和Tris_HClpH7.4缓冲液(50mM)(包含p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(CellSignallingTechnology，商品号9206B))的510μ1混合物来终止每个反应，加入AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体和A蛋白受体珠子(200ng；PerkinElmer，商品号分别为6760002B和6760137R)，并在室温下、在暗处将试验板放置过夜。使用PackardEnvision仪器，读出得到的信号(在680nm由激光激发引起)。由于rnTOR介导的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其与AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体珠子相连)与p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(其与Alphascreen蛋白A受体珠子相连)形成复合物。一旦在680nm用激光激发，供体珠子受体珠子复合物就产生可以测定的信号。相应地，mTOR激酶活性的存在可产生试验信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度降低。对于给定的试验化合物，mTOR酶抑制以IC5tl值表示。(b)()体外PI3K酶试验该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，以测定试验化合物抑制脂质PI(4，5)P2的重组体I型P13K酶进行的磷酸化的能力。使用标准分子生物学和PCR克隆技术，将编码人类PI3K催化和调节亚基的DNA片段从cDNA文库中分离。将所选择的DNA片段用于产生杆状病毒表达载体。具体而言，将每个ρΙΙΟα、ρ110β和pllOδIa型人类ΡΙ3Κρ110同工型(ρΙΙΟα、ρ110β和pllOδ的EMBL登记编号分别是HSU79143、S67334、Y10055)的全长DNA亚克隆到pDESTIO载体(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。载体是包含6_His表位标签的Fastbacl的入口(Gateway)适应型形式。将Ib型人类PI3KpllOy同工型的截短形式(相当于氨基酸残基144-1102伍]\^1^登记编号乂83364))和全长人类ρ85α调节亚基(EMBL登记编号HSP13KIN)也亚克隆到包含6-His表位标签的pFastBacl载体中。Ia型pllO构建体与ρ85α调节亚基共表达。使用标准杆状病毒表达技术在杆状病毒系统中表达之后，使用标准纯化技术，利用His表位标签，将表达的蛋白纯化。使用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA文库分离DNA，所述DNA对应于人类磷酸肌醇(Grpl)PH结构域的一般受体的氨基酸263至380。将得到的DNA片段亚克隆到包含GST表位标签pGEX4T1大肠杆菌表达载体中(AmershamPharmaciaBiotech，Rainham，Essex,UK))，如Gray等人在AnalyticalBiochemistry,2003,313:234_245中所描述。表达带有GST标签的GrplPH结构域，并使用标准技术纯化。在DMSO中，将试验化合物制备为IOmM储备溶液，并根据需要稀释到水中，得到一系列最终试验浓度。将等份(2μ1)的每个化合物稀释物放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one,BruneiWay,Stonehouse,Gloucestershire,UK商品号784075)的孔中。将每个所选择的纯化的重组体PI3K酶(15ng)、DiC8_PI(4，5)P2底物(40μΜ;CellSignalsInc.,KinnearRoad，Columbus，USA，商品号901)、三磷酸腺苷(ATP;4μΜ)和缓冲溶液[包含Tris-HClρΗ7·6缓冲液(40mM，10μ1)，3_[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基(dimethylammonio)]-1_丙磺酸内盐(propanesulfonate)(CHAPS；0.04%),二硫苏糖醇(DTT；2mM)和氯化镁(IOmM)]的混合物在室温下搅拌20分钟。使用5%DMSO代替试验化合物，创建产生最小信号(相当于最大酶活性)的对照孑U力口入涯曼青霄素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience,PadgeRoad,Beeston,Nottingham,UK，商品号681675)代替试验化合物，创建产生最大信号(相当于完全抑制的酶)的对照孔。在室温下，也将这些试验溶液搅伴20分钟。通过加入EDTA(IOOmM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045%)和Tris_HClpH7.6缓冲液(40mM)的10μ1混合物来终止每个反应。加入生物素化的-DiC8_PI(3，4，5)P3(50nM;CellSignalsInc.，商品号107)、纯化的重组体GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供体和受体珠子(IOOng；PackardBioscienceLimited,StationRoad,Pangbourne,Berkshire,UK,商品号6760603M)，在室温下，在暗处将试验板放置大约5至20小时。使用PackardAlphaQuest仪器，读出得到的信号(在680nm由激光激发引起)。由于p13k介导的p1(4，5)p2磷酸化，原位形成？1(3，4，5)3。GST-GrplPH结构域蛋白(其与AlphaScreen抗GST供体珠子相连)与生物素化的PI(3，4，5)P3(其与AlphascreenStr印tavidn受体珠子相连)形成复合物。酶催化产生的PI(3，4，5)P3与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争与PH结构域蛋白结合。一旦在680nm用激光激发，供体珠子受体珠子复合物就产生可以测定的信号。相应地，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3和随后与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争，导致信号降低。在PI3K酶抑制剂的存在下，信号强度得以恢复。对于给定的试验化合物，PI3K酶抑制以IC5tl值表示。(b)(ii)体外PI3K酶试验(Echo)该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，以测定试验化合物抑制脂质PI(4，5)P2的重组体I型PI3K酶进行的磷酸化的能力。使用标准分子生物学和PCR克隆技术，将编码人类PI3K催化和调节亚基的DNA片段从cDNA文库中分离。将所选择的DNA片段用于产生杆状病毒表达载体。具体而言，将每个ρΙΙΟα、ρ110β和pllOδIa型人类ΡΙ3Κρ110同工型(ρΙΙΟα、ρ110β和pllOδ的EMBL登记编号分别是HSU79143、S67334、Y10055)的全长DNA亚克隆到pDESTIO载体(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。载体是包含6_His表位标签的Fastbacl的入口(Gateway)适应型形式。将Ib型人类PI3KpllOy同工型的截短形式(相当于氨基酸残基144-1102伍]\^1^登记编号乂83364))和全长人类ρ85α调节亚基(EMBL登记编号HSP13KIN)也亚克隆到包含6-His表位标签的pFastBacl载体中。Ia型pllO构建体与ρ85α调节亚基共表达。使用标准杆状病毒表达技术在杆状病毒系统中表达之后，使用标准纯化技术，利用His表位标签，将表达的蛋白纯化。使用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA文库分离DNA，所述DNA对应于人类磷酸肌醇(Grpl)PH结构域的一般受体的氨基酸263至380。将得到的DNA片段亚克隆到包含GST表位标签pGEX4T1大肠杆菌表达载体中(AmershamPharmaciaBiotech，Rainham，Essex,UK))，如Gray等人在AnalyticalBiochemistry,2003,313:234_245中所描述。表达带有GST标签的GrpIPH结构域，并使用标准技术纯化。在DMSO中，将试验化合物制备为IOmM储备溶液，并根据需要稀释到DMSO至水中，得到一系列最终试验浓度。用LabcyteEcho550将等份(120η12μ1)的每个化合物稀释物声学分配放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one,BruneiWay，Stonehouse，Gloucestershire，UK商品号784075)的孔中。将每个所选择的纯化的重组体PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2底物(40yM;CellSignalsInc.,KinnearRoad,Columbus，USA，商品号901)、三磷酸腺苷(ATP；4μΜ)和缓冲溶液[包含Tris_HClpH7.6缓冲液(40πιΜ，10μ1)，3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基(dimethylammonio)]-1-丙磺酸内盐(propanesulfonate)(CHAPS；0.04%)，二硫苏糖醇(DTT；2mM)和氯化镁(IOmM)]的混合物在室温下搅拌孵育20分钟。使用1005%DMSO代替试验化合物，创建产生最小信号(相当于最大酶活性)的对照孑U力口入涯曼青霄素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience,PadgeRoad,Beeston,Nottingham,UK，商品号681675)代替试验化合物，创建产生最大信号(相当于完全抑制的酶)的对照孔。在室温下，也将这些试验溶液孵育搅伴20分钟。通过加入EDTA(IOOmM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045%)和Tris_HClpH7.6缓冲液(40mM)的1010μ1混合物来终止每个反应。加入生物素化的-DiC8-PI(3,4,5)P3(50nM；CellSignalsInc.，商品号107)、纯化的重组体GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供体和受体珠子(IOOng；PackardBioscienceLimited,StationRoad,Pangbourne,Berkshire,UK,商品号6760603M)，在室温下，在暗处将试验板放置大约5至过夜20小时。使用PackardAlphaQuest仪器，读出得到的信号(在680nm由激光激发引起)。由于卩131(介导的？1(4，5)卩2磷酸化，原位形成卩1(3，4，5)卩3。GST-GrpIPH结构域蛋白(其与AlphaScreen抗GST供体珠子相连)与生物素化的PI(3，4，5)P3(其与AlphascreenStr印tavidn受体珠子相连)形成复合物。酶催化产生的PI(3，4，5)P3与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争与PH结构域蛋白结合。一旦在680nm用激光激发，供体珠子受体珠子复合物就产生可以测定的信号。相应地，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3和随后与生物素化的PI(3,4,5)P3竞争，导致信号降低。在PI3K酶抑制剂的存在下，信号强度得以恢复。对于给定的试验化合物，PI3K酶抑制以IC5tl值表示。(c)体外磷酸基-Ser473Akt试验该试验测定试验化合物抑制Akt中丝氨酸473的磷酸化的能力，使用AcumenExplorer技术(AcumenBioscienceLimited)、平板读数器(可用于快速定量激光扫描所产生图像的特征)进行评价。在DMEM(包含10%热失活的FCS和1%L-谷氨酰胺)中，将MDA_MB_468人类乳腺癌细胞系(LGC1~01110(；1^111，16(1肚1^切11，]\^(1(116861力1(，商品号!^8-132)用5%CO2常规保持在37°C，直至达到70-90%的汇合。ΧΤ^Κ^,'ΜiAccutase'(InnovativeCellTechnologiesInc.，SanDiego,CA，USA;商品号AT104)，使用标准组织培养法，将细胞从培养瓶中分离，并再悬浮在介质中，得到每mL1.7X105个细胞。将等份样品(90μ1)接种到黑色Packard96孔板(PerkinElmer,Boston,MA,USA；商品号6005182)的内部60个孔的每一个中，得到每孔15000个细胞的密度。