用于治疗增殖病症的三取代的嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：：用于治疗增殖病症的三取代的嘧啶衍生物的制作方法用于治疗增殖病症的三取代的嘧啶衍生物本发明涉及吗啉代嘧啶化合物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，例如治疗增殖疾病，例如癌，尤其是治疗mTOR激酶和/或一或多种PI3K酶介导的疾病。现在人们已经充分了解到，致癌基因和肿瘤抑制基因的失调有助于恶性肿瘤的形成，例如，通过提高细胞增殖或提高细胞存活率。还已知的是，PI3K/mT0R家族介导的信号路径在许多细胞过程(包括增殖和存活)中具有核心作用，和这些路径的失调是广谱人类癌症及其它疾病的成因。大环内脂类抗菌素雷帕霉素(西罗莫司(Sirolimus))的温血动物靶向是酶mTOR。这种酶属于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶相关的激酶(PIKK)家族，其还包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-l。与其它PIKK家族成员类似，mTOR不具有可检测的脂质激酶活性，但反而起到丝氨酸-苏氨酸激酶的作用。对mTOR信号的许多认识是基于使用雷帕霉素。雷帕霉素首先与12kDa亲免素FK506-结合蛋白(FKBP12)结合，并且这种复合物抑制mTOR信号(Tee和Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology，2005，16，29-37)。mTOR蛋白由催化激酶区域(FKBP12-雷帕霉素接合(FRB)区域)、假定的阻遏子区域(接近C-末端，并且在N-末端具有至多20个连续重复HEAT基元)以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FATC-末端区域组成(Huang禾口Houghton,CurrentOpinioninPharmacology,2003，3，371-377)。mTOR激酶是细胞生长的关键调节剂，并且显示具有调节许多细胞功能的作用，包括转译、转录、mRNA循环、蛋白质稳定性、肌动蛋白细胞骨架重组和自噬(Jacinto和Hall，NatureReviewsMolecularandCellBiology，2005，4，117—126)。mT0Rf敫酶4f源于生长因子(例如胰岛素或胰岛素样生长因子)和营养素(例如氨基酸和葡糖)的信号进行整合，以调节细胞生长。mT0R激酶是通过PI3K-Akt路径、由生长因子活化的。在哺乳动物细胞中，mTOR激酶的最好地表征的功能是通过两个路径来调节转译，也就是核醣体S6K1的活化，以提高mRNAs(携带5'-端部寡嘧啶区域(TOP))的转译和抑制4E-BP1，从而允许CAP-依赖性mRNA转译。通常，研究者使用雷帕霉素和相关的雷帕霉素类似物(基于它们针对mTOR作为胞内靶向的特异性)进行抑制，探究了mTOR的生理学和病理作用。然而，最新数据提出，雷帕霉素对mTOR信号功能显示出可变的抑制作用，并且认为，直接抑制mTOR激酶区域可以显示比雷帕霉素所获得的抗癌症活性明显更广泛的抗癌症活性(Edinger等人，CancerResearch，2003，63，8451-8460)。为此，可以使用mTOR激酶活性的有效和选择性的抑制剂，以便更彻底的了解mTOR激酶功能，并提供有用的治疗剂。现在有相当多的证据表明，mTOR的路径上游例如PI3K路径，在癌症中频繁地丰皮活ft(Vivanco禾卩Sawyers，NatureReviewsCancer，2002，2，489—501;Bjornsti禾卩Houghton,NatureReviewsCancer,2004，4，335-348;Inoki等人，NatureGenetics,2005，37，19-24)。例如，在不同的人类肿瘤中突变的PI3K路径的组分包括生长因子受体的活化突变和PI3K和Akt的扩增和/或超表达。此外有证据说明内皮细胞增殖也取决于mTOR信号。内皮细胞增殖是由PI3K-Akt-mT0R信号路径的血管内皮细胞生长因子(VEGF)活化所剌激的(Dancey，E邓ertOpiniononInvestigationalDrugs,2005，14，313-328)。此夕卜，通过对缺氧诱导的因子-l□(HIF-1□)的表达的影响，认为mTOR激酶信号可部分地控制VEGF合成(Hudson等人，MolecularandCellularBiology,2002，22，7004-7014)。因此，肿瘤血管生成以两种方式取决于mT0R激酶信号通过肿瘤和基质细胞的VEGF的缺氧诱导的合成，和通过内皮增殖和存活(通过PI3K-Akt-mT0R信号)的VEGF激励。这些发现揭示mTOR激酶的药理学抑制剂应该具有治疗价值，可用于治疗各种形式的癌症，包括实体肿瘤例如癌和肉瘤，和血癌和淋巴的恶性肿瘤。尤其是，mT0R激酶的抑制剂应该具有治疗学价值，可用于治疗例如乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌症)和前列腺癌，和胆管癌，骨骼癌，膀胱癌，头和颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈和外阴癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。除了致肿瘤性之外，有证据说明，mTOR激酶在一系列错构瘤综合症中起一定作用。最近的研究表明，肿瘤抑制蛋白例如TSC1、TSC2、PTEN和LKB1可强烈地控制mTOR激酶信号。这些肿瘤抑制蛋白的丧失可导致大量错构瘤病症，这是由于mTOR激酶信号增加(Tee禾口Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005，16，29-37)。与mTOR激酶的调节异常已经建立分子联系的综合症包括黑斑息肉综合征(PJS)，Cowden疾病，B靈，n-Riley-R證lcaba综合症(BRRS)，Proteus综合症，liiermitte-Duclos疾病禾口结节性硬化症(TSC)(Inoki等人，NatureGenetics，2005，37，19-24)。具有这些综合症的患者在许多器官中特异性地形成良性错构肿瘤。最新的研究已经显示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton&Houghton，ExpertOpiniononTherapeuticTargets,2004，8，551-564)。已经表明，通过抑制抗原诱导的T细胞增殖、B细胞和抗体产生，雷帕霉素是有效的免疫抑制剂(Sehgal，TransplantationProceedings,2003，35，7S-14S)并由此mTOR激酶抑制剂也是有用的免疫抑制剂。抑制mTOR的激酶活性也可有效用于预防再狭窄，在血管系统疾病的治疗中，即在对治疗血管疾病中引入支架的响应中产生血管系统中的不希望有的正常细胞增殖的控制(Morice等人，NewEnglandJournalofMedicine,2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素类似物(依维莫司)可以降低心脏异源移植血管病变的严重程度和发生率(Eisen等人，NewEnglandJournalofMedicine,2003，349，847-858)。mTOR激酶活性的提高与心脏肥大有关，这作为心力衰竭的主要危险因素在临床上是重要的，并且是心肌细胞的细胞尺寸增加的结果(Tee&Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005，16，29—37)。由此，除了癌之外，预计mTOR激酶抑制剂具有预防和治疗多种疾病的价值。同样相信，许多这些吗啉代嘧啶衍生物针对激酶的磷脂酰肌醇(PI)3-激酶家族具有抑制活性。磷脂酰肌醇(PI)3-激酶(PI3Ks)是普遍存在的脂质激酶，其可在细胞表面受体的下游和在构成的胞内膜中作为信号转换器和蛋白质运输路径。所有的PI3Ks是具有脂质激酶活性的双重特异性酶，其可在3-羟基位置将磷酸肌醇磷酸化，并且具有较少表征的蛋白激酶活性。PI3K-催化反应的脂质产物(包括磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯[PI(3，4，5)PJ，磷脂酰肌醇3，4-二磷酸[PI(3，4)P2]和磷脂酰肌醇3-—磷酸酯[PI(3)P])在各种信号转导途径中构成第二信使，包括对细胞增殖、粘附、存活、细胞骨架重排和囊泡通行不可少的那些途径。在所有细胞中，结构性地存在PI(3)P，并且它的水平不会随着激动剂的激励而显著地变化。相反，在大部分细胞中，名义上不存在PI(3，4)&和PI(3，4，5)P3，但它们可在激动剂的激励下快速地聚集。PI3K-产生的3-磷酸肌醇第二信使的下游效应是通过包含3-磷酸肌醇连接区域(例如普列克底物蛋白同源(PH)区域和最近确定的FYVE和phox区域)的靶分子所介导的。对于PI3K较好表征的蛋白靶标包括PDK1和蛋白激酶B(PKB)。此外，酪氨酸激酶例如Btk和Itk依赖PI3K活性。依照其生理学底物特异性，可以将PI3K脂质激酶家族分为三类(Vanhaesebroeck等人，TrendsinBiol.Sci.，1997，22，267)。III类PI3K酶单独将PI磷酸化。相反，II类PI3K酶将PI和PI4-磷酸酯[PI(4)P]磷酸化。尽管认为只有PI(4，5)P2是生理学的细胞基质，类别IPI3K酶将PI、PI(4)P和PI4，5-二磷酸酯[PI(4，5)PJ磷酸化。PI(4，5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI(3，4，5)P3。脂质激酶超级家族的更远的相关成员是IV类激酶，例如mT0R(上面讨论到的)，和DNA-依赖性激酶(其将蛋白基质内的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化)。大部分研究和了解的PI3K脂质激酶是类别IPI3K酶。I类PI3Ks是由p110催化亚单位和调节亚单位组成的杂二聚体。基于调节方和调节机理，将该家族进一步分为Ia类和Ib类酶。Ia类酶包含与五个独特的调节亚单位(p85a，p55a，p50a，p85P和p55Y)二聚的三个独特的催化亚单位(pi10a，pi10P和P110S)，所有的催化亚单位能够与所有的调节亚单位相互作用，形成各种杂二聚体。在对受体酪氨酸激酶的生长因子激励的响应中，通过其调节亚单位SH2区域与活化受体或接头蛋白例如IRS-1的具体磷酸基酪氨酸残基的相互作用，通常将Ia类PI3Ks活化。在所有的细胞类型中结构性地表达pllOa和pllOP，而pllOS表达更局限于白细胞种群和一些上皮细胞。相反，单个的Ib类酶包含与pl01调节亚单位相互作用的pll0Y催化亚单位。此外，在对G蛋白偶联受体系统(GPCRs)的响应中，类别Ib酶被活化，并且它的表达似乎限于白细胞和心肌细胞。现在有相当多的证据表明，在多种人类癌症中，Ia类PI3K酶可直接或间接地有助于致月中瘤(Vivanco禾口Sawyers,NatureReviewsCancer,2002，2，489—501)。例如，在一些肿瘤中，pll0a亚单元得到扩增，例如卵巢肿瘤(Shayesteh等人，NatureGenetics,1999，21，99-102)和宫颈肿瘤(Ma等人，Oncogene,2000，19，2739-2744)。近年来，在pllOa催化亚单位的催化部位内的活化突变与各种其它肿瘤有关，例如结肠直肠区域和乳房和肺的那些肿瘤(Samuels等人，Science,2004，304，554)。在癌症例如卵巢和结肠癌中，也确定了p85a调节亚单位中的肿瘤相关的突变(Philp等人，CancerResearch,2001，61，7426-7429)。除了直接影响之外，人们相信，类别IaPI3Ks的活化有助于在信号路径上游出现的肿瘤发生的状况，例如，经由受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整联蛋白的配体依赖性或配体非依赖性活化(Vara等人，CancerTreatmentReviews,2004，30，193-204)。这种上游信号路径的例子包括各种肿瘤中受体酪氨酸激酶erbB2的过度表达，导致PI3K所介导路径的活化(Harari等人，Oncogene,2000，19，6102-6114)和ras肿瘤基因的过度表达(Kauffmann-Zeh等人，Nature,1997，385，544-548)。此夕卜，Ia类PI3Ks可以间接地有助于致肿瘤性(由各种下游信号活动所引起)。例如，通过PI3K所介导的PI(3，4，5)P3的生成的失调，PTEN肿瘤抑制磷酸酶(其催化PI(3，4，5)P3转化回来为PI(4，5)P》的效果的丧失与很大范围的肿瘤有关(Simpson和Parsons,Exp.CellRes.，2001，264，29-41)。此外，人们认为，其它PI3K所介导信号活动的效果的增加，将有助于各种癌症，例如通过Akt的活化(Nicholson和Anderson,CellularSignalling,2002，14，381-395)。除了在肿瘤细胞中介导增殖和存活信号中的作用之外，有证据说明，Ia类PI3K酶在肿瘤相关的基质细胞中有助于致肿瘤性。例如，已经知道，在对前生成血管因子例如VEGF的响应中，PI3K信号在介导内皮细胞的生成血管活动中起重要作用(Abid等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.，2004，24，294-300)。因为类别IPI3K酶还涉及活动性和迁移(Sawyer,ExpertOpinionInvestig.Drugs,2004，13，1-19)，通过抑制肿瘤细胞侵入和转移病变，PI3K酶抑制剂应该提供治疗益处。此外，I类PI3K酶在有助于炎性细胞的前肿瘤发生效果的免疫细胞调节中起重要作用(Coussens和Werb，Nature,2002，420，860-867)。这些发现表示，I类PI3K酶的药理学抑制剂对多种疾病的治疗具有医疗价值，包括各种癌症疾病，包括实体肿瘤例如癌和肉瘤，和血癌和淋巴的恶性肿瘤。尤其是，I类PI3K酶的抑制剂应该具有治疗学价值，可用于治疗例如乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌症)和前列腺癌，和胆管癌，骨骼癌，膀胱癌，头和颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈和外阴癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。PI3Ky(类别lbPI3K)是被GPCRs活化的，这在缺乏酶的小鼠中最后得到了证明。由此，在对各种趋化性物质(例如IL-8，C5a，预LP和MIP-la)激励的响应中，衍生自缺乏PI3Ky的动物的嗜中性白细胞和巨噬细胞不能产生PI(3，4，5)P3，而通过蛋白质酪氨酸激酶偶合受体至类别IaPI3Ks的信号是完好的(Hirsch等人，Science,2000，287(5455)，1049-1053;Li等人，Science,2002，287(5455)，1046-1049;Sasaki等人，Science2002，287(5455)，1040-1046)。此外，在无PI3K细胞中，PI(3，4，5)P3介导的PKB的磷酸化不是由这些GPCR配体起始的。结合在一起，结果表明，至少在休息的造血细胞中，PI3Ky是被GPCRs体内活化的唯一的PI3K异构型。当对得自鼠骨髓的嗜中性白细胞和得自野生PI3KY—小鼠的腹膜巨噬细胞进行体外试验时，在趋化作用和粘附试验中观察到降低的(但不是完全消除的)性能。然而，这被转换为IL-8驱动嗜中性白细胞渗透到组织中的急剧削弱(Hirsch等人，Science,2000，287(5455)，1049-1053.)。最新的数据提出，PI3Ky与路径寻找过程有关，而与机械力的产生(用于活动性)无关，因为在缺乏PI3KY的细胞中的无规迁移没有削弱(Hannigan等人，Proc.Nat.Acad,ofSciencesofU.S.A.，2002，99(6)，3603-8)。联系PI3Ky与呼吸系统疾病的数据表明，PI3Ky在调节内毒素诱导的肺渗透和导致急性肺损伤的嗜中性白细胞活化方面具有核心作用(Yum等人，J.Immunology,2001，167(11)，6601-8)。尽管PI3Ky在白血球中高度表达，但它的丧失似乎不妨碍造血，并且无PI3Ky的小鼠能生长发育和能繁殖的事实暗示这种PI3K异构型可作为潜在的药物靶标。对于击昏小鼠的研究也证实，PI3KY是柱状细胞活化的必要的增强剂(Laffargue等人，Immunity,2002，16(3)，441-451)。由此，除了致肿瘤性之外，有证据说明，I类PI3K酶在其它疾病中起一定作用11(Wymann等人，TrendsinPharmacologicalScience,2003，24，366-376)。在免疫系统的细胞中，Ia类PI3K酶和单纯的Ib类酶具有重要的作用(Koyasu，NatureImmunology,2003，4,313-319)由此它们是炎性和过敏适应症的治疗耙标。最新的报道表明，缺乏PI3KY和PI3KS的小鼠是能生长发育的，但具有减弱的炎性和过敏应答(Ali等人，Nature,2004，431(7011)，1007-11)。通过抗炎症效果或直接影响心肌细胞，抑制PI3K也可用于治疗心血管疾病(Prasad等人，TrendsinCardiovascularMedicine，2003，13，206-212)。由此，除了癌症之外，期望I类PI3K酶的抑制剂具有预防和治疗多种疾病的价值。已经鉴别了抑制PI3Ks和磷脂酰肌醇(PI)激酶相关的激酶(PI3KKs)的一些化合物，包括渥曼青霉素和栎精衍生物LY294002。这些化合物是适当的PI3Ks和PI3KKs特异性抑制剂(相对于其它激酶)，但它们缺乏效能，并且在PI3K家族内显示很少的选择性。相应地，合乎需要的是，提供进一步有效的mT0R和/或PI3K抑制剂，用于治疗癌症、炎性或梗阻性呼吸道疾病、免疫或心血管疾病。吗啉代嘧啶衍生物和PI3K抑制剂是本领域已知的。国际专利申请W02004/048365公开了具有PI3K酶抑制活性且可有效用于治疗癌症的化合物。这些化合物是芳氨基和杂芳基氨基取代的嘧啶，就它们的芳氨基和杂芳基氨基取代基而论，其不同于本发明的化合物。W02004/048365没有公开具有本发明的-XI^取代基的化合物。在欧洲专利申请l277738中也公开了用于治疗癌症的PI3K活性的抑制剂，其提及4-吗啉代取代的双环杂芳基化合物，例如喹唑啉和吡啶并[3，2-d]嘧啶衍生物，和4-吗啉代取代的三环杂芳基化合物，而不是单环的嘧啶衍生物。W02007/080382、W02008/023180和W02008/023159公开了具有mTOR和/或PI3K酶抑制活性，并且可有效用于治疗癌症的化合物。W02007/080382、W02008/023180和W02008/023159没有公开包含酰胺取代基的化合物。在化学文摘数据库上已经登记了许多化合物，例如4-吗啉-4-基_6-(苯基磺酰基甲基)-2-妣啶-4-基-嘧啶和4-{6-[(苯磺酰)甲基]_2-妣啶-2-基嘧啶-4-基}吗啉，但没有指明可应用性，并且没有提出这些化合物具有mTOR和/或PI3K抑制活性或有用的治疗性能。意外地，我们发现某些吗啉代嘧啶衍生物具有有用的治疗性能。不希望被理论束缚，人们相信，该衍生物的治疗用途源自于它们针对mTOR激酶和/或一或多种PI3K酶(例如la类酶和/或Ib类酶)的抑制活性。因为PI3K/mT0R家族介导的信号路径在许多细胞过程(包括增殖和存活)中具有核心作用，和因为这些路径的失调是广谱人类癌症及其它疾病的成因，因此人们期望该衍生物具有治疗用途。尤其是，人们期望该衍生物具有抗增殖和/或凋亡性能，这是指它们可用于治疗增殖疾病，例如癌症。本发明的化合物也可以有效用于抑制无控的细胞增殖，这种无控的细胞增殖源于各种非恶性病，例如炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。通常，本发明的化合物针对mTOR激酶具有有效的抑制活性，但该化合物针对一或多种PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类酶)也可以具有有效的抑制活性。按照本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式(I)或其可药用盐；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另-X是选自下列的连接基-CR4=CR5_，-CR4=CR5CR6R7-，_CR6R7CR5=CR4-，-水-C是CR8C-，-C三CCR6R7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_ocr6r7_，_scr6r7_，_s(o)cr6r7_，_s(o)2cr6r7_，_c(o)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，_s(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是选自下列的基团氢，d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，-C0NR9R1CI，-NR9R1CI，-NR9C0R1CI，-NR9C02R1CI，_NR9C0NR10R15，-NI^COCONR10!15和_NR9S02R10;R2是选自下列的基团d—6烷基，碳环和杂环基，该基团被_NR17COR18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO,1,-COR11，-CO"11,-CONR"R12，-NRUru—NRHCOCONR12!16;当存在时，每个R3独立地选自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5独立地是氢或C卜6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，卤素(Ve烷基，卤素C卜e烷氧基，羟基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C卜6烷基；r8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟基(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6)M,，M,(V6焼基，(c卜6焼基)氛基c卜6焼基，_■((V6焼基)氛基c丄—6焼基，氛基c丄—6焼基，c卜6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基；r"、r12和r17独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环c卜6烷基，杂环基和杂环基c卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，6烷基，(V6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6)M,，M,(V6焼基，(c卜6焼基)氛基c卜6焼基，_■((V6焼基)氛基c丄—6焼基，氛基c丄—6焼基，c卜6焼基磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基；r13、r14、r15、r"和r^独立地是氢或选自下列的基团c卜6烷基，碳环，碳环6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，d—6烷基，(v6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟g卜6;^^g，(V6;^^gg卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6基)氨基，氨基c卜6烷基，((V6烷基)氨基c卜6烷基，二(c卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺酰基，cv6烷基磺酰氨基，cv6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，cv6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲酰基用作治疗增殖疾病的药物。