将等份(90μ1)培养基介质放在外部孔中，以防止边缘效应。将细胞用5%CO2在37°C下培养过夜，使它们贴壁。在第2天，用试验化合物处理细胞，并用5%CO2在371下培养2小时。在DMSO中，将试验化合物制备为IOmM储备溶液，并根据需要用生长培养基连续稀释，得到一系列浓度(其是所需最终试验浓度的10倍)。将等份(10μ1)的每个化合物稀释物放在孔中(一式三份)，得到最终需要的浓度。作为最小响应对照，每个板包括具有ΙΟΟμΜLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，商品号440202)的最终浓度的孔。作为最大响应对照，孔包含DMSO来代替试验化合物。培养之后，通过在室温下用1.6%甲醛水溶液(Sigma，Poole,Dorset,UK，商品号F1635)处理1小时，将板的内含物固定。使用Tecan96孔洗碟器(抽吸速度lOmm/sec)，进行所有随后的抽吸和洗涤步骤。除去固定液，用磷酸缓冲盐水(PBS；50μ1；Gibco，商品号10010015)洗涤板的内含物。在室温下，用等份(50μ1)的细胞透化缓冲液(由PBS和0.5%Tween-20的混合物组成)将板的内含物处理10分钟。除去‘透化’缓冲液，在室温下，用等份(50μ1)封闭缓冲液处理1小时，将非特异性的结合位点封闭，所述封闭缓冲液由配制在PBS和0.05%Tween-20的混合物中的5%脱脂奶粉[‘Marvel，(注册商标)；PremierBeverages,Stafford,GB]构成。除去‘封闭’缓冲液，并在室温下用兔抗磷酸基-Akt(SeR473)抗体溶液(每孔50μ1；CellSignalling,Hitchin,Herts,U.K.，CatalogueNo9277)(已经在‘封闭，缓冲液中1500稀释)将细胞培养1小时。在PBS和0.05%Tween-20的混合物中洗涤细胞三次。随后，在室温下，用Alexafluor488标记的山羊抗兔IgG(每孔50μ1；MolecularProbesInvitrogenLimited，Paisley，UK，商品号A11008)(已经在‘封闭，缓冲液中1500稀释)将细胞培养1小时。用PBS和0.05%Tween-20的混合物洗涤细胞3次。将等份的PBS(50μ1)加入到每个孔中，用黑色板密封器来密封板，并检测和分析荧光信号。将每个化合物获得的荧光剂量反应数据进行分析，并将在Akt中的丝氨酸473的抑制度表示为IC5tl值。(d)体外MDA-MB-468人类乳腺癌增殖试验该试验测定试验化合物抑制细胞增殖的能力，使用CellomicsArrayscan技术进行评价。按照本文生物学测定(b)中的描述常规维持MDA-MB-468人类乳腺癌细胞系(LGCPromochem，商品号HTB—132)。对于该增殖试验，使用Accutase将细胞从培养瓶中移除，并接种到黑色Packard96孔板的内部60个孔中，密度为每孔8000个细胞，在100μ1完全生长培养基中。外部孔包含100μ1无菌PBS。将细胞用5%CO2在37°C下培养过夜，使它们贴壁。在第2天，用试验化合物处理细胞，并用5%CO2在37°C下培养48小时。在DMSO中，将试验化合物制备为IOmM储备溶液，并根据需要用生长培养基连续稀释，得到一系列试验浓度。将等份(50μ1)的每个化合物稀释物放在孔中，用5%CO2在371下培养2天。每个板包括无试验化合物的对照孔。在第4天，加入BrdU标记试剂(Sigma，商品号Β9285)，最终稀释11000，在37°C培养细胞2小时。除去培养基，通过在室温下，用100μ1乙醇和冰醋酸的混合物(90%乙醇，5%冰醋酸和5%水)处理30分钟，将每个孔中的细胞固定。用PBS(IOOyl)洗涤每个孔中的细胞两次。将盐酸水溶液(2Μ，100μ1)加入到每个孔中。在室温下20分钟之后，用PBS洗涤细胞两次。将过氧化氢(3%，50μ1；Sigma，商品号Η1009)加入到每个孔中。在室温下10分钟之后，用PBS再次洗涤孔。通过在室温下用小鼠抗BrdU抗体(50μ1；Caltag,Burlingame,CA,US；商品号MD5200)(在包含BSA和0.05%Tween-20的PBS中稀释至140)培养1小时来检测BrdU的掺入。用PBS洗涤两次来除去未结合的抗体。为了所引入BrdU的可视化，在室温下，用PBS(50μ1)和0.05%Tween-20缓冲液(包含Alexafluor488标记的山羊抗小鼠IgGWl1000稀释物)将细胞处理1小时。为了细胞核的可视化，加入Hoechst颜料(stain)的11000稀释物(MolecularProbes，商品号H3570)。将每个板依次用PBS洗涤。随后，将PBS(IOOyl)加入到每个孔中，使用Cellomics矩阵扫描来分析板，从而估计总细胞数目和BrdU阳性细胞的数目。将每个化合物获得的荧光剂量反应数据进行分析，并将MDA-MB-468细胞生长的抑制度以IC5tl值表示。尽管预期式(I)化合物的药理学性能随结构改变而变化，但通常相信可以在一个或多个上述试验(a)至(d)中证明式(I)化合物所具有的活性在下列浓度或剂量_试验(a)(i)对于许多化合物，对于mTOR激酶的IC5tl值小于10μM，尤其是0.001-0.5μM；例如lb，测定IC50值，值是0.55μΜ。试验(b)(i)对于许多化合物，对于pi10γIb型人类PI3K的IC5tl值小于10μM，尤其是0.001-0.5μM；对于许多化合物，对于PllOαIa型人类ΡΙ3Κ的IC5tl值小于10μΜ，尤其是0.001-0.5μM；例如lb，在三个情况下测定IC50值，值是39.75、11.74和3.20μΜ。试验(c)对于许多化合物，对于Akt中的丝氨酸473的IC5tl值小于10μΜ，尤其是0.1-20μM；例如lb，在两个情况下测定IC50值，值是1.93和1.74μΜ。试验(d):-IC50值小于20μM；在酶检测测试(a)(ii)中检测了下列实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>本发明的化合物是有利的，因为它们具有药理学活性。尤其是，本发明化合物调节(尤其是抑制)mTOR激酶和/或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)酶，例如Ia类PI3K酶(例如ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ和ΡΙ3Κδ)和Ib类ΡΙ3Κ酶(ΡΙ3Κγ)。更尤其是，本发明的化合物调节(尤其是抑制)mTOR激酶。更尤其是，本发明的化合物调节(尤其是抑制)一种或多种PI3K酶。可以使用本文列出的试验方法和实验部分中的试验方法来证明式(I)化合物的抑制性能。相应地，式(I)化合物可以用于处理(治疗或预防)人和非人的动物中的病症/疾病，该病症/疾病是由mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶介导的，尤其是由mTOR激酶介导的。本发明也提供了药物组合物，其包含本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体的结合。本发明的组合物还可以是适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、含水或油性悬浮液、乳液、可分散性粉剂或颗粒、浆液或酏剂)，局部使用形式(例如乳膏、油膏、凝胶剂或含水或油性溶液或悬浮液)，吸入给药形式(例如细分散的粉末或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如细分散的粉末)或肠胃外给药形式(例如静脉内、皮下、腹腔内或肌内注射的无菌水溶液或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。可以利用本领域熟知的常规药学赋形剂、由常规方法获得本发明的组合物。由此，为口服设计的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。可以与一种或多种赋形剂混合以产生单一剂型的活性组分量需要变化，这取决于所治疗的宿主和具体给药模式。例如，为人口服设计的制剂通常包含例如Img至Ig的活性剂(更合适地是1至250mg，例如1至IOOmg)，活性剂与合适和方便数量的赋形剂混配，赋形剂可以是总组合物重量的大约5至大约98%之间变化。按照疾病状态的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别和给药途径，按照众所周知的医药原则，用于治疗或预防目的的式I化合物的量自然不同。在使用治疗或预防目的的式(I)化合物的过程中，通常给予日剂量，范围是例如接受lmg/kg至100mg/kg体重，如果需要的话，以分开的剂量形式给药。通常，当使用肠胃外途径时，给予低剂量。由此，例如，对于静脉内给药，通常使用的剂量范围是例如lmg/kg至25mg/kg体重。同样，对于吸入给药，使用的剂量范围是例如lmg/kg至25mg/kg体重。典型地，单位剂型包含大约IOmg至0.5g本发明的化合物。正如本文所陈述的那样，已知mTOR激酶和PI3K酶在致肿瘤性以及许多其它疾病中具有作用。我们已经发现，式(I)的化合物具有有效的抗肿瘤活性，认为这种抗肿瘤活性是通过抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶获得的。因此，本发明的化合物是有价值的抗肿瘤药剂。尤其是，本发明的化合物在抑制和/或治疗实体和/或液态肿瘤疾病中作为抗增殖、凋亡和/或抗侵入药剂是有价值的。尤其是，期望本发明的化合物可有效用于预防或治疗对抑制mTOR和/或一种或多种PI3K酶例如Ia类PI3K酶和Ib类PI3K酶敏感的那些肿瘤。进一步的，期望本发明的化合物可有效用于预防或治疗单独或部分由mTOR和/或一种或多种PI3K酶例如Ia类PI3K酶和Ib类PI3K酶介导的那些肿瘤。由此，该化合物可以在需要这种治疗的温血动物中产生mTOR酶抑制效果。某些化合物可以在需要这种治疗的温血动物中产生PI3K酶抑制效果。正如本文陈述的那样，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶的抑制剂具有治疗价值，用于治疗增殖疾病，例如癌症，尤其是实体肿瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤，尤其是用于治疗例如乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌症)和前列腺癌，胆管癌，骨癌，膀胱癌，头颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，官颈和外阴癌，和白血病[包括急性的淋巴白血病(ALL)和慢性骨髓性的白血病(CML)]，多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用作药物。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生凋亡效果。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中作为抗侵入药剂、用于抑制和/或治疗增殖疾病例如癌症的用途。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果的用途。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗增殖效果。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生凋亡效果的用途。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生凋亡效果。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中作为抗侵入药剂，用于抑制和/或治疗增殖疾病例如癌症。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病来产生抗侵入效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于预防或治疗增殖疾病例如癌症。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中预防或治疗增殖疾病例如癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于预防或治疗对抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3K酶)敏感的肿瘤，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3K酶)敏感的肿瘤，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖，存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了预防或治疗对抑制mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3K酶)敏感的肿瘤的方法，mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制效果)。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制效果)。按照本发明的进一步的方面，提供了一种方法，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制效果)，该方法包括给予有效量的本文所定义的式I化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在治疗癌症、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病(ostructiveairwaysdiseases)、免疫疾病或心血管疾病中的用途。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和白血病(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和白血病(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本发明的进一步的特征，提供了在需要该种治疗的温血动物例如人中治疗癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的特征，提供了在需要该种治疗的温血动物例如人中治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的特征，提供了在需要该种治疗的温血动物例如人中治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步特征，提供了在需要该种治疗的温血动物例如人中治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和白血病(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。正如本文所陈述的那样，在给予式(I)的化合物之后，通过在人或动物体之内形成的一种或多种代谢物，可以部分地发挥式(I)化合物的体内效果。本发明进一步涉及组合治疗，其中将式(I)的化合物或其可药用盐或、包含式(I)化合物的药物组合物或制剂同时或顺序地，或以与控制肿瘤疾病所使用的其它治疗的组合制剂形式给予。尤其是，本文所定义的治疗可以用作单一疗法，或除了本发明的化合物之外，还可以包含常规手术或放射治疗或化学治疗。相应地，本发明的化合物还可以与治疗癌症的现有治疗剂组合使用。组合中可使用的合适药剂包括(i)抗增殖/抗肿瘤药和其组合，例如医学肿瘤学使用的例如烷基化剂(例如顺钼，卡钼，环磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白消安和亚硝基脲)；代谢拮抗剂(例如抗叶酸物，例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，氨甲喋呤，阿糖胞苷，羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如多柔比星，博来霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素-C，放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，例如长春花新碱，长春花碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞宾，和紫杉类药物，例如泰素(paelitaxel)和泰索帝(taxotere))；和局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素，例如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如它莫西芬，枸橼酸托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体负调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如作为阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5a-还原酶的抑制剂例如非那雄胺；(iii)抗侵入药剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，例如4_(6_氯-2，3_亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请W001/94341)和N_(2_氯-6-甲基苯基)_2_{6_[4_(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(达沙替尼，BMS-354825;J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能的抑制剂例如，这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗[Here印tin]和抗erbBl抗体西妥昔单抗[C225])；这种抑制剂也包括例如酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7_甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7_二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，0SI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼)，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006))和通过MEK和/或Akt激酶的细胞信号的抑制剂；(v)抗血管形成药剂，例如抑制血管内皮生长因子效果的那些药剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(Avastin)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4_溴-2-氟苯胺基)-6_甲氧基-7-(l-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；W001/32651中的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚_5_基氧基)-6-甲氧基_7-(3_吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；W000/47212中的实施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；W098/35985)和SU11248(舒尼替尼(Sunitinib)；W001/60814)，和通过其它机理工作的化合物(例如三羧氨基喹啉，整联蛋白(v(3功能的抑制剂和血管抑素)]；(vi)血管损伤剂，例如康普瑞汀A4和公开在国际专利申请W099/02166、W000/40529,W000/41669,W001/92224,W002/04434和W002/08213中的化合物；(vii)反义疗法，例如针对上列靶向的那些，例如ISIS2503，一种抗ras反义药剂；(viii)基因治疗方法，包括替换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因直接酶前药疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，和增加患者对于化学治疗或放射治疗的耐受性的方法，例如多重耐药性基因治疗；和(ix)免疫治疗方法，包括提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白细胞间介素2、白细胞间介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗特应抗体的方法。现在参考下列说明性实施例来进一步解释本发明。除非另有说明，起始原料是可商购的。所有的溶剂和商品化的试剂是实验室等级的，并且可以原样使用。在实施例中，在BrukerDPX300(300MHz)、BrukerDRX400(400MHz)仪器或BrukerDRX500(500MHz)仪器上记录1HNMR谱。氯仿_d(SH7.27ppm)、二甲亚砜-d6(Sh2.50ppm)或丙酮-d6(SH2.05ppm)的中央峰用作内标。使用下列缩写s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m多重峰；br，宽峰。使用硅胶(0.04-0.063mm,Merck)进行柱色谱。通常，KromasilKR-100-5_C18反相柱(250X20mm,AkzoNobel)用于制备HPLC，用乙腈和水[包含0.三氟乙酸(TFA)]的混合物用作洗脱液，流速lOmL/min。下列方法用于液相色谱(LC)/质谱(MS)分析HPLC:Agilent1100或WatersAllianceHT(2790&2795)质谱仪WatersZQESCiHPLC柱使用的标准HPLC柱是PhemonenexGeminiC185iim，50X2mm。酸式HPLC方法使用的流动相是流动相A水流动相B:乙腈流动相C甲酸，在5050水MeCN(V/V)中每个方法之后使用5mL流速快速平衡0.45min。可用四种通用的HPLC方法:5分钟监测酸式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>中期洗脱化合物的中期酸式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>后期洗脱化合物的后期酸式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>碱式HPLC方法在有些情况下，标准酸式方法可能对化合物所需要的离子化或色谱分离不适合。在此情况下，可用四种相当的碱式HPLC方法。使用的流动相是流动相A:7jC流动相B:乙腈流动相D:0.1%880氨/乙腈每个方法后面是快速平衡，使用5mL流速，0.45min。分钟(minute)监测碱式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>前期洗脱化合物的前期碱式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>中期洗脱化合物的中期碱式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>后期洗脱化合物的后期碱式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>下列方法用于液相色谱(LC)/质谱(MS)分析仪器Agilent1100；柱Waters‘Symmetry，2.1X30mm；质谱分析使用化学电离(APCI)；流速0.7毫升/分钟；吸收波长254nm；溶剂A水+0.1%TFA；溶剂B乙腈+0.1%TFA；溶剂梯度:15-95%溶剂队2.7分钟，而后95%溶剂B，0.3分钟。下列方法用于LC分析方法A仪器Agilent1100；柱KromasilC18反相硅胶，100X3讓，5iim粒度；溶剂A:0.1%TFA/水，溶剂B:0.08%TFA/乙腈；流速1毫升/分钟；溶剂梯度=10-100%溶剂B,20分钟，而后100%溶剂B,1分钟；吸收波长:220、254和280nm。通常，记录产物的保留时间。方法B仪器Agilent1100；柱Waters‘Xterra，C8反相硅胶，100X3mm，5iim粒度；溶剂A0.015M氨/水，溶剂B乙腈；流速1毫升/分钟；溶剂梯度10-100%溶剂B，20分钟，而后100%溶剂B,1分钟；吸收波长:220、254和280nm。通常，记录产物的保留时间。本文或在下列说明性实施例内使用下列HPLC高效液相色谱HBTU0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N'HATU0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)_H0BT1-羟基苯并三唑；H0AT1-羟基-7-氮杂苯并三唑；NMPN-甲基吡咯烷-2-酮；DMS0二甲亚砜；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMAN，N-二甲基乙酰胺；THF四氢呋喃；DME1，2_二甲氧基乙烷；DCCI二环己基碳二亚胺；MeOH甲醇；MeCN乙腈；DCM二氯甲烷；DIPEAN，N-二异丙基乙胺；DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一RT室温(大约17至25°C)；tR保留时间；m/z质量/电荷比。，N'-四甲基脲六氟磷酸盐化学名称是利用软件产生的，该软件使用LexichemToolkit(v.1.60)(得自于OpenEyeScientificSoftware(www.eyesopen.com)),以产生符合IUPAC的命名。