按照本发明的另一个方面，提供了式(i)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式(i)或其可药用盐；其中m是0、l、2、3或4;W和y2独立地是n或cr8，条件是，W和y2之一是n，另一个是cr8;x是选自下列的连接基-cr4=cr5-，-cr4=cr5cr6r7-，_cr6r7cr5=cr4-，-c三c_，_c三ccr6r7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_ocr6r7_，_scr6r7_，_s(0)cr6r7_，_s(0)2cr6r7_，_c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，_s(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是选自下列的基团d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9C0NR10R15，_NR9C0C0NR10R15和-NR9S02R10;或X-R1是-CR6R70H;R2是选自下列的基团d—6烷基，碳环和杂环基，该基团被_NR17C0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;当存在时，每个R3独立地选自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5独立地是氢或C卜6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，卤素(Ve烷基，卤素C卜e烷氧基，羟基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟基c卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基；R"、R12和R17独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，6烷基，(V6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R"和R^独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环，碳环6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，d—6烷基，(v6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲酰基用作治疗增殖疾病的药物。按照本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物式(I)或其可药用盐；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8;X是选自下列的连接基-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-，_CR6R7CR5=CR4-，-C三C_，_C三CCR6R7-，_CR6R7C三c-，-nr4cr6r7-，-ocr6r7-，-scr6r7-，-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(o)nr4cr6r7-，-nr4c(o)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7-，-C(0)NR4-，_NR4C(0)-，_NR4C(0)NR5-，_S(0)2NR4-禾口_NR4S(0)2-;R1是选自下列的基团d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9CONR10R15，_NR9COCONR10R15和-NR9S02R10;或X-R1是_CR6R7OH;R2是选自下列的基团d—6烷基，碳环和杂环基，该基团被_NR17COR18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;当存在时，每个R3独立地选自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-COR13，-C02R13，-C0NR13R14，_NR13R14，_NR13C0R14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5独立地是氢或C卜6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，卤素(Ve烷基，卤素C卜e烷氧基，羟基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卤素C卜6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基；R"、R12和R17独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，6烷基，(V6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R"和R^独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环，碳环6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，d—6烷基，(v6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺酰基，cv6烷基磺酰氨基，cv6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，cv6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲酰基用作治疗增殖疾病的药物。按照本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式(I)或其可药用盐；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8;x是选自下列的连接基-cr4=cr5-，-cr4=cr5cr6r7-，_cr6r7cr5=cr4-，-c三c_，_c三ccr6r7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_0cr6r7_，_scr6r7_，_s(0)cr6r7_，_s(0)2cr6r7_，_c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，_s(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是选自下列的基团氢，d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，-C0NR9R1CI，-NR9R1CI，-NR9C0R1CI，-NR9C02R1CI，_NR9C0NR10R15，-NR9C0C0NR10R15和_NR9S02R10;R2是选自下列的基团d—6烷基，碳环和杂环基，该基团被_NR17C0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;当存在时，每个R3独立地选自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5独立地是氢或C卜6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，卤素(Ve烷基，卤素C卜e烷氧基，羟基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟基c卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基；R"、R12和R17独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，6烷基，(V6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和18二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R"和R^独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环，碳环6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，d—6烷基，(V6烷氧基，卤素C卜6烷基，卤素C卜6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲酰基用于制造用于治疗增殖疾病的药物。按照本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物式(I)或其可药用盐；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8;X是选自下列的连接基-gr4=cr5-，-gr4=cr5gr6r7-，-gr6r7gr5=cr4-，-c三c-，-c三cgr6r7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_ocr6r7_，_scr6r7_，_s(0)cr6r7_，_s(0)2cr6r7_，_c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，_s(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是选自下列的基团d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9CONR10R15，-NR9C0C0NR"R15和-NR9S02R10;或X-R1是-CR6R70H;R2是选自下列的基团d—6烷基，碳环和杂环基，该基团被_NR17C0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，_R13，-0R13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-C0R13，-C02R13，-C0NR13R14，_NR13R14，_NR13C0R14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5独立地是氢或C卜6烷基；19或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，卤素(Ve烷基，卤素C卜e烷氧基，羟基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟基c卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基；R"、R12和R17独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，6烷基，(V6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R"和R^独立地是氢或选自下列的基团:C卜6烷基，碳环，碳环6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，d—6烷基，(v6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基c卜6烷基，(cv6烷基)氨基c卜6烷基，二(c卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺酰基，cv6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，cv6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲酰基用于制造用于治疗增殖疾病的药物。按照本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>三c-，式(I)或可药用盐；其中m是0、1、2、3或4;W和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8;X是选自下列的连接基-CR4=CR5-，-GR4=CR5GR6R7-，-GR6R7GR5=CR4-，-C三C-，-C三CGR6R7-，-GR6R7G-NR4CR6R7-，-0CR6R7-，-SCR6R7-，_S(0)CR6R7-，_S(0)2CR6R7-，_C(0)NR4CR6R7-，_NR4C(0)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7-，-C(0)NR4-，_NR4C(0)-，_NR4C(0)NR5-，_S(0)2NR4-禾口_NR4S(0)2-;R1是选自下列的基团d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9C0NR10R15，-NR9C0C0NR"R15和-NR9S02R10;或X-R1是_CR6R7OH;R2是选自下列的基团(V6烷基，碳环和杂环基，该基团被_NR17COR18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;当存在时，每个R3独立地选自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，-R13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5独立地是氢或C卜6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，卤素(Ve烷基，卤素C卜e烷氧基，羟基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q独立地是氢或选自下列的基团d—6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟基(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6)M,，M,(V6焼基，(c卜6焼基)氛基c卜6焼基，_■((V6焼基)氛基c丄—6焼基，氛基c丄—6焼基，c卜6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基；r"、r12和r17独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环c卜6烷基，杂环基和杂环基c卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，6烷基，(V6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6)M,，M,(V6焼基，(c卜6焼基)氛基c卜6焼基，_■((V6焼基)氛基c丄—6焼基，氛基c丄—6焼基，c卜6焼基磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基；r13、r14、r15、r"和r^独立地是氢或选自下列的基团c卜6烷基，碳环，碳环6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c卜6烷基，c卜6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素(V6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟g卜6;^^g，(V6;^^gg卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6基)氨基，氨基c卜6烷基，((V6烷基)氨基c卜6烷基，二(c卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺酰基，cv6烷基磺酰氨基，cv6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，cv6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲酰基用于制造用于治疗增殖疾病的药物。按照本发明的进一步的方面，还提供了式(i)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式(i)或其可药用盐；其中m是0、l、2、3或4;W和y2独立地是n或cr8，条件是，W和y2之一是n，另一个是cr8;x是选自下列的连接基-cr4=cr5-，-cr4=cr5cr6r7-，_cr6r7cr5=cr4-，-c三c-、-c三ccr6r7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_ocr6r7_，_scr6r7_，_s(0)cr6r7_，_s(0)2cr6r7_，_c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，-(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是选自下列的基团氢，(V6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-02R9，-COR9，_C02R9，-C0NR9R1CI，-NR9R1CI，-NR9C0R1CI，-NR9C02R1CI，_NR9C0NR10R15，-NI^COCONR10!15和NR9S02R10;R2是选自下列的基团(V6烷基，碳环和杂环基，该基团被_NR17COR18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;当存在时，每个R3独立地选自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-R13，-SOR13，_S02R13，_COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5独立地是氢或C卜6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，卤素(Ve烷基，卤素C卜e烷氧基，羟基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟基c卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基；R"、R12和R17独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，6烷基，(V6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R"和R^独立地是氢或选自下列的基团:C卜6烷基，碳环，碳环6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，d—6烷基，(v6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲酰基。按照本发明的进一步的方面，还提供了式(I)的化合物式(I)或其可药用盐；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8;X是选自下列的连接基-gr4=cr5-，-gr4=cr5gr6r7-，-gr6r7gr5=cr4-，-c三c_，_c三cgr6r7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_ocr6r7_，_scr6r7_，_s(0)cr6r7_，_s(0)2cr6r7_，_c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，-(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是选自下列的基团d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9CONR10R15，_NR9COCONR10R15和NR9S02R10;或X-R1是_CR6R7OH;R2是选自下列的基团(V6烷基，碳环和杂环基，该基团被_NR17COR18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-R13，-SOR13，_S02R13，_C0R13，-C02R13，-C0NR13R14，_NR13R14，_NR13C0R14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5独立地是氢或C卜6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，卤素(Ve烷基，卤素C卜e烷氧基，羟基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，cv6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟基c卜6烷氧基，cv6G卜6;^g，(V6;^^gG卜6;^^g，M,，6^,M,，二(C卜6)M,，6烷基，((V6烷基)氨基c卜6烷基，二(c卜e烷基)氨基c卜6烷基，氰基cv6烷基，c卜6烷基磺酉先基，C卜e烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺酰基(C卜6烷基)氨基，氨磺酰基，6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，cv6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R"、R12和R17独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，6烷基，(V6烷氧基，卤素C卜6烷基，卤素C卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R"和R^独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环，碳环6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，d—6烷基，(v6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基c卜6烷基，(cv6烷基)氨基c卜6烷基，二(c卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺酰基，cv6烷基磺酰氨基，cv6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，cv6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲酰基。按照本发明的进一步的方面，还提供了式(I)的化合物式(I)或其可药用盐；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8;X是选自下列的连接基-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-，_CR6R7CR5=CR4-，_C三C_，_C三CCR6R7-，_CR6R7C三c-，-nr4cr6r7-，-ocr6r7，-scr6r7-，-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(o)nr4cr6r7-，-nr4c(o)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7-，-C(0)NR4-，_NR4C(0)-，_NR4C(0)NR5-，_S(0)2NR4-禾口_NR4S(0)2-;R1是选自下列的基团d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9C0NR10R15，_NR9C0C0NR10R15和NR9S02R10;或X-R1是-CR6R70H;R2是选自下列的基团(V6烷基，碳环和杂环基，该基团被_NR17C0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;当存在时，每个R3独立地选自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-R13，-SOR13，_S02R13，_COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5独立地是氢或C卜6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，卤素(Ve烷基，卤素C卜e烷氧基，羟基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟基c卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基；R"、R12和R17独立地是氢或选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，6烷基，(V6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R"和R^独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环，碳环6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，d—6烷基，(V6烷氧基，卤素C卜6烷基，卤素C卜6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6^基)氨基，氨基C卜6烷基，((Ve烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜e烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(C卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(C卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，(V6烷酰基(Q—6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲酰基。某些式(I)的化合物能够以立体异构形式存在。可以理解，本发明包括式(I)化合物的所有几何和旋光异构体和其混合物，包括外消旋体。互变异构体和其混合物也形成本发明的一个方面。溶剂化物和其混合物也形成本发明的一个方面。例如，式(I)化合物的合适溶剂化物是例如水合物，例如半水合物、单水合物、二_水合物或三_水合物或其其它数目的水合物。本发明涉及本文所定义的式(I)的化合物以及其盐。用于药物组合物的盐是可药用盐，但其它盐可以用于制备式(I)的化合物和它们的可药用盐。本发明的可药用盐可以例如包括本文所定义的式(I)化合物的酸加成盐，所述式(I)化合物是充分碱性的，以便形成这种盐。这种酸加成盐包括但不局限于富马酸盐，甲磺酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，拧檬酸盐和马来酸盐，和与磷酸和硫酸形成的盐。此外，如果式(I)化合物是充分酸性的，盐是碱性盐，实例包括但不局限于碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，或有机胺盐例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺或氨基酸例如赖氨酸盐。也可以以体内可水解的酯的形式提供式(I)的化合物。包含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可裂解的酯是例如在人或动物体内可裂解产生母体酸或醇的可药用酯。这种酯可以通过例如静脉内给予试验动物试验化合物并随后检验试验动物的体液来加以鉴定。羧基的合适可药用酯包括C卜6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C卜6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯，酞基酯，C3—8环烷氧基羰基氧基(V6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯，1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，和C卜e烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙酯；和可以在本发明化合物的任何羧基上形成该酯。羟基的合适可药用酯包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和a_酰氧烷基醚，和由于酯的体内水解而分解得到母体羟基的相关化合物。a-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。对于羟基，形成体内可水解酯的选项包括(Vw烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，苯乙酰，取代的苯甲酰基和苯乙酰；C卜1Q烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)，例如乙氧羰基；二-C卜4烷基氨基甲酰基和N-(二-(V4烷基氨基乙基)-N-C卜4烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-(V4烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯乙酰和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨甲基、(V4烷基氨基甲基和二-(cv4烷基)氨甲基，和通过亚甲基连接基连接环氮与苯甲酰基环的3-或4-位的吗啉代或哌嗪基。其它有用的体内可水解的酯包括例如RAC(0)0C卜6烷基-CO-，其中RA是例如苄氧基-C卜4烷27基或苯基。在这种酯中，苯基上的合适取代基包括例如4-C卜4哌嗪基-cv4烷基，哌嗪基-cv4烷基和吗啉代-C卜4烷基。也可以以前体药物形式给予式(I)的化合物，其在人或动物体内分解，得到式(I)的化合物。前体药物的各种形式在本领域是已知的。例如，这种前体药物衍生物参见a)DesignofProdrugs,editedbyH.Bundgaard，(Elsevier,1985)andMethodsinEnzymology，Vol.42，p.309-396，editedbyK.Widder，等人(AcademicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,editedbyKrogsgaard-LarsenandH.Bundgaard，Chapter5"DesignandApplicationofProdrugs",byH.Bundgaardp.113-191(1991);c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8，1-38(1992);d)H.B皿dgaard，等人，JournalofPharmaceuticalSciences,77，285(1988);禾口e)N.Kakeya，等人，ChemPharmBull,32，692(1984)。本说明书中的一般术语"Cp—,烷基"包括直链和支链烷基。然而，谈到单一烷基例如"丙基"仅仅具体用于直链型式(即正丙基和异丙基)，谈到单一支链烷基例如"叔丁基"仅仅具体用于支链型式。Cp—,烷基及其它术语(其中p和q是整数)中的前缀Cp—,表明基团中存在的碳原子范围，例如C卜4烷基包括Q烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(正丙基和异丙基形式的丙基)和C4烷基(正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)。术语Cp—q烷氧基包括-0-Cp—q烷基。术语Cp—q烷酰基包括-C(0)烷基。术语卤素包括氟、氯、溴和碘。"碳环"是包含3至14个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、双环或三环系统，其中环C^基团可以被C=0基团代替。"碳环基"包括"芳基"、"Cp—,环烷基"和"Cp—,环烯基"。"芳基"是芳香族单环、双环或三环的碳环系。"Cp—q环烯基"是包含至少1个C=C键的不饱和或部分饱和的单环、双环或三环碳环环系，和其中环CH2基团可以被C=0基团代替。"Cp—q环烷基"是饱和的单环、双环或三环碳环环系，和其中环CH2基团可以被C=0基团代替。"杂环基"是包含3至14个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、双环或三环系统，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，且其中环中的氮或硫原子可以被氧化，和其中环CH2基团可以被C=0基团代替。"杂环基"包括"杂芳基"、"环杂烷基"和"环杂烯基"。"杂芳基"是芳香族单环、双环或三环的杂环基，尤其具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，其中环中的氮或硫可以被氧化。"环杂烯基"是(特别是具有5至10个环原子的)不饱和或部分饱和的单环、双环或三环杂环基环系，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，且其中环中的氮或硫原子可以被氧化，和其中环CH2基团可以被C=0基团代替。"环杂烷基"是(特别是具有5至10个环原子的)饱和单环、双环或三环杂环系统，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以是碳或氮连接的，且其中环中的氮或硫原子可以被氧化，和其中环CH2基团可以被C=0基团代替。本说明书可以使用组合术语，以描述包含一个以上官能团的基团。除非本文另外描述，否则可以按照本领域所理解的来解释这种术语。例如，碳环Cp—,烷基包括被碳环取代的Cp—q烷基，杂环基Cp—q烷基包括被杂环基取代的Cp—q烷基，和二(Cp—q烷基)氨基包括被2个(V,烷基(可以相同或不同)取代的氨基。卤代Cp—q烷基是被1个或1个以上卤素取代基(尤其是1、2或3个卤素取代基)取代的Cp—,烷基。同样，包含卤素的其它通称例如卤代Cp—,烷氧基可以包含1个或1个以上卤素取代基，尤其是1、2或3个卤素取代基。羟基Cp—q烷基是被1个或1个以上羟基取代基(尤其是1、2或3个羟基取代基)取代的Cp—q烷基。同样，包含羟基的其它类似的通称例如羟基Cp—q烷氧基可以包含1个或1个以上羟基取代基，尤其是1、2或3个羟基取代基。Cp—q烷氧基Cp—q烷基是被1个或1个以上Cp—q烷氧基取代基，尤其是1、2或3个Cp—q烷氧基取代基取代的Cp—q烷基。同样，包含Cp—q烷氧基的其它通称例如Cp—q烷氧基Cp—q烷氧基可以包含1个或1个以上Cp—q烷氧基取代基(尤其是1、2或3个Cp—q烷氧基取代基)。如果任选的取代基选自"1或2"、"1、2或3"或"1、2、3或4"个基团或取代基，应该理解，该定义包括选自一个具体说明基团的所有取代基，即所有的取代基是相同的，或取代基选自两个或多个具体说明的基团，即取代基是不相同的。借助于计算机软件(ACD/Nameversion8.0)命名本发明的化合物。"增殖疾病"包括恶性病例如癌症以及非恶性病例如炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。任何R基团或这种基团的任何部分或取代基的合适意义包括(V4烷基甲基，乙基，丙基，丁基，2_甲基丙基和叔丁基；(V6烷基C卜4烷基，戊基，2，2-二甲丙基，3_甲基丁基和己基；C3—e环烷基环丙基，环丁基，环戊基和环己基；C3—e环烷基C卜4烷基环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基；芳基苯基和萘基；芳基C卜4烷基节基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基；碳环芳基，环己烯基和C3—6环烷基；卤素氟，氯，溴和碘；d—4烷氧基甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基；(V6烷氧基C卜4烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基；d—6烷酰基乙酰基，丙酰基和2_甲基丙酰基；杂芳基妣啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基，噻吩基，妣咯基，妣唑基，噻唑基，噻唑基，三唑基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，哒嗪基，吡嗪基，喷哚基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基和苯并噻吩基；杂芳基C卜4烷基吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，妣唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，妣啶基甲基，妣啶基乙基，妣嗪基甲基，妣嗪基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基，喹啉基丙基，l，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基；杂环基杂芳基，妣咯烷基，异喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，哌啶基，哌嗪基，氮杂环丁烷基，吗啉基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，二氢喷哚基，二氢-2H-妣喃基和四氢呋喃基。应注意，在该说明书中所给予术语的实例不是限制性的。m、XY和Y2、X、R1、X—R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18的具体意义如下。这种意义可以独立地使用，或如果合适的话，可以与本发明的任何方面或其部分、以及本文所定义的任何定义、权利要求或实施方案结合使用。迈在本发明的一方面，m是0、1、2或3。在另一个方面，m是0、1或2。在进一步方面，m是0或1。在又一个方面，m是0，因此W不存在。在又一个方面，m是l，W是甲基。W和Y2在本发明的一方面，W是N，f是CR8。在另一个方面？Y是N，Y2是CH。在又一个方面/Y是CR8，Y2是N。在进一步方面/Y是CH或CF，f是N。在又进一步方面/Y是CH，f是N。X在本发明的一方面，X是选自下列的连接基团_NR4CR6R7_，_OCR6R7_，_SCR6R7_，_S(0)CR6R7_，_S(0)2CR6R7_，_C(0)NR4CR6R7_，_NR4C(0)NR5CR6R7_，_S(0)2NR4CR6R7_，_NR4C(0)_，_C(0)NR4-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2-。在另一个方面，X是选自下列的连接基团_NR4CR6R7_，_OCR6R7_，_SCR6R7_，_S(0)CR6R7_，_S(0)2CR6R7_，_C(0)NR4CR6R7-，-NR4C(0)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7，-C(0)NR4-和-NR4C(0)-。在进一步方面，X是选自下列的连接基团-NR4CR6R7-，_OCR6R7-，_SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4-和_NR4C(0)-。在进一步方面，X是选自下列的连接基团-NR4CR6R7-，_OCR6R7-，_SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(0)2CR6R7-。在又一个方面，X是选自下列的连接基团-SCR6R7-，-S(0)CR6r7-和_S(0)2CR6R7-。在另一个方面，X是选自下列的连接基团-NR4CH2-，_OCH2-，—OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，—SCH(CH3)-，_SC(CH3)2-，_S(0)CH2-，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-，_S(0)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(0)-。在另一个方面，X是选自下列的连接基团-NR4CH2-，_OCH2_，_SCH2_，_S(0)CH2_，-S(0)2CH2-，-C(0)NR4-和_NR4C(0)-。在另一个方面，X是选自下列的连接基团-NR4CH2-，_0CH2-，-OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，—SCH(CH3)-，_SC(CH3)2-，_S(0)CH2_，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2-。在另一个方面，X是选自下列的连接基团-NR4CH2-，_OCH2_，_SCH2_，_S(0)CH2-和-S(0)2CH2-。在进一步方面，X是选自下列的连接基团-NHCH2-，_N(CH3)CH2_，_OCH2-，-OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(0)CH2-，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-，_S(0)2C(CH3)2-，-C(0)NH-，-C(0)N(CH3)-，-NHC(0)-和_N(CH3)C(0)-。在进一步方面，X是选自下列的连接基团_NHCH2-，_N(CH3)CH2_，-OCH2-，-SCH2-，-S(0)CH2_，_S(0)2CH2-，_C(0)NH-，_C(0)N(CH3)-，-NHC(0)-和_N(CH3)C(O)-。在进一步方面，X是选自下列的连接基团-NHCH2-，_N(CH3)CH2_，_OCH2-，—OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(0)CH2-，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-禾卩_S(0)2C(CH3)在进一步方面，X是选自下列的连接基团_NHCH2-，_N(CH3)CH2-，-OCH2-，-SCH2-和-S(0)2CH2-。在另一个方面，X是_SCH2-或-S(0)2CH2-。在另一个方面，X是_SCH2-，-SCH(CH3)_或_SC(CH3)2-。在另一个方面，X是-S(0)CH2_，-S(0)CH(CH3)_或_S(0)C(CH3)2_。在另一个方面，X是-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_或_S(0)2C(CH3)2_。在另一个方面，X是-S(0)2CH厂。在另一个方面，X是-S(O^C(CH^。R1在本发明的一方面，W是选自下列的基团(V4烷基，(:3—w环烷基，芳基，(Vw环烷基(V4烷基，芳基c卜4烷基，环杂烷基，杂芳基，环杂烷基c卜4烷基，杂芳基(V4烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卣素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1Q，_NR9R1Q和-NR9C0R10。在另一个方面，W是选自下列的基团金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，妣唑基甲基，妣唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1CI，-NRY。和_NR9C0R10。在进一步方面，W是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，节基，苯乙基，妣啶基，妣唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻31唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，_NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3。在又一个方面，R1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-CH2CH20H，-，-CH2CH2NC(0)CH3，苯基，4-氟表基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，妣啶-4-基，妣啶-2-基，2-氧代妣咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基。在又一个方面，R1是选自甲基的基团。[R1在一个实施方案中，X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H。在一个实施方案中，X-R1是-CH20H。在一个实施方案中，X-R1是-C(CH3)20H。R2在本发明的一方面，R2选自碳环或杂环基，该基团被-NR"C0R^取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-COR11，-CONR"R12和-NR"R12。在本发明的一方面，R2选自碳环或杂环基，该基团被-NHC0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-COR11，-CONR"R12和-NR"R12。在本发明的一方面，f选自5或6元碳环或杂环基，该基团被_NR17C0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，_Rn，_0Rn，-COR11，_C0NRnR12禾口_NRUR12。在本发明的一方面，R2选自5或6元碳环或杂环基，该基团被-NHC0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，_Rn，_0Rn，-COR11，_C0NRnR12禾口_NRUR12。在本发明的一方面，f选自6元芳基和5或6元杂芳基，该基团被-NR"C0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，_Rn，-0R11，-C0R11，_C0NRnR12禾口_NRUR12。在本发明的一方面，f选自6元芳基和5或6元杂芳基，该基团被-NHC0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-0R11，-C0R11，_C0NRnR12禾口_NRUR12。在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被_NR17COR18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-COR11，-CONR"R12和-NR"R12。在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHCOR18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-COR11，-CONR"R12和-NR"R12。在另一个方面，R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被_NR17COR18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，_CONH2，-CONHCH3和_CON(CH3)2。在另一个方面，R2选自苯基，妣咯基，咪唑基，妣唑基，呋喃基，噻吩基，妣啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHCOR18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，_C0NH2，-C0NHCH3和_C0N(CH3)2。在另一个方面，R2是被-NR"C0R"取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，_CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。在另一个方面，^是被-NHCOR^取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，_CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。在另一个方面，R2是任选被_NR17COR18取代的苯基或吡啶基。在另一个方面，R2是任选被-NHCOR18取代的苯基或吡啶基。在另一个方面，f是其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH。在另一个方面，f是、、、,、2o其中A1和A"是CH。在另一个方面，R2是2O>18、NRH其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CHc在另一个方面，R2是A.々A2O、NRH1833其中A"和A2是CH。R4在本发明的一方面，W是氢或甲基。在另一个方面，W是氢。R4和R1在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4CR6R7，_NR4C(0)CR6R7-，_NR4C(0)NR5CR6R7-，-NR4S(0)2CR6R7-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-或_NR4S(0)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、0或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，C卜6烷氧基，卤素C卜6烷基，卤素C卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基(V6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，G焼氧基G卜6焼氧基，氛基，6焼基氛基，二(C卜6焼基)氛基，氛基6焼基，(C卜6焼基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酰基，C卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺酰基(C卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺酰基，二(C卜6烷基)氨磺酰基，C卜6烷酰基氨基，6烷酰基(C卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基。