实施例1:3-环丙基-1-「4-「4-「(35)-3_甲基吗啉基1(甲磺酰基甲基)嘧啶-2-基1苯基1硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>将二咪唑-1-基甲硫酮(55mg，0.28mmol)溶解在DCM(ImL)中，并在室温下将溶液添加至搅拌的4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(100mg,0.28mmol)的DCM(1.5mL)溶液中。搅拌90分钟后添加三乙胺(0.039mL,0.28mmol)和环丙胺(0.096mL,1.38mmol)，并在室温下将混合物搅拌2小时。将反应蒸发至干并在二氧化硅上通过快速柱层析纯化，用0-4%甲醇/DCM洗脱。将(得到的)物质通过制备性HPLC进一步纯化，得到白色固体状目标物质(60mg)。NMR谱=1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ0.58-0.62(2Η,m)，0·74-0.79(2Η,m)，1.25(3Η,d),3.21(3Η,s)，3.23-3.28(1H，m)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H,m)，3.78(2H,d)，3.97-4.01(2H,m)，4.18(1H,d)，4.51(2H,s)，6.83(1H,s)，7.62-7.65(2H,m)，8.25-8.29(2H,m),9.52(1H,s)LCMS谱MH+462,保留时间1.65min，监测酸式方法下列化合物是由4-[4-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]_6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺和适当的胺以类似的方式制备而成。<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>*没有通过制备性HPLC纯化实施例la:1!!NMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.14(3H,t),1.25(3H,d),3.21(3H,s)，3.23-3.27(1H,m)，3.48-3.53(2H,m)，3.50-3.54(1H,m)，3.64-3.67(1H,m)，3.78(1H,d)，3.97-4.01(1H,m)，4.15-4.19(1H,m)，4.50(3H,s)，6.82(1H,s)，7.56-7.59(2H,m)，7.89(1H,s)，8.25-8.29(2H,m)，9.63(1H,s)实施例lb^HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.25(3H,d)，3.21(3H,s)，3.24(1H,m)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H,m)，3.78(1H,d)，3.97-4.01(1H,m)，4.18(1H,d)，4.50(2H,s)，4.51(1H,s)，6.83(1H,s)，7.12-7.17(1H,m)，7.32-7.37(2H,m)，7.51(2H,s)，7.66(2H,s)，8.27-8.30(2H,m)，9.89(1H,s)，9.98(1H,s)实施例lc^HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.25(3H,d)，3.21(3H,s)，3.24(1H,m)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H,m)，3.76(3H,s)，3.78(1H,d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H,d)，4.50(2H,s)，4.51(1H,s)，6.82(1H,s)，6.90-6.94(2H,m)，7.36(2H,d)，7.65(2H,d)，8.28(2H,d)，9.71(1H,s)，9.83(1H,s)实施例Id力NMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.25(3H,d)，3.21(3H,s)，3.24(1H,d)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H,m)，3.77(1H,d)，3.97-4.01(1H,m)，4.18(1H,d),4.51(2H,s),4.51(1H,s),6.83(1H，s),7.15-7.21(2H,m),7.46-7.52(2H,m)，7.63-7.69(2H,m)，8.28-8.32(2H,m)，9.85(1H,s)，9.99(1H,s)下文描述了4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉_4_基]_6_(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]基甲酸叔丁酯将2-氯-4-[(3S)_3_甲基吗啉_4_基]_6_(甲磺酰基甲基)嘧啶(1.0g，3.27mmol)溶解于18%DMF在732DME水乙醇混合物的溶液(7mL)中。然后将[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]硼酸(1.165g，4.91mmol)、2M碳酸钠溶液(4mL)和二氯双(三苯基膦)钯催化剂(115mg，0.16mmol)添加至溶液中，并在氮气氛中90°C下回流5小时。将反应冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水中分化。有机相用硫酸镁干燥、过滤并蒸发至干。将粗油溶于二氯甲烷中，过滤除去不溶物质。有浅褐色固体从滤液中析出，将滤液再次过滤。分析该固体，发现其为过量硼酸，并且所述滤液含有产物和一些杂质。将滤液在二氧化硅上通过柱层析纯化，用0-40%的乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到橙色油状目标化合物(530mg)。LCMS谱MH+463,保留时间2.23min,5分钟酸式方法2-氯-4-「(3S)_3-甲基吗啉基1(甲磺酰基甲基)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>苯胺的制备。4-「4-「(3S)_3-甲基吗啉基1(甲磺酰基甲基)嘧啶基1苯胺将N-[4-[4-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]_6-(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.09g，2.35mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并添加4M的HC1二噁烷溶液(5mL)。在室温下将溶液搅拌过夜，然后将混合物蒸发至深褐色油状物并溶解于乙酸乙酯(10mL)。先加入水(5mL)，接着加入碳酸氢钠溶液(2mL)直到达到中性的pH。分离各相并用水(10mL)洗涤有机相。有机层用硫酸镁干燥并蒸发至浅黄色泡沫(805mg)。NMR谱^NMR(399.9MHz,DMS0-d6)81.23(3H,d),3.31(3H,s)，3.5(1H，m)，3.64(1H,m)，3.78(1H,m)，4.13(1H,m)，4.49(2H,m)，5.57(2H,s)，6.61(2H,d)，6.68(1H,s)，8.08(1H,d)LCMS谱MH+363,保留时间1.02min,5分钟酸式方法N-「4-「4-「(3S)-3-甲基吗啉-4-基1-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶基1苯基1氨〔。〕Sl人”将2，4_二氯-6_(甲磺酰基甲基)嘧啶(30g，0.13mol)溶于二氯甲烷中并且在氮气中_5°C下搅拌。添加三乙胺(17.4mL,0.13mol)得到棕色清液。将(3S)_3_甲基吗啉溶于二氯甲烷中，并保持反应在_5°C以下滴加。然后移除冷却浴并搅拌混合物1小时。将反应混合物加热回流2小时，然后用水洗涤反应混合物、干燥然后蒸发。通过制备性HPLC纯化粗物质，得到固体状目标物质(19.3g)。NMR谱^HNMR(400.13MHz,DMS0-d6)δ1.21-1.23(m,3Η),3.11(s,3Η),3.19-3.26(m,1Η)，3.42-3.49(m,1Η)，3.58-3.62(1Η,m)，3.73(d,1H)，3.92-3.96(m,2H)，4.27-4.31(m,1H)，4.45(s,2H)，6.92(s,1H)LCMS谱MH+306,保留时间1.42min,5分钟酸式方法2,4-二氯_6-(甲磺酰基甲基)嘧啶ClVXwI将6_(甲磺酰基甲基)-1Η-嘧啶-2，4_二酮(132g，0.65mol)添加至三氯氧磷(1.2L)中，并将混合物加热回流16小时，然后冷却至室温。在真空下除去过量的三氯氧磷，用甲苯(2X500mL)共沸残余物并溶于二氯甲烷中。然后将混合物慢慢倒入冰(4L)中，并搅拌20分钟，然后用二氯甲烷(3X1L)(滤出黑色不溶物质并丢弃)和乙酸乙酯(2X1L)提取。合并提取物，干燥，然后蒸发，得到深褐色固体状目标物质(51g)。使用该物质无需进一步纯化。NMR谱^H匪R(400.13MHz，DMS0_d6)δ3·13(s，3H)，4·79(s，2H)，7·87(s，1H)LCMS谱MH+239,保留时间1.2Imin，5分钟酸式方法6~(甲磺酰基甲基)-IH-嘧啶-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>将6-(氯甲基)-IH-嘧啶-2，4-二酮(175g，1.09mol)溶于DMF(2L)，并添加甲基亚磺酸钠盐(133.5g，1.31mol)。将反应加热至125°C2小时，然后冷却，过滤悬浮液并在真空下浓缩，得到黄色固体。用水洗涤粗物质，过滤，然后用甲苯粉碎。过滤固体然后用异己烷粉碎，得到黄色固体状目标化合物(250g)。使用该物质无需进一步纯化。6-(氯甲基)-IH-嘧啶_2，4-二酮是可商购物质。2-氯-4-[(3S)_3-甲基吗啉_4_基]_6_(甲磺酰基甲基)嘧啶还可以通过下文所述方法制备。2-氯-4-「(3S)_3-甲基吗啉基1(甲磺酰基甲基)嘧啶<image>imageseeoriginaldocumentpage83</image>将甲基亚磺酸钠盐(11.75g，115.llmmol)一次性加入2_氯_4_(碘代甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(37g,104.64mmol)的乙腈(900mL)溶液中，并将所得溶液在85°C下搅拌24小时。合并有机层并用水(3XIOOmL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过蒸发除去溶剂，得到固化的深褐色油状粗产品(36g)。通过快速二氧化硅柱层析纯化粗固体，洗脱梯度为0至30%的乙酸乙酯/DCM，得到膏状固体目标物质(22g)，该物质与前样相同。2-氯-4-(碘代甲基)-6-「(3S)~3~甲基吗啉基1嘧啶<image>imageseeoriginaldocumentpage83</image>在氮气中0°C下，在5分钟内将甲磺酰氯(0.245mL，3.14mmol)滴加至三乙胺(0.875mL,6.28mmol)和[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_4_基]甲醇(510mg,2.09mmol)的DCM(30mL)溶液中。在室温下搅拌所得溶液45分钟。反应混合物用水(20mL)稀释。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。添加碘化钠(1569mg，10.46mmOl)，并将反应加热至50°C保持20小时。将反应混合物过滤并蒸发，得到目标物质(761mg)。NMR谱1HNMR(400.132MHz,DMS0)δ1.19-1.25(3Η,m),33.22(1Η,m),3.40-3.47(1Η,m)，3.57-3.60(1Η,m)，3.71(1H,d)，3.90-3.94(1H,m)，3.96-3.98(1H,m)，4.28-4.32(3H,m),6.94(1H,s).LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+=354；HPLCtR=2.IOmin02-氯-4_(碘代甲基)-6-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]嘧啶还可以通过在空气中0°C下向[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(190g,779.68mmol)禾口三乙胺(163mL，1169.52mmol)的DCM(2293mL)溶液中滴加甲磺酰氯(91mL，1169.52mmol)来制备。在4小时内将所得溶液缓慢恢复至室温。用水将反应淬灭，用DCM萃取，有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸发，得到黄色胶状甲磺酸[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基酯(251g)。