在本发明的另一个方面，当X是下列时-NR4CR6R7-，_NR4C(0)CR6R7-，_NR4C(0)NR5CR6R7-，-NR4S(0)2CR6R7-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-或_NR4S(0)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5-或6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C卜6烷基，(Ve烷氧基，卤素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，(V6烷基氨基，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基(V6烷基，二(c卜6烷基)氨基c卜6烷基，氰基cv6烷基，cv6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(C卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜e烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基R5在本发明的一方面，15是氢或甲基。在另一个方面，15是氢。在另一个方面，15是甲基。R6在本发明的一方面，R6是氢或甲基。在另一个方面，Re是氢。在另一个方面，RS是甲基。R7在本发明的一方面，f是氢或甲基。在另一个方面，f是氢。在另一个方面，f是甲基。R8在本发明的一方面，R8是氢或卤素。在另一个方面，R8是氢或氟。在进一步方面，R8是氢。R9在本发明的一方面，R9是氢或任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代的(V4烷基卤素，氰基，硝基，羟基，C卜4烷氧基，氨基，C卜4烷基氨基和二((V4烷基)氨基。在另一个方面，R9是氢或任选被1、2或3个卤素取代基取代的C卜4烷基。在进一步方面，R9是氢，甲基或三氟甲基。R10在本发明的一方面，R1Q是氢。R11在本发明的一方面，R11是氢或选自(V4烷基、芳基和环杂烷基的基团，该基团任选被1、2或3个选自卤素、羟基和氰基的基团取代。在另一个方面，R11是氢，任选被羟基或氰基取代的甲基，苯基或吡咯烷基。在另一个方面，R11是氢或甲基。R12在本发明的一方面，R12是氢或甲基。R17在本发明的一方面，R"是氢或选自(V4烷基、芳基和环杂烷基的基团，该基团任选被1、2或3个选自卤素、羟基和氰基的基团取代。在另一个方面，R17是氢，任选被羟基或氰基取代的甲基，苯基或吡咯烷基。在另一个方面，R17是氢或甲基。在另一个方面，R"是氢。R18在本发明的一方面，R"是氢或选自下列的基团(V6烷基，C3—6环烷基，C3—6环烷基(V6烷基，芳基，杂环基，杂芳基，芳基(V6烷基，杂环基C卜6烷基，和杂芳基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C卜6烷基，C卜6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素(V6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟基(V6烷氧基，(V6烷氧基c卜6烷基，(V6;^^gG卜6;^^g，M,，6^,M,，二(C卜6)M,，M,G卜6;^g，(C卜6)氨基c卜6烷基，二(c卜6烷基)氨基(v6烷基，氰基(v6烷基，c卜6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，cve烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，cv6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基在本发明的一方面，R"是氢或选自下列的基团(V6烷基，C3—e环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，芳基C卜6烷基，杂环基(V6烷基，和杂芳基C卜6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，C卜e烷氧基，卤素C卜e烷基，卤素(V6;^^g，C卜6;^g，C卜6;^gg，(V6;^^gC卜6;^g，C卜6;^^g(V6;^gg，M基，(V6烷基氨基，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基c卜6烷基，氰基c卜6烷基，c卜6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，cve烷酰基氨基，c卜6烷35酰基(C卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜e烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基。在本发明的一方面，R^是氢或选自下列的基团C卜6烷基，C3—6环烷基，C3—6环烷基d—6烷基，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，异噁唑基，吡唑基，呋喃基，四氢呋喃基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，吡啶基，吡咯烷基，嘧啶基，哒嗪基，氮杂喷哚基，喷哚基，喹啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，吗啉基(V6烷基，四氢呋喃基(V6烷基，二氢吡喃基(V6烷基，四氢吡喃基(V6烷基，苯基C卜6烷基，萘基(V6烷基，吡咯基(V6烷基，吡咯烷基c卜6烷基，咪唑基(V6烷基，异噁唑基c卜6烷基，吡唑基(V6烷基，呋喃基c卜6烷基，噻吩基(V6烷基，噻唑基c卜6烷基，噻二唑基(V6烷基，吡啶基c卜6烷基，嘧啶基(V6烷基，哒嗪基c卜6烷基，氮杂吲哚基(V6烷基，吲哚基c卜6烷基，喹啉基cv6烷基，苯并咪唑基(V6烷基，苯并呋喃基c卜6烷基，二苯并呋喃基c卜6烷基，苯并噻吩基cv6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(V6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基cv6烷基，羟基c卜6烷氧基，c卜6烷氧基cv6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基，二(C卜6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酉先基，C卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基。在本发明的一方面，R18是氢或选自下列的基团(V6烷基，C3—6环烷基，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，异噁唑基，吡唑基，呋喃基，四氢呋喃基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，氮杂吲哚基，吲哚基，喹啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，吗啉基C卜6烷基，四氢呋喃基(V6烷基，二氢吡喃基C卜6烷基，四氢吡喃基(V6烷基，苯基c卜6烷基，萘基(V6烷基，吡咯基c卜6烷基，咪唑基(V6烷基，异噁唑基c卜6烷基，吡唑基(V6烷基，呋喃基c卜6烷基，噻吩基cv6烷基，噻唑基c卜6烷基吡啶基cv6烷基，嘧啶基c卜6烷基，哒嗪基c卜6烷基，氮杂吲哚基cv6烷基，吲哚基cv6烷基，喹啉基cv6烷基，苯并咪唑基d—6烷基，苯并呋喃基c卜6烷基，二苯并呋喃基c卜6烷基，苯并噻吩基cv6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，(V6烷基，(V6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基cv6烷基，羟基c卜6烷氧基，c卜6烷氧基cv6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基，二(C卜6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酉先基，C卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基。在本发明的一方面，R^是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丙基乙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，咪唑甲基，咪唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，吗啉基甲基，嘧啶基甲基，异噁唑基，吡唑基，吡咯烷基，吡咯烷基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(V6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基c卜6烷基，羟基c卜6烷氧基，(V6G卜6;^g，(V6;^^gG卜6;^^g，M,，6^,M,，二(C卜6)M,，M,636烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酉先基，C卜e烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺酰基(C卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(C卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基。在本发明的一方面，R^是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，噻唑基，噻吩基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，呋喃基甲基，吗啉基甲基，嘧啶基甲基，异噁唑基，妣唑基，妣啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卣素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，C卜e烷氧基，卤素(Ve烷基，卤素6烷氧基，羟基6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基。在本发明的一方面，R^是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，l-氰基环丙-l-基，环丙-l-基甲酰胺，_CH2(环丙基)，_CH2CH2(环丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4_甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，_CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(吗啉-4-基)，-CH2(嘧啶-2-基)，-CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氢呋喃_3_基，四氢吡喃_4-基，二氢吡喃-3-基，1，2-二甲基吡咯-5-基，异噁唑基-5-基，异噁唑基-3-基，6_氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-1-基，1，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶-5-基，2-氰基吡啶-5-基，噻二唑-4-基，5-氧代吡咯烷-2-基，-CH2(2-氧代吡咯烷-1-基)，-CH2(3-甲基吡唑-1-基)，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基。在本发明的一方面，R^是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，l-氰基环丙-l-基，环丙-l-基甲酰胺，_CH2(环丙基)，_CH2CH2(环丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4_甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，_CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(吗啉-4-基)，-CH2(嘧啶-2-基)，-CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氢呋喃_3_基，四氢37吡喃_4-基，二氢吡喃-3-基，1，2-二甲基吡咯-5-基，异噁唑基-5-基，异噁唑基-3-基，6_氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-1-基，1，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基。在本发明的一方面，R"是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，环丙基，环丁基，1-氰基环丙-1-基，环丙-1-基甲酰胺，_CH2CH2(环丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，噻唑-5-基，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑_4-基)，-CH2CH2(呋喃-2-基)，-CH2(吗啉-4-基)，_CH2(嘧啶_2_基)，_CH2(呋喃_2-基)，呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，二氢吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯-5-基，异噁唑基-5-基，3-甲基妣唑-1-基，1，3-二甲基妣唑-5-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，噻二唑-4-基，5-氧代吡咯烷-2-基，-CH2(2-氧代吡咯烷-1-基)，-CH2(3-甲基吡唑-1-基)，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基。在本发明的一方面，R"是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，环丙基，环丁基，1-氰基环丙-1-基，环丙-1-基甲酰胺，_CH2CH2(环丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，噻唑-5-基，-CH2(咪唑_3_基)，_CH2CH2(咪唑_4-基)，-CH2CH2(呋喃-2-基)，-CH2(吗啉-4-基)，_CH2(嘧啶_2_基)，_CH2(呋喃_2-基)，呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，二氢吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯-5-基，异噁唑基-5-基，3-甲基妣唑-1-基，1，3-二甲基妣唑-5-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基。在本发明的一方面，R^是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，环丙基，环丁基，1-氰基环丙-1-基，环丙-1-基甲酰胺，_CH2CH2(环丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，_CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，苯基，咪唑-4-基，噻唑-5-基，-CH2(咪唑_3_基)，_CH2CH2(咪唑_4-基)，-CH2CH2(呋喃-2-基)，-CH2(吗啉-4-基)，_CH2(嘧啶_2_基)，_CH2(呋喃_2-基)，呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，二氢吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯_5-基，异噁唑基-5-基，-CH2(3-甲基吡唑-1-基)，1，3-二甲基吡唑-5-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，噻二唑-4-基，5-氧代吡咯烷-2-基，-CH2(2-氧代吡咯烷-1-基)，吡啶_3-基和1H-吡唑-3-基。在本发明的一方面，提供了式(I)化合物的亚组或其可药用盐；m是0、l或2;W和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8;38X是选自下列的连接基_NR4CR6R7_，_0CR6R7_，_SCR6R7_，_S(0)CR6R7_，_S(0)2CR6R7_，_C(0)NR4CR6R7-，-NR4C(0)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7-，-NR4C(0)-，-S(0)2NR4-禾口-NR4S(0)2-;R1是选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1CI，-NRY。和_NR9C0R10;或X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H;R2选自芳基和杂芳基，该基团被_NR17C0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;当存在时，各个W是甲基；R4和R5独立地是氢或C卜6烷基；或，当X是下列时-NR4CR6R7-，_NR4C(0)NR5CR6R7-，_NR4C(0)-或_NR4S(0)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5-或6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(V6烷氧基，卤素C卜6烷基，卤素C卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基C卜6烷氧基，C卜6烷氧基(V6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基，二(C卜e烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜e烷基)氨基C卜6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酉先基，C卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺酰基，二(Q—6烷基)氨磺酰基，C卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(C卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基禾口二((Ve烷基)氨基；R"、R"和R"独立地是氢或选自下列的基团C卜e烷基，碳环和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，C卜6烷氧基，卤素(V6烷基，卣素C卜6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基(V6烷氧基，C卜6烷氧基(V6烷基，(V6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基禾口二(C卜e烷基)氨基；禾口R"是氢或选自下列的基团C卜6烷基，C3—6环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，芳基(V6烷基，杂环基C卜6烷基和杂芳基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卣素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，C卜e烷氧基，卤素6烷基，卤素6烷氧基，羟基6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜e烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基。在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物的亚组或其可药用盐；m是0、l或2;W和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，另一个是CR8;X是选自下列的连接基-NR4CH2-，-OCH2-，—OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，—SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，_S(0)CH2-，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-，_S(0)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(0)-;R1是选自下列的基团金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，节基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，妣唑基甲基，妣唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，妣啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代卣素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1Q，_NR9R1Q和-NR9C0R10;或X-R1是-C(CH3)20H或-CH2OH;R2选自5或6元芳基和杂芳基，该基团被-NHC0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;当存在时，每个W是甲基；R4是氢或C卜6烷基；或，当X是_NR4CH2-或-NR4C(0)_时，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5_或6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卣素，氰基，硝基，羟基，氧代，C卜6烷基，(V6烷氧基，卣素(V6烷基，卣素(V6^，，$c卜6;^g，，$C卜6;^^g，C卜6;^^gC卜6;^g，C卜6;^^gC卜6;^^g，M,，(V6烷基氨基，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基c卜6烷基，氰基C卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，C卜6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲酰基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基禾口二((V6烷基)氨基；R11和R12独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；禾口R"是氢或选自下列的基团C卜6烷基，C3—e环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，芳基(V6烷基，杂环基d—6烷基，和杂芳基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c卜6烷基，(V6烷氧基，卤素C卜6烷基，卤素C卜6烷氧基，羟基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜e烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基。