在丙酮(3679mL)中将碘化钠(234g,1560.07mmol)添加至该物质，并在室温下搅拌所得悬浮液16小时。将反应混合物蒸发至干，并再次溶解于DCM中，用水洗涤3次，然后用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗目标产物(270g)。通过柱层析纯化得到灰白色固体，该固体用乙醚进一步粉碎后得到与前样相同的目标物质。「2-氯-6-「(3S)-3-甲基吗啉_4_基1嘧啶_4_基1甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>在氮气中将2-氯-6-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_4_羧酸甲酯(3.15g)溶解在无水THF(20mL)中并冷却至0°C。滴加硼氢化锂(2.OM的THF溶液，6.09mL)溶液，将溶液恢复至室温并搅拌1小时。用水(20mL)淬灭反应，然后蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，并先用水(150mL)洗涤接着用盐水(50mL)洗涤。将有机物蒸发至干，得到白色固体状目标化合物(2.44g)。NMR谱^HNMR(400.132MHz,DMS0)δ1.20-1.21(3Η,m)，3·18-3.22(1Η,m)，3.40-3.47(1H,m)，3.56-3.60(1H，m),3.71(1H,d)，3.91-3.94(1H，m)，3.98(1H,d)，4.35(3H,d)，5.51(1H,t)，6.74(1H,s)。质谱:M+H+244o[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇还可以通过在0°C下15分钟内将硼氢化锂(2M的THF溶液)(454mL，908.17mmol)滴加至2-氯_6_[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(235g，864.92mmol)的THF(4701mL)溶液来制备。在室温下搅拌混合物2小时，然后缓慢添加水(1500mL)。倒出形成的白色固体并在真空下除去THF。向残余物中添加更多水(500mL)，然后用乙酸乙酯(3X700mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到与前样相同的白色固体。2-氯-6-「(3S)_3-甲基吗啉基1嘧啶羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>将2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(5g)溶于DCM(120mL)。在10分钟内向该溶液滴加溶解于三乙胺(3.70mL)和DCM(IOmL)的(3S)_3_甲基吗啉(2.49g)。在室温下搅拌反应1小时。然后将反应蒸发至干并溶于DCM(300mL)中。有机相用水(150mL)洗涤一次，并干燥(MgSO4),过滤并蒸发。在二氧化硅上通过柱层析纯化粗物质，用2.5%的甲醇/DCM洗脱，得到白色固体状目标物质(3.15g)。NMR谱^HNMR(400.132MHz,DMS0)δ1.22-1.24(3Η,m),3.25(1Η,d),3.41-3.48(1Η,m)，3.57-3.61(1Η,m)，3·71(1Η,d)，3.87(3H,s)，3.91-3.95(1H,m)，4.25(1H,s)，4.45(1H,s)，7.29(1H,s)。质谱M+H+272。2-氯-6-[(3S)_3-甲基吗啉_4_基]嘧啶_4_羧酸甲酯还可以通过向DCM(2500mL)中添加2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(250g,1207.65mmol)来制备。添加三乙胺(185mL,1328.41mmol)并将反应冷却至0°C。在30分钟内滴加溶于DCM(300mL)的(3S)-3-甲基吗啉(128g，1268.03mmol)，并在5°下将混合物搅拌过夜。加入水(800mL)，分离相，水层用DCM(300mL)萃取。合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至膏状固体。将粗固体溶于热的乙酸乙酯(3体积)，然后添加异己烷(5体积)，通过搅拌至周末冷却混合物，得到与前样相同的固体目标物质。实施例2:3_环丙基-l-「4-「4-「(3S)_3-甲基吗啉基1(2_甲磺酰基丙-2-某)嘧啶-2-某1苯某1硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>向4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)嘧啶_2_基]苯胺(100mg，0.26mmol)的DCM(2mL)溶液中添加二(咪唑基)甲硫酮(50.2mg，0.28mmol)的DCM(ImL)溶液，并在室温下搅拌溶液2小时。添加环丙胺(0.089mL,1.28mmol)，接着添加三乙胺(0.036mL，0.26mmol)，在室温下将溶液搅拌过夜。使用极性逐渐减小的水(含有1%NH3)和MeCN的混合物作为洗脱液，通过制备性HPLC纯化粗产品，得到白色固体状目标物质(64.Omg,51.0%)NMR谱^HNMR(400.13MHz,DMS0-d6)δ0.59-0.62(2Η,m),0.74-0.79(2H,m)，1.24(3H,d)，1.78(6H,s),2.90-2.95(1H,m),3.04(3H,s),3.19-3.25(1Η,m)，3.47-3.54(1H,m)，3.64-3.67(1H,m)，3.78(1H,d)，3.96-4.00(1H,m)，4.22-4.26(1H,m)，4.59-4.66(1H,m)，6.78(1H,s)，7.62(2H,d)，8.14(1H,s)，8.29(2H,d)，9.51(1H,s)LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+=490；HPLCtR=2.08min。下列化合物可由4-[4-[(3S)_3-甲基吗啉_4_基]_6_(2-甲磺酰基丙_2_基)嘧啶-2-基]苯胺使用适当的胺以类似的方式制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>实施例2a=1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，1·78(6Η,s)，2·95(3Η,d)，3.04(3H,s)，3.17-3.25(1H,m)，3.48-3.53(1H,m)，3.63-3.67(1H,m)，3.77(1H,d)，3.96-3.99(1H,m)，4.24(1H,d)，4.60-4.65(1H,m)，6.78(1H,s)，7.55(2H,d)，7.85(1H,s)，8.30(2H,d),9.73(1H,s)实施例2b=1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.14(3Η,t)，1.24(3Η,d)，1.77(3H,s)，1.78(3H,s)，3.03(3H,s)，3.18-3.25(1H,m)，3.47-3.52(3H,m)，3.63-3.67(1H,m)，3.77(1H,d)，3·96-4.00(1H,m)，4·22-4.25(1H,m)，4·59-4.65(1Η,m)，6·77(1Η,s)，7.56(2Η,d)，7.88(1Η,s)，8.30(2Η,d)，9.63(1H,s)实施例2c=1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，1·78(6Η,s)，3·04(3Η,s)，3.17-3.25(1Η,m)，3.47-3.53(1H,m)，3.57(4H,s)，3.63-3.66(1H,m)，3.77(1H,d)，3.96-4.00(1H,m)，4.24(1H,d)，4.59-4.65(1H,m)，4.81(1H,s)，6.78(1H,s)，7.63(2H,d)，7.87(1H,s)，8.30(2H,d)，9.81(1H,s)实施例2d=1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，1·78(6H,s)，2·21(6Η,s)，2.45(2Η,t)，3.04(3H,s)，3.18-3.25(1H,m)，3.47-3.57(3H,m)，3.63-3.67(1H,m)，3.77(1H,d)，3·96-4.00(1Η,m)，4·22-4.25(1H,m)，4·59-4.65(1Η,m)，6·78(1Η,s)，7.65(2Η,d)，7.77(1Η,s)，8.30(2Η,d)，9.90(1H,s)下文描述了4-[4-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]-6_(2-甲磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯胺的制备4-「4-「(3S)-3-甲基吗啉-4-基1-6-(2-甲磺酰基丙基)嘧啶基1苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>在氮气中室温下，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.287g,0.41mmol)添加至2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲磺酰基丙_2_基)嘧啶(2.73g，8.18mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环_2_基)苯胺(2.329g,10.63mmol)和2M的碳酸钠水溶液(15mL,29.44mmol)的DMF(15mL)、DME(15mL)、乙醇(15mL)和水(37.5mL)的溶液中。将反应用氮气净化15分钟，在80°C下搅拌所得混合物3小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，按顺序用水(150mL)和饱和盐水(150mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到深褐色胶状粗产品。通过快速二氧化硅柱层析纯化粗产品，用0至20%的乙酸乙酯/DCM洗脱，得到白色固体状目标物质(2.16g)。NMR谱^HNMR(400.13MHz,DMS0-d6)δ1.33(3H,d).1.87(6Η,s),2.93(3Η,s)，3.28-3.35(1Η,m)，3.56-3.63(1Η,m)，3.72-3.76(1H,m)，3.82(1H,d)，3.90(2H,s)，4.01-4.05(1H,m)，4·11-4.15(1H,m)，4·46-4.53(1H,m)，6·55(1Η,s)，6·71(2Η,d)，8.21(2Η,d)LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+=391；HPLCtR=2.05min。2-氯-4-「(3S)_3-甲基吗啉基1(2_甲磺酰基丙基)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>在氮气中0°C下将叔丁醇钠(278mg，2.89mmol)添加至2_氯_4_[(3S)_3_甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶(883mg，2.89mmol)的DMF(25mL)溶液中。添加碘甲烷(0.180mL，2.89mmol)，并在0°C下搅拌所得溶液15分钟。再加入叔丁醇钠(278mg,2.89mmol)，接着加入碘甲烷(0.180mL，2.89mmol)，并在0°C下搅拌所得溶液1小时。将反应用DCM(IOOmL)稀释，并用水(IOOmL)和盐水(IOOmL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至缓慢结晶的胶状。通过快速二氧化硅柱层析纯化粗产品，用0至5%的甲醇/DCM洗脱，得到白色固体状的目标物质(691mg)。NMR谱^HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.26(3Η,d)，1.72(6H,s)，2.87(3H,s)，3.19-3.27(1H,m)，3.44-3.51(1H,m)，3.60-3.63(1H,m)，3.72(1H,d)，3.92-3.96(2H,m)，4.23-4.32(1H,m),6.53(1H,s)LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+=334；HPLCtR=1.95min。前文描述了2-氯-4-[(3S)_3-甲基吗啉_4_基]_6_(甲磺酰基甲基)嘧啶的制备。实施例3「4-「4-「2-(苯磺酰基)丙基1_6_「(3S)甲基吗啉基1嘧啶-2-基1苯基1-3-甲基硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>将4-[4-[2-(苯磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_2_基]苯胺(0.091g,0.2mmol)的THF(1.OmL)溶液添加至二(咪唑基)甲硫酮(methanethione)(0.050g，0.28mmol)的DCM(1.OmL)溶液中，并在40°C下搅拌所得溶液30分钟。加入甲胺溶液(2.OM的THF溶液，0.5mL,1.Ommol)，并在40°C下搅拌反应30分钟，将溶剂蒸发。通过制备性HPLC纯化粗物质，得到固体状目标物质(63mg)。NMR谱^HNMR(300.13MHz,DMS0-d6)δ1.20(3Η,d),1.77(3Η,s),1.78(3Η,s)，2.93(3Η,d)，3.11-3.20(1Η,m)，3.45-3.52(1Η,m)，3.61-3.66(1H,m)，3.76(1H,d),3.94-3.98(1H，m),4.14(1H，d),4.50-4.59(1H，m),6.69(1H,s),7.40(2H,d)，7.46-7.53(4H,m)，7.61-7.68(1H,m)，7.78-7.88(3H,m)，9.73(1H,s)LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+526，HPLCtR=2.41min下列化合物是使用适当的胺以类似的方式制备而成的。实结构名称LCMS保留施MH+时间(min)<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>d)，3.94-3.98(1H,m)，4.08-4.16(1H,m)，4.50-4.59(1H,m)，4.84(1H,s)，6.69(1H,s)，7.46-7.52(6H,m)，7.62-7.68(1H,m)，7.83-7.87(3H,m)，9.79(1H,s)下面描述了4-[4-[2_(苯磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺的制备4-「4-「2-(苯磺酰基)丙-2-基1-6-「(3S)-3-甲基吗啉-4-基1嘧啶基1苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>在氮气中，将碳酸钠(2Μ的水溶液)(3.2ImL,6.43mmol)添加至4_(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(391mg,1.79mmol)和4_[2_(苯磺酰基)丙-2-基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(707mg,1.79mmol)在DME(8.0mL)、乙醇(4.OmL)、DMF(4.OmL)和水(4.OmL)混合物的溶液中。用氮气脱气并净化三次。加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(63mg，0.09mmol)，再用氮气将混合物脱气并净化三次。在80°C下搅拌所得悬浮液30分钟。浓缩反应混合物并用乙酸乙酯(50mL)稀释，按顺序用水(2X25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产品。通过快速二氧化硅柱层析纯化粗产品，洗脱梯度为0至2%的甲醇/DCM，得到米色固体状目标物质(578mg)。NMR谱^HNMR(300.13MHz,CDCl3)δ1.33(3Η,d),1.85(3Η,s),1.85(3Η,s)，3.25-3.35(1Η,m)，3.58-3.67(1H,m)，3.74-3.85(4H,m)，4.02-4.07(1H,m)，4.10-4.15(1H,m)，4.47-4.50(1H,m)，6.55-6.59(2H,m)，6.63(1H,s)，7.30-7.36(2H,m)，7.45-7.51(1H,m)，7.53-7.57(2H,m)，7.74-7.78(2H,m)LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+=453；HPLCtR=2.22min4-「2-(苯磺酰基)丙-2-基1-2-氯-6-「(3S)-3-甲基吗啉基1嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>将碘甲烷(0.156mL，2.50mmol)添加至冷却至0V的4_(苯磺酰基甲基)-2_氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.920g，2.5mmol)和叔丁醇钠(0.240g，2.50mmol)的DMF(HmL)溶液。搅拌反应混合物10分钟，然后添加第二个当量的叔丁醇钠(0.240g，2.50mmol)和碘甲烷(0.156mL，2.50mmol)。将反应恢复至室温，然后搅拌1小时。用水(50mL)和DCM(50mL)稀释混合物。分离有机层并按顺序用水(2X50mL)和盐水(2X50mL)洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到粗产品。通过快速二氧化硅柱层析纯化粗产品，洗脱梯度为0至2%的甲醇/DCM，得到白色固体状目标物质(0.742g)。NMR谱^HNMR(300.13MHz,CDC13)δ1.34(3Η,d),1.75(3Η,s),1.75(3Η,s)，3.26-3.35(1Η,m)，3.53-3.62(1Η,m)，3.69-3.74(1Η,m)，3.79-3.83(1Η,m)，4.00-4.05(2H,m)，4.34(1H,d)，6.76(1H,s)，7.45-7.50(2H,m)，7.56-7.65(3H,m)LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+=396；HPLCtR=2.46min4~(苯磺酰基甲基)-2-氯-6-「(3S)_3-甲基吗啉基1嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>将苯亚磺酸钠盐(4.22g,25.74mmol)添加至2_氯_4_(碘甲基)_6_[(3S)_3_甲基吗啉-4-基]嘧啶(7.0g，19.80mmol)的乙腈(200mL)溶液中，并在氮气氛中80°C下搅拌所得混合物20小时。将反应冷却并除去溶剂。加入DCM，并用水洗涤溶液。将DCM干燥(MgSO4)、过滤并除去溶剂。通过快速二氧化硅柱层析纯化粗产品，洗脱梯度为0至30%的乙酸乙酯/DCM，得到膏状固体目标物质(6.21g)。NMR谱^HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.15-1.16(3Η,d)，3·11-3.18(1Η,td)，3.38-3.45(1H,td)，3.55-3.58(1H,dd)，3.70-3.73(1H,d)，3.85-3.94(2H,m)，4.15(1H,bs)，4.64(2H,s)，6.67(1H,s)，7.63-7.66(2H,m)，7.74-7.80(3H,m).LCMS谱m/z(ES+)(M+H)+=368；HPLCtR=2.05min。前文描述了2-氯_4-(碘甲基)-6-[(3S)_3-甲基吗啉_4_基]嘧啶的制备。实施例43-环丙基-1-「4-「4-「2-(3-羟基丙磺酰基)丙基1_6_「(3S)甲某吗啉-4-某1嘧啶-2-某1苯某1硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>将二(咪唑-1-基)甲硫酮(46mg，0.20mmol)添加至3_[2-[2_(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-基磺酰基]丙-1-醇(lOOmg，0.17mmol)的DCM(2mL)和THF(ImL)的溶液中，并在室温下搅拌反应3小时。加入环丙胺(1.20mmol)，接着加入三乙胺(0.043mL，0.17mmol)，在50°C下搅拌反应2小时。将混合物冷却并通过制备性HPLC纯化，得到固体状目标物质(97mg)。NMR谱^HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ0.57-0.65(2Η,m)，0·72-0.82(2Η,m)，1.24(3Η,d)，1.72-1.85(8H,m)，3·21-3.35(4Η,m)，3·41-3.54(3Η,m)，3，65(1H，d)，3.77(1H,d)，3.98(1H,d)，4.24(1H，d)，4.56-4.66(2H,m)，6.79(1H,s)，7.62(2H,d)，8.16(1H,s)，8.29(2H,d)，9.51(1H,s).LCMS谱m/z(ES+)(M+H)+=534；HPLCtR=1.94min。下列化合物是由3-[2-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)_3_甲基吗啉_4_基]嘧啶-4-基]丙-2-基磺酰基]丙-1-醇和适当的胺以类似的方式制备而成。实施结构|lCMS保留时间(min)例_；__MH+4aC0mX,3-(2-羟乙基)-l-[4-[4-[2-(3-羟5381.68"uaV.⑶基丙横醜基)丙y1^sV基]-6-[(3S)-3-甲基吗淋I基]____k啶-2-基]苯基]硫脲___<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>实施例4a=1HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，1.70-1.81(8Η,m)，3.17-3.34(6H,m)，3.41-3.46(2H,m)，3.47-3.55(1H,m)，3.65(1H,d)，3.77(1H,d)，3.98(1H,d)，4.24(1H,d)，4.56-4.63(2H,m)，4.81(1H,s)，6.79(1H,s)，7.63(2H,d)，7.87(1H,s)，8.30(2H,d)，9.81(1H,s)实施例4b=1HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，1.71-1.82(8Η,m)，2.96(3H,s)，3.16-3.34(3H,m)，3.42-3.55(3H,m)，3.65(1H,d)，3.77(1H,d)，3.98(1H,d)，4.23(1H,d)，4.56-4.64(2H,m)，6.79(1H,s)，7.55(2H,d)，7.85(1H,s)，8.30(2H,d)，9.73(1H,s)实施例4c=1HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.14(3Η,t),1.24(3Η,d)，1.74-1.82(8Η,m)，3.19-3.34(5Η,m)，3.39-3.57(3Η,m)，3.65(1H，d)，3.77(1H,d)，3.98(1H,d)，4.22(1H,d)，4.57-4.64(2H,m)，6.79(1H,s)，7.57(2H,d)，7.89(1H,s)，8.30(2H,d)下文描述了3-[2-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_4_基]丙-2-基磺酰基]丙-1-醇的制备。3-「2-「2-(4-氨基苯基)-6-「(3S)-3-甲基吗啉-4-基1嘧啶基1丙基磺酰基1丙-1-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在DMF(5mL)、DME(8mL)、水(2mL)和乙醇(1.5mL)的溶剂混合物中将双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.176g,0.25mmol)添加至3-[2_[2_氯_6_[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-基磺酰基]丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(2g，3.74mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(1.107g，5.05mmol)和2M的碳酸钠溶液(3mL,6.OOmmol)中，在惰性气氛中在90°C下搅拌所得混合物5小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，并用水(2X100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到溶于DCM(IOOmL)的残余物，并加入四丁基氟化铵(18.72mL,18.72mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用DCM(IOOmL)稀释反应混合物，按顺序用饱和氯化铵水溶液(50mL)和水(2XIOOmL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产品。