在式(I)化合物或其可药用盐的另一个具体类别中m是0或l;W是CH，和Y2是N;X是选自下列的连接基-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2—;R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，节基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，_NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3;或-XR1是-C(CH3)20H或_CH20H;R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHC0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;当存在时，W是甲基；R11和R12独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；禾口R"是氢或选自下列的基团C卜6烷基，C3—e环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，芳基(V6烷基，杂环基C卜6烷基和杂芳基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卣素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，C卜e烷氧基，卤素6烷基，卤素6烷氧基，羟基6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜e烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基。在式(I)化合物或其可药用盐的进一步具体类别中m是l;X是选自下列的连接基-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2_;W是CH，禾PY2是N。R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，节基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，_NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3;R2是被-NHC0R18取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，_C0NH2，-C0NHCH3和_C0N(CH3)2;R3是甲基；禾口R18是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异_丙基，丁基，异_丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，噻唑基，噻吩基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，呋喃基甲基，吗啉基甲基，嘧啶基甲基，异噁唑基，妣唑基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卤素C卜6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷，(V6;^^gG卜6;^g，G卜6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(G卜6)M,，氛基C卜6焼基，((V6焼基)氛基C丄—6焼基，_■(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，氛基C卜6焼基，C丄—6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，c卜6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，(Ve烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基。在式(I)化合物或其可药用盐的进一步具体类别中m是1;X是选自下列的连接基-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2_;W是CH，和2是N。R1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-(^2(^2011，-(^2(^2配(0)(^3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，和3-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基；R2是其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH;R17是氢；R18是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，l-氰基环丙-l-基，环丙-l-基甲酰胺，-CHJ环丙基)，_CH2CH2(环丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2OCH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHCOCH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4_甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，_CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(吗啉-4-基)，-CH2(嘧啶-2-基)，-CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氢呋喃_3_基，四氢吡喃_4-基，二氢吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯-5-基，异噁唑基-5-基，异噁唑基-3-基，6_氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-1-基，1，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶_3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基；禾口，R3是甲基。在本发明的一方面，提供了式(la)或(lb)化合物的亚组(la)(lb)或其可药用盐；W和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，和另一个是CR8;X是选自下列的连接基_NR4CR6R7_，_0CR6R7_，_SCR6R7_，_S(0)CR6R7_，_S(0)2CR6R7_，_C(0)NR4CR6R7-，-NR4C(0)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7-，-NR4C(0)-，-S(0)2NR4-禾口-NR4S(0)2-;R1是选自下列的基团(V6烷基，碳环，碳环C卜6烷基，杂环基和杂环基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1CI，-NRY。和_NR9C0R10;或X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H;R2选自芳基和杂芳基，该基团被-NR17C0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;R3是甲基；R4和R5独立地是氢或C卜6烷基；或，当X是下列时-NR4CR6R7-，_NR4C(0)NR5CR6R7-，_NR4C(0)-或_NR4S(0)2-，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5-或6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，(V6烷基，(V6烷氧基，卤素C卜6烷基，卤素C卜6烷氧基，羟基(V6烷基，羟基C卜6烷氧基，C卜6烷氧基(V6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基，二(C卜e烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜e烷基)氨基C卜6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酉先基，C卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺酰基，二(Q—6烷基)氨磺酰基，C卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(C卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；W和R"独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环和杂环基，该基团任选被一43水水;选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基禾口二((Ve烷基)氨基；R"、R"和R"独立地是氢或选自下列的基团C卜e烷基，碳环和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，C卜6烷氧基，卤素(V6烷基，卣素C卜6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基(V6烷氧基，C卜6烷氧基(V6烷基，(V6烷氧基C工—6焼氧基，氛基，C卜6焼基氛基禾口二(C卜e焼基)氛基；禾口R"是氢或选自下列的基团C卜6烷基，C3—6环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，芳基(V6烷基，杂环基C卜6烷基和杂芳基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卣素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，C卜e烷氧基，卤素6烷基，卤素6烷氧基，羟基6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜e烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲酰基。在本发明的另一个方面，提供了式(Ia)或(Ib)化合物的亚组y、r3(la)(lb)或其可药用盐；W和Y2独立地是N或CR8，条件是，W和Y2之一是N，和另一个是CR8;X是选自下列的连接基-NR4CH2-，_0CH2-，-OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，—SCH(CH3)-，_SC(CH3):CH2-，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-，_S(0)2C(CH3)2-S(O)-C(O)NR4-和-NR4C(0)-;R1是选自下列的基团金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，节基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1、2或3个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1Q，_NR9R1Q和-NR9C0R10;或X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H;44R2选自5或6元芳基和杂芳基，该基团被-NHC0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;R3是甲基；R4是氢或C卜6烷基；或，当X是_NR4CH2-或_NR4C(0)-时，R1和R4与它们相连接的原子一起形成5_或6-元杂环，其中1个环碳原子任选被N或0代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卣素，氰基，硝基，羟基，氧代，C卜6烷基，(V6烷氧基，卣素(V6烷基，卣素(V6^，，$c卜6;^g，，$C卜6;^^g，C卜6;^^gC卜6;^g，C卜6;^^gC卜6;^^g，M,，(V6烷基氨基，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基c卜6烷基，氰基C卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，C卜6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲酰基；R8选自氢，卤素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基禾口二((V6烷基)氨基；R11和R12独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；禾口R"是氢或选自下列的基团C卜6烷基，C3—6环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，芳基(V6烷基，杂环基d—6烷基，和杂芳基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c卜6烷基，(V6烷氧基，卤素C卜6烷基，卤素C卜6烷氧基，羟基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，cv6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基。在式(Ia)或(Ib)化合物的另一个具体类别<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>(Ia)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>(Ib)或其可药用盐中，W是CH，和Y2是N;X是选自下列的连接基-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2_;R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，节基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，_NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3;或-XR1是-C(CH3)20H或_CH20H;R2选自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和噻唑基，该基团被-NHC0R18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;[O492]13是甲基；R11和R12独立地是氢或选自下列的基团C卜6烷基，碳环和杂环基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；禾口R"是氢或选自下列的基团C卜6烷基，C3—6环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，芳基6烷基，杂环基d—6烷基，和杂芳基(V6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，c卜6烷基，cv6烷氧基，卤素c卜6烷基，卤素c卜6烷氧基，羟基cv6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，cv6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基。在式(Ia)或(Ib)化合物的进一步具体类别、N八R3(Ia)(Ib)-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-和-S(0)2C(CH3),或其可药用盐中，X是选自下列的连接基W是CH，禾PY2是N。R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基环己基，苯基，节基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，_NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3;R2是被-NHC0R18取代、并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羟甲基，氰基甲基，_C0NH2，-C0NHCH3和_C0N(CH3)2;R3是甲基；禾口R18是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异_丙基，丁基，异_丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，噻唑基，噻吩基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，呋喃基甲基，吗啉基甲基，嘧啶基甲基，异噁唑基，妣唑基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C卜6烷基，(V6烷氧基，卤素(V6烷基，卤素C卜6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷，(V6;^^gG卜6;^g，G卜6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(G卜6)M,，氛基C卜6焼基，((V6焼基)氛基C丄—6焼基，_■(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，氛基C卜6焼基，C丄—6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，c卜6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，(Ve烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲酰基。在式(Ia)或(Ib)化合物的进一步具体类别或其可药用盐中，m是1;X是选自下列的连接基-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2_;W是CH，禾PY2是N。W是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-(^2(^2011，-(^2(^2配(0)(^3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基；12是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH;R"是氢；禾口R18是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，l-氰基环丙-l-基，环丙-l-基甲酰胺，-CHJ环丙基)，_CH2CH2(环丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，-CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4_甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，_CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(吗啉-4-基)，-CH2(嘧啶-2-基)，-CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氢呋喃_3_基，四氢吡喃_4-基，二氢吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯-5-基，异噁唑基-5-基，异噁唑基-3-基，6_氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-1-基，1，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基；W是甲基。在式(la)或(lb)化合物的进一步具体类别Y、R3(la)或其可药用盐中，m是1;X是选自下列的连接基-S(0)2CH:W是CH，禾PY2是N。W是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，-(^2(^2011，-(^2(^2配(0)(^3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，和3-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基；R2是(Ib)，-S(0)2CH(CH3)—和-S(0)2C(CH3)2-;48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中A"和A2是CH;R17是氢；禾口R18是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，l-氰基环丙-l-基，环丙-l-基甲酰胺，-CHJ环丙基)，_CH2CH2(环丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，-CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4_甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，_CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(吗啉-4-基)，-CH2(嘧啶-2-基)，-CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氢呋喃_3_基，四氢吡喃_4-基，二氢吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯-5-基，异噁唑基-5-基，异噁唑基-3-基，6_氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基异噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-1-基，1，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基；R3是甲基。在式(la)或(lb)化合物的进一步具体类别Z0、A(la)或其可药用盐中，m是1;X是选自下列的连接基W是CH，禾口y2是N。R1是选自甲基的基团；尺2是(lb)-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-和-S(0)2C(CH3),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中A"和A2是CH;R17是氢；禾口R18是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，环丙基，环丁基，1-氰基环丙-1-基，环丙-1-基甲酰胺，_CH2CH2(环丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，_CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，苯基，咪唑-4-基，噻唑-5-基，-CH2(咪唑_3_基)，_CH2CH2(咪唑_4-基)，-CH2CH2(呋喃-2-基)，-CH2(吗啉-4-基)，_CH2(嘧啶_2_基)，_CH2(呋喃_2-基)，呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，二氢吡喃-3-基，1，2-二甲基吡咯_5-基，异噁唑基-5-基，-CH2(3-甲基吡唑-1-基)，1，3-二甲基吡唑-5-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，噻二唑-4-基，5-氧代吡咯烷-2-基，-CH2(2-氧代吡咯烷-1-基)，吡啶_3-基和1H-吡唑-3-基；禾口，R3是甲基。本发明的另一个方面提供了选自实施例的任一项的一种化合物、或化合物的组合或其可药用盐。