通过快速二氧化硅柱层析纯化粗产品，洗脱梯度为20至100%的乙酸乙酯/异己烧，然后为4%的甲醇/乙酸乙酯，得到的物质可使用SCX柱用7N的氨水/甲醇洗脱通过离子交换色谱进一步纯化，得到米色固体状目标物质(LOg)0NMR谱1HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.21(3Η,d)，1.72-1.81(8H,m)，3.14-3.22(1H,m)，3.26-3.35(3H,m)，3.41-3.52(3H,m)，3.64(1H，d)，3.76(1H,d)，3.97(1H,d)，4.19(1H,d)，4.50-4.60(2H,m)，5.54(2H,d)，6.58-6.69(3H,m)，8.06(2H,d)LCMS谱无。3-「2-「2-氯-6-「(3S)-3-甲基吗啉-4-基1嘧啶基1丙基磺酰基1丙氧基-三(丙-2-基)硅烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在-5°C下将叔丁醇钠(5.93mmol)添加至3_[[2_氯_6-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲磺酰基]丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(3g，5.93mmol)的DMF(IOmL)溶液中，接着在_5°C下滴加碘甲烷(0.33mL)。重复添加叔丁醇钠和碘甲烷并在_5°C下搅拌反应1小时，然后在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯(250mL)稀释反应混合物，并用水(2X150mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产品，用乙醚和异己烷的混合物粉碎该粗产品，得到膏状固体目标物质(2.Og)。NMR谱１HNMR(400.132MHz,DMS0-d6)δ0.96-1.04(21H,m),1.20(3Η,d),1.79-1.89(2Η,m)，3.12-3.22(3Η,m)，3.39-3.48(1Η,m)，3.58(1Η,d)，3.69-3.78(3H,m)，3.94(1H,d)，4.08(1H,s)，6.88(1H,s)LCMS谱m/z(ES+)(M+H)+=534；HPLCtR=3.98min。3-「「2-氯-6-「(35)-3-甲基吗啉-4_基1嘧啶基1甲磺酰基1丙氧基-三(丙-2-基)硅烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>在氮气氛中室温下，将3-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲磺酰基]丙-1-醇(5.04g,14.41mmol)的DMF(25mL)溶液添加至三异丙基氯硅烷(3.70mL,17.29mmol)和咪唑(2.354g，34.58mmol)的DMF(25mL)溶液中。在室温下搅拌反应溶液18小时。将反应混合物蒸发至干并再次溶解于DCM(200mL)中，然后按顺序用水(IOOmL)和饱和盐水(IOOmL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到油状目标物质(7.29g)。NMR谱^HNMR(400.132MHz,CDCl3)δ0.99-1.07(21Η,m)1.33(3H,d),2.06-2.13(2Η,m)，3.20-3.24(2H,m)，3.26-3.34(1H,m)，3.50-3.57(1H,m)，3.66-3.70(1H,m)，3.77-3.83(3H,m)，3.99-4.03(2H,m)，4.16(2H,s)，4.25-4.37(1H,m)，6.54(1H,s)LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+=506；HPLCtR=3.42min。3-ΓΓ2-氯-6_「(3S)~3~甲基吗啉_4_基1嘧啶_4_基1甲磺酰基1丙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>在5分钟内室温下将3-氯过氧苯甲酸(4.OOg,23.16mmol)添加至3-[[2_氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]甲硫基(methylsulfanyl)]丙-1-醇(3.68g,11.58mmol)的DCM(IOOmL)溶液中。在室温下搅拌所得溶液3小时。再添加一部分3-氯过氧苯甲酸(2.0(^，11.58!1111101)，并在室温下将所得溶液再搅拌1小时。按顺序用10%的焦亚硫酸(metabisulphite)钠水溶液(2XIOOmL)、饱和碳酸氢钠水溶液(IOOmL)和饱和盐水(IOOmL)洗涤反应混合物。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到胶状目标物质(4.05g)。NMR谱^H匪R(400.132MHz,CDCl3)δ1.34(3H，d)，2.12-2.18(2H，m)，3.27(2H，t)，3.31-3.35(1H,m)，3.51-3.57(1H,m)，3.67-3.70(1H,m)，3.77-3.82(3H,m)，3.99-4.03(1H,m)，4.18(2H,s)，4.26-4.37(1H,m)，6.51(1H,s)LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+=350；HPLCtR=1.30min。3-ΓΓ2-氯-6-「(3S)_3-甲基吗啉_4_基1嘧啶_4_基1甲硫基1丙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>[1006]在氮气氛中室温下在40分钟内，将2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)_3_甲基吗啉-4-基]嘧啶(12.4g，35.07mmol)的DCM(50mL)溶液添加至搅拌的3-巯基-1-丙醇(3.64mL，42.08mmol)和DIPEA(9.77mL，56.llmmol)的DCM(IOOmL)溶液中。在室温下搅拌所得溶液18小时。按顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤反应混合物。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到深褐色油状粗产品。用75%的乙酸乙酯/DCM洗脱，通过快速二氧化硅柱层析纯化粗产品，得到黄色胶状目标物质(5.86g)。NMR谱^H匪R(400.132MHz，CDCl3)δ1.32(3Η,d)，1·84-1.90(2Η，m)，1·94(1Η，s)，2.69(2H,t)，3.24-3.32(1H,m)，3.51-3.58(1H,m)，3.61(2H,s)，3.67-3.71(1H,m)，3.73-3.80(3H,m)，3.98-4.04(2H,m)，4.28-4.34(1H,m)，6.45(1H,s)LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+=318；HPLCtR=1.55min。前文描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶的制备。实施例5:3_(2-羟乙基)-1-Γ4-Γ4-(2~羟基丙-2-基)~6~「(3S)-3—甲基吗啉-4-基1嘧啶-2-基1苯基1硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>在氮气氛中2分钟内，将二(咪唑-1-基)甲硫酮(84mg，0.46mmol)的DCM(2mL)溶液添加至搅拌的2-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_4_基]丙-2-醇(100mg,0.3mmol)的DCM(2mL)和THF(ImL)溶液中。在室温下搅拌所得溶液2小时。将乙醇胺(91.5mg,0.46mmol)和三乙胺(0.ImL)添加至反应混合物中。在室温下搅拌所得溶液4小时。将反应混合物蒸发至干并再次溶解于DMF中。通过制备性HPLC纯化粗产品，得到白色固体状目标物质(5mg)。NMR谱^HNMR(399.902MHz，DMS0)δ1.23(3Η,d),1.46(6Η,s)，3.20(1Η，m)，3.50(1H,m)，3.57(4H,m)，3.64(1H,m)，3.77(1H,m)，3.98(1H,m)，4.16(1H,m)，4.54(1H,m)，4.84(1H,m)，5.24(1H,s)，6.84(1H,s)，7.59(2H,d)，7.85(1H,s)，8.29(2H,d)，9.81(1H,s)LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+=432；HPLCtR=1.76min。下列化合物是由2-[2-(4_氨基苯基)-6-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_4_基]丙-2-醇使用适当的胺以类似的方式制备而成。<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>实施例5a=1HNMR(399.902MHz,DMS0)δ1.29(3Η,d),1.52(6Η,s)，3.00(3Η，d)，3.28(1H,m)，3.55(1H,m)，3.70(1H,m)，3.83(1H,m)，4.03(1H,m)，4.22(1H,m)，4.59(1H,m)，5.30(1H,m)，6.90(1H,s)，7.56(2H,d)，7.87(1H,s)，8.35(2H,d)，9.83(1H,s)实施例5b=1HNMR(399.902MHz,DMS0)δ0.60(2Η,m)，0·76(2Η,m)，1.24(3Η,d)，1.46(6H,s)，2.93(1H,m)，3.22(1H,m)，3.50(1H,m)，3.65(1H,m)，3.77(1H,m)，3.98(1H,m)，4.16(1H,m)，4.54(1H,m)，5.24(1H,s)，6.85(1H,s)，7.57(2H,d)，8.10(1H,s)，8.29(2H,d)，9.52(1H,s)实施例5c=1HNMR(399.902MHz,DMS0)δ1.14(3Η,t)，1.24(3H,d)，1.46(6H,s)，3.21(1H,m)，3.50(3H,m)，3.65(1H,m)，3.77(1H,m)，3.98(1H,m)，4.16(1H,m)，4.54(1H,m)，5.24(1H,s)，6.84(1H,s)，7.52(2H,d)，7.88(1H,s)，8.30(2H,d)，9.65(1H,s)下文描述了2-[2-(4_氨基苯基)-6-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_4_基]丙-2-醇的制备2-「2-(4-氨基苯基)-6-「(3S)-3-甲基吗啉-4-基1嘧啶基1丙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在氮气中，将二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.492g，0.70mmol)添加至2-[2-氯-6-[(35)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_4_基]丙_2_醇(3.81g，14.02mmol)、4_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(3.38g,15.42mmol)和碳酸钠(4.46g，42.06mmol)的DME(80mL)和水(20.OOmL)溶液中。在80°C下搅拌所得溶液6小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物，并用水(400mL)洗涤两次。有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产品。通过快速二氧化硅柱层析纯化粗产品，洗脱梯度为20至60%的乙酸乙酯/异己烷，得到的物质使用SCX柱用2M的氨水/甲醇洗脱通过离子交换色谱进一步纯化，得到粉红色胶状目标物质(2.78g)。NMR谱^HNMR(399.902MHz,DMS0)δ1.21(3Η,d),1.43(6Η,s)，3·17(1Η，m)，3.47(1H,m)，3.63(1H,m)，3.76(1H,m)，3.97(1H,m)，4.13(1H,m)，4.48(1H,m)，5.18(1H,s)，5.50(2H,m)，6.59(2H,d)，6.71(1H,s)，8.07(2H,d)LCMS谱m/z(ESI+)(M+H)+=329；HPLCtR=1.95min。2-Γ2-氯-6_「(3S)~3~甲基吗啉_4_基1嘧啶基1丙_2_醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>将2-氯-6-[(3S)_3-甲基吗啉_4_基]嘧啶_4_羧酸甲酯(300mg)溶于无水THF中并冷却至_78°C下。在2分钟内滴加甲基溴化镁(3.OM乙醚，0.74mL)，然后先在_78°C下搅拌反应20min，再将反应恢复至室温。将反应进一步搅拌20min，然后用水(2mL)淬灭。将反应蒸发至干，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中分化，有机层用硫酸镁干燥并在真空中浓缩至干，得到白色固体状目标物质(291mg)。