本发明的另一个方面提供了选自下列任一项的化合物或化合物的组合N-[2-(羟甲基)-4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2-基]苯基]-1，2-噁唑-5_甲酰胺，2-羟基-N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶--2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶--2-基]苯基]苯甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶--2-基]苯基]环丁甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶--2-基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶--2-基]苯基]丁酰胺，N-[[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基_嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酰基甲基]乙酰胺，2_乙酰氨基_N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，2-甲基磺酰基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉—4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6-吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]_1H_咪唑_4_甲酰胺，2-甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，3-甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丁酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]呋喃_2_甲酰胺，2-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6酰胺，3-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6酰胺，3-乙氧基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6酰胺，4，4，4-三氟-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)丁酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]环丙烷甲酰胺，2-氰基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，2-二甲基氨基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]乙酰胺，3-(2-呋喃基)-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]吡啶_3_甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶_2_基]苯基]草酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]_5_氧代-吡咯烷_2-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氧杂环戊烷(oxolane)-3-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-l，2-噁唑-5_甲酰胺，6-甲基_N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]妣啶_3-甲酰胺，6-氰基_N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]妣啶_3-甲酰胺，2-咪唑-l-基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯51-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙-吗啉-4-基-嘧啶-2_基]苯基]丙-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]基]乙酰胺，1，5-二甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]吡咯-2_甲酰胺，3-环丙基_N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，N'_[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]环丙烷-1，l-二甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6-吗啉-4-基-嘧啶_2_基]苯基]噁烷(oxane)-4-甲酰胺，3-乙酰氨基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]_1H_妣唑_3_甲酰胺，2，5-二甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]吡唑-3_甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]_5，6_二氢-4H-吡喃-3-甲酰胺，3-(1H-咪唑-4-基)-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，2-(2-呋喃基)-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-2-(2-氧代妣咯烷-l-基)乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6-吗啉-4-基-嘧啶_2_基]苯基]_2_嘧啶-2-基-乙酰胺，2，2-二甲基-N'_[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙二酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]_2_吗啉-4-基-乙酰胺，2-(3-甲基妣唑-1-基)-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-l，3-噻唑-5_甲酰胺，(2R)_2-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，3，3，3-三氟-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，2，2-二氟-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，n-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶_2_基]苯基]噻二唑_4_甲酰胺，l-氰基-n-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]环丙烷-l-甲酰胺，3-氰基-n-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，n-[4-[4-[(3s)_3-甲基吗啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]乙酰胺，和n-[3_[4-[(3s)-3-甲基吗啉-4-基]-e-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2_基]苯基]乙酰胺，或其可药用盐。本发明还提供了制备式(i)化合物或其可药用盐的方法。式(i)的化合物，其中x=_3(0)20^7-，可以如下制备在室温下，在水和乙醇的混合溶剂系统中，使用例如Oxone⑧将其中x=scr6r7-的式(i)化合物氧化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>式(i)的化合物，其中=r力crsrl，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或n，n-二甲基甲酰胺的存在下，式(i)的化合物(其中1^=h0cr6r7-)与式(ii)的化合物(其中U是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等))进行反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>式(i)的化合物，其中=r力^crsrl，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或n，n-二甲基甲酰胺的存在下，式(i)的化合物(其中=hr4ncr6r7-)与式(ii)的化合物(其中l1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等))进行反应；或在合适还原剂例如NaCNBH3的存在下，式(i)的化合物(其中=hr4ncr6r7-)与式(iii)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>式(I)的化合物，其中x1=-s(o)2cr6r7-，-scr6r7-，_ocr6r7-，-r4ncr6r7-，-s(o)CRSrL，可以如下制各任选在合适碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，式(iv)的化合物(其中U是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等))与式(v)的化合物进行反应。R1—X1H(V)(IV)(l>式(i)的化合物，其中x=_30617-，可以如下制备在合适溶剂例如乙醇中，式(iv)的化合物(其中l1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等))与硫脲进行反应，产生式(vi)的化合物，然后在合适碱例如氢氧化钠和溶剂例如n，n-二甲基甲酰胺的存在下，使其与式(ii)的化合物反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>式(i)的化合物，其中x=_尺4^:(0)-，可以如下制备利用文献中已知的方法，例如，使用偶合剂例如hatu，将羧酸进行合适的活化，或转化为酰基氯，而后使式(vii)的化合物与式r^nh的胺进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(I)式(i)的化合物，其中x=_3(0)20^7-，可以通过下列的连续反应来制备式(i)的化合物(其中x=-s(0)2ch2_)与式(viii)的化合物进行反应，而后与式(ix)的化合物进行反应，其中U是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，在合适碱例如氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在合适溶剂例如四氢呋喃或n，n-二甲基甲酰胺中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式(I)的化合物，其中=HOCRSRL，可以如下制备在合适溶剂中，式(X)的化合物与式(XI)和式(XII)合适有机金属试剂例如格氏试剂进行反应。如果R6和R7不同，那么可以使用文献中已知的技术，例如，将式(X)的化合物转化为Weinreb酰胺，并且在随后的步骤中，与式(XI)的有机金属试剂反应，然后与式(XII)的有机金属试剂反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式(I)的化合物可以如下制备在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4-二噁烷中，由式(XIII)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(OhMe等等))与合适有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R力(0R)2等等)来制备。或者，如果f通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，那么式(I)的化合物可以如下制备在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，通过与所需要的胺、醇或硫醇进行反应，由式(XIII)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0)2Me等等))来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>(XIII)(1)应理解，利用上列或文献中已知的技术例如氧化、烷基化、还原胺化等等，可以将式(XIII)的化合物转变成其它式(XIII)的化合物。式(XIII)的化合物，其中X1=-S(0)2CR6R7-，_SCR6R7-，_0CR6R7-，-R4NCR6R7-，_S(0)0617-，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺和溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，式(XIV)的化合物(其中U是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等))与式(V)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中X=_30617-，可以如下制备在合适溶剂例如乙醇中，式(XIV)的化合物(其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等))与硫脲进行反应，产生式(XV)的化合物，然后在合适碱例如氢氧化钠和溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使其与式(II)的化合物反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(xni)的化合物，其中x=-14^:(0)-，可以如下制备式(XVI)的化合物与式R^NH的胺进行反应，之前利用文献中已知的方法，例如，使用偶合剂例如HATU，将羧酸进行合适的活化，或转化为酰基氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中X=_3(0)20^7-，可以通过下列的连续反应来制备式(XIII)的化合物(其中X二-S(0)2CH2-)与式(VIII)的化合物进行反应，而后与式(IX)的化合物进行反应，其中U是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，在合适碱例如氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在合适溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(xm)(xm)式(XIII)的化合物，其中R、=H0CRf-，可以如下制备在合适溶剂中，式(XVII)的化合物与式(XI)和式(XII)的合适有机金属试剂例如格氏试剂进行反应。如果Rs和f不同，那么可以使用文献中已知的技术，例如，将式(XVII)的化合物转化为Weinreb酰胺，并且与式(XI)的有机金属试剂反应，然后在随后的步骤中，与式(XII)的有机金属试剂反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>、l2nUf『L2(xvii)(xiii)式(IV)的化合物可以如下制备在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如l，4-二噁烷中，由式(XIV)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0)2Me等等)，L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等))与合适有机金属试剂(例如硼酸R力(0H)2或硼酸酯R力(0R)2等等)来制备。或者，如果I^通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，那么式(IV)的化合物可以如下制备在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，通过与所需要的胺、醇或硫醇进行反应，由式(XIV)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0)2Me等等))来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>式(X)的化合物可以如下制备在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4-二噁烷中，由式(XVII)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0)2Me等等)，R是氢或4烷基)与合适有机金属试剂(例如硼酸I^B(0H)2或硼酸酯I^B(0R)2等等)来制备。或者，如果f通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，那么式(X)的化合物可以如下制备在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，通过与所需要的胺、醇或硫醇进行反应，由式(XVII)的化合物(其中1^是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0)2Me等等))来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>式(XVIII)的化合物可以如下制备在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4-二噁烷中，由式(XIX)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0)2Me等等))与合适有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R力(0R)2等等)来制备。或者，如果f通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，那么式(XVIII)的化合物可以如下制备在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，通过与所需要的胺、醇或硫醇进行反应，由式(XIX)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0)2Me等等))来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(XIX)(XVIII)式(XX)的化合物可以如下制备在合适金属催化剂(例如钯或铜)的存在下，在合适溶剂例如1，4-二噁烷中，由式(XXI)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(OhMe等等))与合适有机金属试剂(例如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R力(0R)2等等)来制备。或者，如果f通过氮、氧或硫原子与嘧啶环连接，那么式(XX)的化合物可以如下制备在合适碱例如碳酸钾的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，通过与所需要的胺、醇或硫醇进行反应，由式(XXI)的化合物(其中L2是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0)2Me等等))来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式(I)的化合物，其中U是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。R1、人R8、〔>、N^,R2(xxm)、X、N'(XXII)应理解，利用上列或文献中已知的技术例如氧化、烷基化、还原胺化等等，可以将式(XXII)的化合物转变成另一个式(XXII)的化合物。式(IV)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXIV)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。〔h(扁l)(XXIV)式(X)的化合物，其中L^是离去基团(例如卣素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，且58R是氢或(V4烷基，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXV)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(XXMI)式(XVIII)的化合物，其中U是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXVI)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>NCTI、R2(扁)(XVIII)式(XX)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，且!^是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0、Me等等)，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXVII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(XXVII)(xx)式(XIII)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，且1^是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(OhMe等等)，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXVIII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>应理解，利用上列或文献中已知的技术例如氧化、烷基化、还原胺化等等，可以将式(XIII)的化合物转变成另一个式(XIII)的化合物。式(XIV)的化合物，其中U是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，且!^是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(O^Me等等)，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXIX)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>式(XVII)的化合物，其中L1是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，且1^是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0)2Me等等)，且R是氢或4烷基，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXX)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。、NH(XXIII)0(xxx)O(XVII)式(XIX)的化合物，其中U是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，且!^是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(O^Me等等)，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXXI)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。L1,、〔>NH(扁l)R人RB、N人N(XIX)L2、N'、L2(XXXI)式(XXI)的化合物，其中U是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，且!^是离去基团(例如卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(O^Me等等)，可以如下制备任选在合适碱例如三乙胺的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXXII)的化合物与式(XXIII)的化合物进行反应。、NHpcxm)N(XXXII)式(I)的化合物，其中11=Ra、L2,o、〔M、N,人(XXI)H^CH厂，可以如下制备在合适溶剂例如乙醇中，通过60还原(例如，用氢气和合适催化剂例如钯/碳进行氢化)，由式(XVIII)的化合物来制备。〔>\-^r8、、n'R、，h2nn人w、pt(xviii)(1)式(I)的化合物，其中R、=!1(0)-，可以如下制备在合适溶剂例如水、乙醇混合物中，用例如氢氧化钠进行水解，由式(XVIII)的化合物来制备。〔。3"(R3)mCMn人、nnnar2nc、n'r'(xviii)(1)式(I)的化合物，其中=[^7-，可以如下制备通过式(XVIII)的化合物与有机金属试剂(XI)和(XII)进行反应来制备。r8、r。一m(xi)、n'r7—m(xii)nc、nr2(xv川)ftr'(i)式(XIII)的化合物，其中R、=H2NCH厂，可以如下制备在合适溶剂例如乙醇中，通过还原(例如，用氢气和合适催化剂例如钯/碳进行氢化)，由式(XIX)的化合物来制备。o力、〔>\~~^R。、h2n、(xiii)n式l2(xix)式(XIII)的化合物，其中=H2NC(0)-，可以如下制备在合适溶剂例如水、乙醇混合物中，用例如氢氧化钠进行水解，由式(XIX)的化合物来制备。-^r8、h2n、oz、A人2(xix)(x川)式(XIII)的化合物，其中=H2NCRf-，可以如下制备通过式(XIX)的化合物与有机金属试剂(XI)和(XII)进行反应来制备c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>应理解，f基团可以以碳环或杂环胺(任选氮是被保护的，这种保护基包括但不局限于硝基，叔丁氧基氨基甲酸酯等等)形式在初始时的任何阶段引入，在合成的随后阶段(合适的脱保护之后)可以将其转化为磺酰胺(在合适碱的存在下，与磺酰氯(或其它合适活化的物质)进行反应，或利用文献中已知的其它形成磺酰胺的方法)。应理解，在本发明的化合物中，某些各种环取代基可以通过标准芳族取代反应来引入，或可以在上述方法之前或之后立即利用常规官能团修饰方法来产生，并因此包括在本发明的方法方面中。例如，利用标准芳族取代反应或利用常规官能团修饰方法，式(I)的化合物可以转变为其它式(I)的化合物。这种反应和修饰包括例如，利用芳族取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的烷基化和取代基的氧化。这种方法的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基；在FriedelCrafts条件下使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下使用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。修饰的具体实例包括例如用镍催化剂进行催化氢化，将硝基还原为氨基，或在盐酸的存在下(加热)用铁处理；烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。还应理解，在本文提及的一些反应中，可能必须/希望保护化合物中的任何敏感基团。必须或希望保护的情况和保护的合适方法对于本领域技术人员来说是已知的。可以按照标准实践使用常规保护基(例如参见T.W.Green，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。由此，如果反应物包括基团例如氨基、羧基或羟基，可以在本文陈述的一些反应中将这些基团进行保护。氨基或烷基氨基的合适保护基是，例如，酰基，例如烷酰基，例如乙酰基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以通过例如用合适碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去。或者，酰基例如叔丁氧羰基，可以例如通过用合适酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去，对于芳基甲氧羰基例如苄氧羰基，可以例如通过用催化剂例如碳载钯氢化或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)化硼处理来除去。伯氨基的合适替代性保护基是例如邻苯二甲酰基团，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。羟基的合适保护基是例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基、芳酰基，例如苯甲酰基，或芳甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基可以通过用合适碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去。或者，芳甲基例如苄基可以例如通过用催化剂例如碳载钯氢化来除去。62羧基的合适保护基是，例如，酯化基团，例如可以例如用碱例如氢氧化钠水解除去的甲基或乙基，或例如可以用酸例如有机酸例如三氟乙酸处理除去的叔丁基，或例如可以用催化剂例如碳载钯通过氢化来除去的苄基。可以使用化学领域众所周知的传统方法，在合成过程中的任何方便阶段除去保护基。本文所定义的许多中间体是新的中间体，并且提供其作为本发明的进一步特征。牛物学试验下列试验可用于测定本发明化合物作为mT0R激酶抑制剂、作为PI3激酶抑制剂、作为PI3激酶信号途径活化的体外抑制剂和作为MDA-MB-468人乳房腺癌细胞增殖的体外抑制剂的效果。(a)(i)体外mTOR激酶试验该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245)，测定试验化合物通过重组体mTOR来抑制磷酸化的能力。在HEK293细胞中，将包含mTOR氨基酸残基1362至2549的C端缺失的mTOR(EMBL登记编号L34075)稳定地表达为FLAG标记的融合物，如Vi1e11a-Bach等人在JournalofBiochemistry,1999，274，4266-4272中描述的那样。将HEK293FLAG标记的mTOR(1362-2549)稳定细胞系在Dulbecco改性Eagle's生长培养基(DMEM;InvitrogenLimited，Paisley,UKCatalogueNo.41966-029)中用5%C02常规地在37°C下保持，直至达到70-90%融合，生长培养基包含10%热失活的胎儿小牛血清(FCS;Sigma，Poole，Dorset,UK，CatalogueNo.F0392)、1%L-谷酰胺(Gibco，CatalogueNo.25030-024)禾口2mg/mlGeneticin(G418硫酸盐；InvitrogenLimited,UKCatalogueNo.10131-027)。在温血动物HEK293细胞系中表达之后，使用标准纯化技术，使用FLAG表位标记，将表达的蛋白纯化。在匿S0中，将试验化合物制备为lOmM储备溶液，并根据需要稀释到水中，得到一系列最终试验浓度。将等份(2yl)的每个化合物稀释物放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(GreinerBio-one)的孔中。将重组体纯化的mTOR酶、1yM生物素化的肽基质(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2;BachemUKLtd)、ATP(20iiM)和缓冲溶液[包含Tris-HClpH7.4缓冲液(50mM)、EGTA(0.ImM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL、DTT(1.25mM)和氯化锰(10mM)]的30iil混合物在室温下搅拌90分钟。使用5%匿SO代替试验化合物，创建产生最大信号(相当于最大酶活性)的对照孔。通过加入EDTA(83mM)来代替试验化合物，创建产生最小信号(相当于充分抑制的酶)的对照孔。在室温下，将这些试验溶液培养2小时。通过加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA;0.5mg/mL)和Tris-HClpH7.4缓冲液(50mM)(包含p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(CellSignallingTechnology,CatalogueNo.9206B))和AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体的10混合物来终止每个反应，加入A蛋白受体珠粒(200ng;PerkinElmer，CatalogueNo.分别为6760002B和6760137R)，并在室温下、在暗处将试验平皿放置大约20小时。使用PackardEnvision仪器，读出得到的信号(在680nm由激光激发引起)。由于mT0R介导的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其与AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体珠粒相关联)与p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(其与AlphascreenA蛋白受体珠粒相关联)形成复合物。一旦在680nm用激光激发，供体珠粒受体珠粒复合物就产生可以测定的信号。相应地，mTOR激酶活性的存在可产生试验信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度降低。对于所给予的试验化合物，mTOR酶抑制可以以IC5。值表示。(a)(ii)体外mTOR激酶试验(Echo)该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245)，测定试验化合物通过重组体mTOR来抑制磷酸化的能力。在HEK293细胞中，将包含mTOR氨基酸残基1362至2549的C端缺失的mTOR(EMBL登记编号L34075)稳定地表达为FLAG标记的融合物，如Vileila-Bach等人在JournalofBiochemistry,1999，274，4266-4272中描述的那样。将HEK293FLAG标记的mTOR(1362-2549)稳定细胞系在Dulbecco改性Eagle's生长培养基(DMEM;InvitrogenLimited，Paisley,UKCatalogueNo.41966-029)中用5%C02常规地在37°C下保持，直至达到70-90%融合，生长培养基包含10%热失活的胎儿小牛血清(FCS;Sigma，Poole，Dorset,UK，CatalogueNo.F0392)、1%L-谷酰胺(Gibco，CatalogueNo.25030-024)禾口2mg/mlGeneticin(G418硫酸盐；InvitrogenLimited,UKCatalogueNo.10131-027)。在温血动物HEK293细胞系中表达之后，使用标准纯化技术，使用FLAG表位标记，将表达的蛋白纯化。在匿S0中，将试验化合物制备为lOmM储备溶液，并根据需要稀释到水匿S0中，得到一系列最终试验浓度。使用LabcyteEcho550，将等份(120nl2iU)的每个化合物稀释物超声分配到Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(GreinerBio-one)的孔中。将重组体纯化的mTOR酶、1iiM生物素化的肽基质(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2;BachemUKLtd)、ATP(20(M)和缓冲溶液[包含Tris-HClpH7.4缓冲液(50mM)、EGTA(O.ImM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL、DTT(1.25mM)和氯化锰(10mM)]的1230混合物在室温下培养12090分钟。使用1005%匿SO代替试验化合物，创建产生最大信号(相当于最大酶活性)的对照孔。通过加入LY294002EDTA(100uM83mM)化合物，创建产生最小信号(相当于充分抑制的酶)的对照孔。在室温下，将这些试验溶液培养2小时。通过加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA;0.5mg/mL)和Tris-HClpH7.4缓冲液(50mM)(包含p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(CellSignallingTechnology,CatalogueNo.9206B)和AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体)的510混合物来终止每个反应，加入A蛋白受体珠粒(200ng;PerkinElmer，CatalogueNo.分别为6760002B和6760137R)，并在室温下、在暗处将试验平皿放置过夜。使用PackardEnvision仪器，读出得到的信号(在680nm由激光激发引起)。由于mTOR介导的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其与AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体珠粒相关联)与p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(其与AlphascreenA蛋白受体珠粒相关联)形成复合物。一旦在680nm用激光激发，供体珠粒受体珠粒复合物就产生可以测定的信号。相应地，mTOR激酶活性的存在可产生试验信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度降低。对于所给予的试验化合物，mT0R酶抑制可以以IC5。值表示。(b)(i)体外PI3K酶试验该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245)，测定试验化合物通过脂质PI(4，5)P2的重组型IPI3K酶来抑制磷酸化的能力。使用标准分子生物学和PCR克隆技术，将编码人类PI3K催化和调节亚单位的DNA片段从cDNA库中分离。将所选择的DNA片段用于产生杆状病毒表达载体。尤其是，将每个pll0a、pllOP和p110SIa型人类PI3Kp110异构型(pll0a、pllOP和p110S的EMBLAccessionNos.分别是HSU79143、S67334、Y10055)的全长DNA亚克隆到pDEST10载体(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。载体是包含6-His表位标记的Fastbacl的入口(Gateway-)适应型式。将类型lb人类PI3Kpll0y异构型的截取形式(相当于氨基酸残基144-1102(EMBLAccessionNo.X8336A))和全长人类p85a调节亚单位(EMBLAccessionNo.HSP13KIN)也亚克隆到包含6_His表位标记的pFastBacl载体中。用p85a调节亚单位共同表达Ia型pllO结构。使用标准杆状病毒表达技术在杆状病毒系统中表达之后，使用标准纯化技术，使用His表位标记，将表达的蛋白纯化。使用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库分离DNA(其相当于人类磷酸肌醇(Grpl)ra区域的一般受体的氨基酸263至380)。将得到的DNA片段亚克隆到pGEX4T1大肠杆菌表达载体(包含GST表位标记(AmershamPharmaciaBiotech，Rainham，Essex，UK))中，如Gray等人在AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245中所描述。表达GST标记的Grplra区域，并使用标准技术纯化。在匿S0中，将试验化合物制备为lOmM储备溶液，并根据需要稀释到水中，得到一系列最终试验浓度。将等份(2yl)的每个化合物稀释物放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙條平皿(GreinerBio-one，BruneiWay，Stonehouse，Gloucestershire,UKCatalogueNo.784075)的孔中。将每个所选择的重组体纯化的PI3K酶(15ng)、DiC8_PI(4，5)P2基质(飾M;CellSignalsInc.，Ki騰arRoad，Col咖bus，USA，CatalogueNo.901)、三磷腺苷(ATP;4iiM)和缓冲溶液[包含Tris-HClpH7.6缓冲液(40mM，10yl)，3_[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-l-丙磺酸内盐(CHAPS;0.04%)，二硫苏糖醇(DTT;2mM)和氯化镁(lOmM)]的混合物在室温下搅拌20分钟。使用5%匿SO代替试验化合物，创建产生最小信号(相当于最大酶活性)的对照孑L。力口入涯曼青毒素(6liM;Calbiochem/MerckBioscience,PadgeRoad，Beeston，Nottingham,UK，CatalogueNo.681675)代替试验化合物，创建可产生最大信号(相当于完全抑制的酶)的对照孔。也在室温下，将这些试验溶液搅伴20分钟。通过加入10ii1EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045%)和Tris-HClpH7.6缓冲液(40mM)的混合物来终止每个反应。加入生物素化的-DiC8_PI(3，4，5)P3(50nM;CellSignalsInc.，CatalogueNo.107)、重组体纯化的GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供体和受体珠茅立(lOOng;PackardBioscienceLimited,StationRoad，Pangbourne，Berkshire,UK，CatalogueNo.6760603M)，且在室温下，在暗处将试验平皿放置大约5至20小时。使用PackardAlphaQuest仪器，读出得到的信号(在680nm由激光激发引起的)。由于PI(4，5)P2的PI3K介导的磷酸化，原位形成PI(3，4，5)P3。GST-GrplPH区域蛋白(其与AlphaScreen抗GST供体珠粒相关联)与生物素化的PI(3，4，5)P3(其与AlphascreenStr印tavidn受体珠粒相关联)形成复合物。酶催产生的PI(3，4，5)P3与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争与ra区域蛋白的结合。一旦在680nm用激光激发，供体珠粒受体珠粒复合物就产生可以测定的信号。相应地，形成PI(3，4，5)P3的PI3K酶活性和随后与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争，导致信号降低。在PI3K酶抑制剂的存在下，信号强度得以恢复。对于所给予的试验化合物，PI3K酶抑制可以以IC5。值表示。(b)体外PI3K酶试验(Echo)该试验使用AlphaScreen技术(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245)，测定试验化合物通过脂质PI(4，5)P2的重组型IPI3K酶来抑制磷酸化的能力。使用标准分子生物学和PCR克隆技术，将编码人类PI3K催化和调节亚单位的DNA片段从cDNA库中分离。将所选择的DNA片段用于产生杆状病毒表达载体。尤其是，将每个pllOa、pllOP和p110SIa型人类PI3Kp110异构型(pllOa、pllOP和p110S的EMBLAccessionNos.分别是HSU79143、S67334、Y10055)的全长DNA亚克隆到pDEST10载体(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。载体是包含6-His表位标记的Fastbacl的入口(Gateway-)适应型式。将类型lb人类PI3KpllOy异构型的截取形式(相当于氨基酸残基144-1102(EMBLAccessionNo.X8336A))和全长人类p85a调节亚单位(EMBLAccessionNo.HSP13KIN)也亚克隆到包含6_His表位标记的pFastBacl载体中。用p85a调节亚单位共同表达Ia型pllO结构。使用标准杆状病毒表达技术在杆状病毒系统中表达之后，使用标准纯化技术，使用His表位标记，将表达的蛋白纯化。使用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库分离DNA(其相当于人类磷酸肌醇(Grpl)ra区域的一般受体的氨基酸263至380)。将得到的DNA片段亚克隆到pGEX4T1大肠杆菌表达载体(包含GST表位标记(AmershamPharmaciaBiotech，Rainham，Essex，UK))中，如Gray等人在AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245中所描述。表达GST标记的Grplra区域，并使用标准技术纯化。在匿S0中，将试验化合物制备为10mM储备溶液，并根据需要在匿SO中稀释到水中，得到一系列最终试验浓度。使用LabcyteEcho550，将等份(120nl2iU)的每个化合物稀释物超声分配放到Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(GreinerBio-one，BruneiWay,Stonehouse,Gloucestershire,UKCatalogueNo.784075)的孑L中。将每个所选择的重组体纯化的PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2基质(40iiM;CellSignalsInc.，KinnearRoad，Columbus,USA，CatalogueNo.901)、三磷腺苷(ATP;4yM)和缓冲溶液[包含Tris-HClpH7.6缓冲液(40mM，10yl)，3_[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]_1_丙磺酸内盐(CHAPS;0.04%)，二硫苏糖醇(DTT;2mM)和氯化镁(10mM)]的混合物在室温下搅拌培养20分钟。使用1005X匿S0代替试验化合物，创建产生最小信号(相当于最大酶活性)的对照孑L。力口入涯曼青毒素(6liM;Calbiochem/MerckBioscience，PadgeRoad，Beeston，Nottingham,UK，CatalogueNo.681675)代替试验化合物，创建可产生最大信号(相当于完全抑制的酶)的对照孔。也在室温下，将这些试验溶液培养搅伴20分钟。通过加入IOlOiilEDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045%)和Tris-HClpH7.6缓冲液(40mM)的混合物来终止每个反应。加入生物素化的-DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM;CellSignalsInc.，CatalogueNo.107)、重组体纯化的GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供体和受体珠茅立(lOOng;PackardBioscienceLimited,StationRoad，Pangbourne，Berkshire,UK，CatalogueNo.6760603M)，并在室温下，在暗处将试验平皿放置大约5至过夜20小时。使用PackardAlphaQuest仪器，读出得到的信号(在680nm由激光激发引起的)。由于PI(4，5)P2的PI3K介导的磷酸化，原位形成PI(3，4，5)P3。GST-GrplPH区域蛋白(其与AlphaScreen抗GST供体珠粒相关联)与生物素化的PI(3，4，5)P3(其与AlphascreenStr印tavidn受体珠粒相关联)形成复合物。酶催产生的PI(3，4，5)P3与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争与ra区域蛋白的结合。一旦在680nm用激光激发，供体珠粒受体珠粒复合物就产生可以测定的信号。相应地，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3和随后与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争，导致信号降低。在PI3K酶抑制剂的存在下，信号强度得以恢复。对于所给予的试验化合物，PI3K酶抑制可以以IC5。值表示。