NMR谱(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.16-1.23(3Η,m)，1.36(6H,s)，3.15-3.23(1H,m)，3.40-3.47(1H,m)，3.56-3.60(1H,m)，3.71(1H,d)，3.91-3.94(2H,m)，4.34(1H,s)，5.28(1H,s)，6.87(1H,s)。质谱M+H+272。前文描述了2-氯-6-[(3S)_3-甲基吗啉_4_基]嘧啶_4_羧酸甲酯的制备。权利要求式(I)的化合物或其可药用盐式(I)其中m是0、1、2、3或4；1Y和Y2独立地是N或CR8条件是，1Y和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基团-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5CR6R7-、-CR6R7CR5＝CR4-、-C≡C-、-C≡CCR6R7-、-CR6R7C≡C-、-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7-、-S(O)CR6R7-、-S(O)2CR6R7-、-C(O)NR4CR6R7-、-NR4C(O)CR6R7-、-NR4C(O)NR5CR6R7-、-NR4S(O)2CR6R7-、-S(O)2NR4CR6R7-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)NR5-、-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-；R1是选自下列的基团氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基、碳环C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素、氰基、硝基、R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-NR9R10、-NR9COR10、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R15、-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；R2是选自下列的基团C1-6烷基、碳环基和杂环基，该基团被-NR17CSNR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-NR11R12、-NR11COR12和-NR11COCONR12R16；当存在时，每个R3独立地选自卤素、氰基、硝基、-R13、-OR13、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-NR13R14、-NR13COR14、-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、O或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢、卤素、氰基、硝基和C1-6烷基；R8选自氢、卤素、氰基和C1-6烷基；R9和R10独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基、碳环基、碳环基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6氧基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基、碳环基、碳环基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基、碳环基、碳环基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，其中1或2个环碳原子任选被N、O或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基。FPA00001046799400011.tif2.根据权利要求1的式⑴化合物或其可药用盐，其中1Y是CH，Y2是N。3.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其可药用盐，其中或者-X-R1是-C(CH3)2ΟΗ,或者X是-S(O)2ch2-、-S(0)2CH(CH3)-或-s(0)2C(CH3)2-；和R1是选自下列的基团甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环戊基环己基、苯基、苄基、苯乙基、批啶基、批唑基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基、卤素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCOCH3、-CONH2和-CONHCH3。4.根据权利要求3的式(I)化合物或其可药用盐，其中或者-x-r1是-c(ch3)20h,或者x是-s(o)2ch2-、-s(0)2ch(ch3)-或-s(0)2c(ch3)2-；和r1是选自下列的基团甲基、-ch2ch2oh和苯基。5.根据权利要求1至4中任一项的式(i)化合物或其可药用盐，其中r2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，a1和a2选自ch或n，条件是a1或a2中至少一个是ch。6.根据权利要求5的式⑴化合物或其可药用盐，其中a1和a2是ch。7.根据权利要求5或6的式(i)化合物或其可药用盐，其中r19是氢或选自下列的基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、噻吩基、咪唑甲基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、cv6烷基、ch6烷氧基、卤代ch6烷基、卤代(v6烷氧基、羟基cp6烷基、羟基cp6烷氧基、(v6烷氧基cp6烷基、cp6烷氧基cv6烷氧基、氨基、cu焼基孰基、·_-(c^6烷基)氨基、氨基c1-6焼基、(cl—6烷基)氨基c1—6焼基、·~-(cp6焼基)氨基cp6烷基、氰基cp6烷基、ch6烷基磺酰基、ch6烷基磺酰氨基、cv6烷基磺酰基((v6烷基)氨基、氨磺酰基、(v6烷基氨磺酰基、二((v6烷基)氨磺酰基、(v6烷酰基氨基、cp6烷酰基(cp6烷基)氨基、氨基甲酰基、cp6烷基氨基甲酰基和二((v6烷基)氨基甲酰基。8.根据权利要求7的式(i)化合物或其可药用盐，其中r19是选自下列的基团甲基、乙基、环丙基、-ch2ch2nme2,-ch2ch2oh,4-氟苯基、4-甲氧基苯基和苯基。9.根据权利要求1的式(i)化合物或其可药用盐，选自3-乙基-l-[4-[4-[(3s)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-环丙基-1-[4-[4-[(3s)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[(3s)-3-甲基吗啉-4-基]_6_(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、l-[4-[4-[(3s)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]-3-苯基-硫脲、3-(4-甲氧基苯基)-l-[4-[4-[(3s)-3-甲基吗啉-4-基]_6_(甲磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-环丙基-l-[4-[4-[(3s)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲磺酰基丙_2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-甲基-1-[4-[4-[(35)-3_甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲磺酰基丙_2_基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-乙基-1-[4-[4-[(35)-3_甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲磺酰基丙_2_基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[(35)-3_甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲磺酰基丙_2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]-3-甲基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]-3-环丙基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]-3-乙基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]-3-(2-羟基乙基)硫脲、3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-[2-(3-羟基丙磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)_3_甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-[2-(3-羟基丙磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲、3-环丙基-1-[4-[4-[2-(3-羟基丙磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-乙基-l-[4-[4-[2-(3-羟基丙磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-(2-羟基乙基)-1-[4-[4-(2-羟基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-(2-羟基丙-2-基)-6-[(35)-3_甲基吗啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]_3_甲基硫脲、3-环丙基-1-[4-[4-(2-羟基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、以及3-乙基-1-[4-[4-(2-羟基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]硫脲，或其可药用盐。10.根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在增殖疾病的治疗中用作药物。11.如权利要求1至9中任一项中所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗增殖疾病。12.如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中产生抗增殖作用的用途。13.如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用。14.一种在需要该治疗的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐。15.一种在需要该治疗的温血动物例如人中治疗癌症、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括给予有效量的如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐。16.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐，所述化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体结合。17.如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用作药物。全文摘要式(I)的化合物或其可药用盐，它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途，例如增殖疾病诸如癌症的治疗，特别是由mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶引起的疾病的治疗。文档编号C07D239/42GK101809002SQ200880106225公开日2010年8月18日申请日期2008年7月8日优先权日2007年7月9日发明者K·G·派克申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司