(c)体外磷酸某-Ser473Akt试验该试验测定试验化合物抑制丝氨酸473在Akt中抑制磷酸化的能力，使用AcumenExplorer技术(AcumenBioscienceLimited)、一种平板读数器(可用于快速测定激光扫描所产生图像的特征)进行评价。在DMEM(包含10X热失活的FCS和1%L_谷酰胺)中，将MDA-MB-468人类乳房腺癌细胞系(LGCPromochem，Teddington，Middlesex,UK，CatalogueNo.HTB-132)用5%C02常规保持在37t:，直至达到70-90%的融合。对于该试验，使用'Accutase'(InnovativeCellTechnologiesInc.，SanDiego，CA，USA;CatalogueNo.AT104)，使用标准组织培养法，将细胞从培养瓶中分离，并再悬浮在介质中，得到每mL1.7xl()S个细胞。将等分样品(90ill)播种到黑色Packard96孔平皿(PerkinElmer，Boston,MA，USA;CatalogueNo.6005182)的每个内部60个孔中，得到每孔15000个细胞的密度。将等份(90iU)培养基放在外部孔中，以防止边缘效应。将细胞用5%(A在37t:下培养过夜，使它们粘合。在第2天，用试验化合物处理细胞，并用5%C(^在37t:下培养2小时。在匿S0中，将试验化合物制备为10mM储备溶液，并根据需要用生长培养基连续稀释，得到一系列浓度(其是所需最终试验浓度的10倍)。将等份(10iU)的每个化合物稀释物放在孔中(一式三份)，得到最终需要的浓度。作为最小响应对照，每个平皿包括具有100iiMLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，CatalogueNo.440202)的最后浓度的孔。作为最大响应对照，孔包含1%匿S0来代替试验化合物。培养之后，通过在室温下用1.6%甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset,UK，CatalogueNo.F1635)处理1小时，将平皿的内含物固定。使用Tecan96孔洗碟器(抽吸速度10mm/sec)，进行所有随后的抽吸和洗涤步骤。除去固定溶液，用磷酸缓冲盐水(PBS;50iU;Gibco，CatalogueNo.10010015)洗涤平皿的内含物。在室温下，用等份(50ii1)的细胞透化缓冲液(包含PBS和0.5%Tween-20的混合物)将平皿的内含物处理10分钟。除去'透化'缓冲液，在室温下，用在PBS和0.05%Tween-20的混合物中包含5%脱脂奶粉['Marvel'(注册商标)；PremierBeverages，Stafford,GB]的等份(50iU)封闭缓冲液处理1小时，将非特异性的结合位点封闭。除去'封闭'缓冲液，并在室温下用兔子抗磷酸基-Akt(Ser473)抗体溶液(每孔50;CellSignalling,Hitchin，Herts,U.K.，CatalogueNo9277)(其已经在'封闭'缓冲液中稀释1:500)将细胞培养1小时。在PBS和0.05%Tween-20的混合物中洗涤细胞三次。随后，在室温下，用Alexafluor488标记的山羊抗兔IgG(每孔50y1;MolecularProbesInvitrogenLimited,Paisley,UK，CatalogueNo.A11008)(其已经在'妾寸闭'缓冲液中稀释至1:500)将细胞培养1小时。用PBS和0.05%Tween-20的混合物洗涤细胞3次。将等份的PBS(50iU)加入到每个孔中，用黑色平皿密封器来密封平皿，并检测和分析荧光信号。将每个化合物获得的荧光剂量反应数据进行分析，并将在Akt中的丝氨酸473的抑制度表示为ICs。值。(d)体外MDA-MB-468人类乳房腺癌增殖试验该试验测定试验化合物抑制细胞增殖的能力，使用CellomicsArrayscan技术进行评价。按照本文生物学测定(b)中所描述的来常规保持MDA-MB-468人类乳房腺癌细胞系(LGCPromochem，CatalogueNo.HTB-132)。对于该增殖试验，使用Accutase将细胞从培养瓶中移除，并播种到黑色Packard96孔平皿的内部60个孔中，密度为每孔8000个细胞，在100ill完全生长培养基中。外部孔包含100ill无菌PBS。将细胞用5%C02在37t:下培养过夜，使它们粘合。在第2天，用试验化合物处理细胞，并用5%C02在37C下培养48小时。在匿SO中，将试验化合物制备为lOmM储备溶液，并根据需要用生长培养基连续稀释，得到一系列试验浓度。将等份(50iU)的每个化合物稀释物放在孔中，用5%0)2在371:下培养细胞2天。每个平皿包括无试验化合物的对照孔。在第4天，加入BrdU标记的试剂(Sigma,CatalogueNo.B9285)(最终稀释i:1000)，在37t:培养细胞2小时。除去介质，在室温下，用ioOiU乙醇和冰醋酸的混合物(90%乙醇，5%冰醋酸和5%水)处理30分钟，将每个孔中的细胞固定。用PBS(lOOiil)洗涤每个孔中的细胞两次。将盐酸水溶液(2M，100ill)加入到每个孔中。在室温下20分钟之后，用PBS洗涤细胞两次。将过氧化氢(3%，50iU;Sigma，CatalogueNo.H1009)加入到每个孔中。在室温下10分钟之后，用PBS再次洗涤孔。通过在室温下用小鼠抗BrdU抗体(50ii1;Caltag，Burlingame，CA，US;CatalogueNo.MD5200)(在包含1%BSA和0.05%Tween-20的PBS中稀释至1:40)培养1小时来检测BrdU的引入(incorporation)。用PBS洗涤两次来除去未结合的抗体。为了所引入BrdU的可视化，在室温下，用PBS(50y1)和0.05%Tween-20缓冲液(包含Alexa氟488标记的山羊抗小鼠IgG的1:1000稀释物)将细胞处理1小时。为了细胞核的可视化，加入Hoechst颜料的l:1000稀释物(MolecularProbes,CatalogueNo.H3570)。将每个平皿用PBS洗涤。随后，将PBS(lOOiil)加入到每个孔中，使用Cellomics矩阵扫描来分析平皿，从而估计总细胞数目和BrdU阳性细胞的数目。68将每个化合物获得的荧光剂量反应数据进行分析，并将MDA-MB-468细胞生长的抑制度以IC5。值表示。尽管通常式(I)化合物的药理学性能象期望的那样随结构改变而变化，但人们相信式(I)化合物所具有的活性可以在一个或多个上述试验(a)至(d)中、在下列浓度或剂量下得到证明-试验(a)(i):-对于许多化合物，相对于mT0R激酶的IC5。值小于10yM，尤其是0.001-0.5iiM;例如将实施例5p测定两次，值是2.456和1.636yM;试验(b)(i):-对于许多化合物，相对于pllOYlb型人类PI3K的ICs。值小于10iiM，尤其是0.001-0.5iiM;对于许多化合物，相对于pllOaIa型人类PI3K的IC5。值少于10iiM，尤其是0.001-0.5iiM;例如，将实施例5p测定两次，值是93.349和51.631yM;试验(c):-对于许多化合物，相对于Akt中丝氨酸473的IC5。值小于10yM，尤其是0.1-20iiM，例如测定实施例5p，值是7.768iiM;试验(d):-IC50值小于20iiM。在酶试验(a)(i)中试验下列实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>本发明的化合物是有利的，因为它们具有药理学活性。尤其是，本发明化合物可以调节(尤其是抑制)mT0R激酶和/或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)酶，例如Ia类PI3K酶(例如PI3Ka、PI3KP和PI3KS)和类别IbPI3K酶(PI3Ky)。更尤其是，本发明的化合物可以调节(尤其是抑制)mTOR激酶。更尤其是，本发明的化合物可以调节(尤其是抑制)一或多种PI3K酶。可以使用本文列出的试验方法和实验部分中的试验方法来证明式(I)化合物的抑制性能。相应地，式(I)化合物可以用于治疗(治疗或预防)人和非人的动物中的病症/疾病，该病症/疾病是由mT0R激酶和/或一或多种PI3K酶介导的，尤其是mT0R激酶。本发明也提供了药物组合物，其包含本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体的结合。本发明的组合物可以是适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、含水或油性悬浮液、乳液、可分散性粉剂或颗粒、浆液或酏剂)，局部使用形式(例如乳膏、油膏、凝胶剂或含水或油性溶液或悬浮液)，吸入给药形式(例如细分散的粉末或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如细分散的粉末)或肠胃外给药形式(例如静脉内、皮下、腹腔内或肌内注射的无菌水溶液或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。可以利用本领域熟知的常规药学赋形剂、由常规方法获得本发明的组合物。由此，为口服设计的组合物可以包含例如一或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。可以与一或多种赋形剂混合以产生单一剂型的活性组分量可以变化，这取决于所治疗的宿主和具体给药模式。例如，为人口服设计的制剂通常包含例如lmg至lg的活性剂(更合适地是1至250mg，例如1至100mg)，该活性剂与合适和方便数量的赋形剂混配，赋形剂可以是总组合物重量的大约5至大约98%。按照疾病状态的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别和给药途径，按照众所周知的药物原则，用于治疗或预防目的的式I化合物的量自然不同。在使用治疗或预防目的的式(I)化合物的过程中，通常给予使得日剂量的范围是例如接受lmg/kg至100mg/kg体重，如果需要的话，以分开的剂量形式给药。通常，当使用肠胃外途径时，给予低剂量。由此，例如，对于静脉内给药，通常使用的剂量范围是例如lmg/kg至25mg/kg体重。同样，对于吸入给药，使用的剂量范围是例如lmg/kg至25mg/kg体重。典型地，单位剂型包含大约10mg至0.5g本发明的化合物。正如本文所陈述的那样，已知mT0R激酶和PI3K酶在致肿瘤性以及许多其它疾病中具有作用。我们已经发现，式(I)的化合物具有有效的抗肿瘤活性，认为这种抗肿瘤活性是通过抑制mT0R激酶和/或一或多种PI3K酶获得的。相应地，本发明的化合物是有价值的抗肿瘤药剂。尤其是，本发明的化合物在抑制和/或治疗实体和/或液态肿瘤疾病中作为抗增殖、凋亡和/或抗侵入药剂是有价值的。尤其是，期望本发明的化合物可有效用于预防或治疗对抑制mT0R和/或一或多种PI3K酶例如类别IaPI3K酶和类别IbPI3K酶敏感的那些肿瘤。进一步的，期望本发明的化合物可有效用于预防或治疗单独或部分由mTOR和/或一或多种PI3K酶例如类别IaPI3K酶和类别IbPI3K酶介导的那些肿瘤。由此，该化合物可以在需要这种治疗的温血动物中产生mTOR酶抑制效果。某些化合物可以在需要这种治疗的温血动物中产生PI3K酶抑制效果。正如本文陈述的那样，mTOR激酶和/或一或多种PI3K酶的抑制剂具有治疗价值，用于治疗增殖疾病，例如癌症，尤其是实体肿瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤，尤其是用于治疗例如乳癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌症)和前列腺癌，胆管癌，骨骼癌，膀胱癌，脑和颈癌，肾癌，肝癌，胃肠组织癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，宫颈和外阴癌，和血癌[包括急性的淋巴血癌(ALL)和慢性骨髓性的血癌(CML)]，多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用作药物。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生凋亡效果。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中作为抗侵入药剂、用于抑制和/或治疗增殖疾病例如癌症。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果的用途。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗增殖效果。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中用于产生凋亡效果的用途。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生凋亡效果。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中作为抗侵入药剂，用于抑制和/或治疗增殖疾病例如癌症。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或71其可药用盐。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病来产生抗侵入效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于预防或治疗增殖疾病例如癌症。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中预防或治疗增殖疾病例如癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于预防或治疗对抑制mT0R激酶和/或一或多种PI3K酶(例如类别la酶和/或类别lbPI3K酶)敏感的肿瘤，mTOR激酶和/或一或多种PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对抑制mTOR激酶和/或一或多种PI3K酶(例如类别la酶和/或类别lbPI3K酶)敏感的肿瘤，mTOR激酶和/或一或多种PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了预防或治疗对抑制mTOR激酶和/或一或多种PI3K酶(例如类别la酶和/或类别lbPI3K酶)敏感的肿瘤的方法，mTOR激酶和/或一或多种PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的方面，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于提供mT0R激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如类别IaPI3K酶或类别IbPI3K酶抑制效果)。按照本发明该方面的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于提供mT0R激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如类别laPI3K酶或类别lbPI3K酶抑制效果)。按照本发明的进一步的方面，提供了一种方法，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如类别laPI3K酶或类别lbPI3K酶抑制效果)，该方法包括给予有效量的本文所定义的式I化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在治疗癌症、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病中的用途。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗胆管癌、骨骼癌、膀胱癌、脑和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺72癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤。按照本发明的进一步的特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。按照本发明的进一步特征，提供了本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗胆管癌、骨骼癌、膀胱癌、脑和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本发明的进一步的特征，提供了在需要该治疗的温血动物例如人中治疗癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的特征，提供了在需要该治疗的温血动物例如人中治疗实体肿瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴恶性肿瘤的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步的特征，提供了在需要该治疗的温血动物例如人中治疗乳癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。按照本发明的进一步特征，提供了在需要该治疗的温血动物例如人中治疗胆管癌、骨骼癌、膀胱癌、脑和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，该方法包括给予有效量的本文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。正如本文所陈述的那样，在某种程度上，在给予式(I)的化合物之后，通过在人或动物体之内形成的一或多种代谢物，可以发挥式(I)化合物的体内效果。本发明进一步涉及组合治疗，其中同时或顺序给予式(I)的化合物或其可药用盐或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂，或以与控制肿瘤疾病所使用的其它治疗的组合制剂形式给予。尤其是，本文所定义的治疗可以用作单一疗法，或除了本发明的化合物之外，还可以包含常规手术或放射治疗或化学治疗。相应地，本发明的化合物还可以与治疗癌的现有治疗剂组合使用。组合中使用的合适药剂包括(i)抗增殖/抗肿瘤药和其组合，例如医学肿瘤学使用的例如烷基化剂(例如顺钼，卡铂，环磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白消安和亚硝基脲)；代谢拮抗剂(例如抗叶酸物，例如氟吡啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，氨甲喋呤，阿糖胞苷，羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如多柔比星，博来霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素-C，放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，例如长春花新碱，长春花碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞宾，和紫杉类药物，例如太平洋紫杉醇和泰索帝(taxotere));和局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素，例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如它莫西芬，枸橼酸托瑞米芬，雷诺昔酚，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体负调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如作为阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5a-还原酶的抑制剂例如非那雄胺；(iii)抗侵入药剂(例如c-Src激酶家族抑制齐U，例如4_(6_氯_2，3_亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4_甲基哌嗪-l-基)乙氧基]_5-四氢妣喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;国际专利申请W001/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)_2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]_2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(达沙替尼，BMS-354825;J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能的抑制剂例如，这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗[Herc印tin"1]和抗erbB1抗体西妥昔单抗[C225]);这种抑制剂也包括例如酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7_甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，0SI-774)和6-丙烯酰胺基-^(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼)，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板_产生的生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006))和通过MEK和/或Akt激酶的细胞信号的抑制剂；(v)抗血管形成药剂，例如抑制血管内皮生长因子效果的那些药剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(Avastin)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶_4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基卩引哚_5_基氧基)-6-甲氧基-7-(3-妣咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中的实施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787;WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼(Sunitinib);WO01/60814)，和通过其它机理工作的化合物(例如三羧氨基喹啉，整联蛋白avP3功能的抑制剂和血管抑素)];(vi)血管损伤剂，例如康普瑞汀A4和公开在国际专利申请W099/02166、WO00/40529、W000/41669、W001/92224、W002/04434和W002/08213中的化合物；(vii)反义疗法，例如涉及上列靶向的那些，例如ISIS2503，一种抗ras反义药剂；(viii)基因治疗方法，包括替换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因直接酶前体药物疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝74基还原酶的那些方法，和增加患者对于化学治疗或放射治疗的耐受性的方法，例如多重耐药性基因治疗；禾口(ix)免疫治疗方法，包括提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白细胞间介素2、白细胞间介素4或粒细胞巨噬细胞集落剌激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗特应抗体的方法。现在参考下列说明性实施例来进一步解释本发明。除非另有说明，起始原料是可商购的。所有的溶剂和商品化的试剂是实验室等级的，并且可以按收到时的原样使用。在实施例中，在BrukerDPX300(300MHz)、BrukerDRX400(400MHz)仪器或BrukerDRX500(500MHz)仪器上记录'HNMR谱。氯仿-d(SH7.27ppm)、二甲亚砜_d6(SH2.50卯m)或丙酮_(16(SH2.05卯m)的中央峰用作内标。使用下列縮写s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m多重峰；br，宽峰。使用硅胶(0.04-0.063mm，Merck)进行柱色谱。通常，KromasilKR-100-5-C18反相柱(250x20mm，AkzoNobel)用于制备HPLC，用乙腈和水[包含0.1%三氟乙酸(TFA)]的混合物用作洗脱液，流速10mL/min。下列方法用于液相色谱(LC)/质谱(MS)分析HPLC:AgilentllOO或WatersAllianceHT(2790&2795)质谱仪WatersZQESCiHPLC柱使用的标准HPLC柱是Phemo體exGeminiC185□m，50x2mm。酸式HPLC方法使用的移动相是流动相A:水流动相B:乙腈流动相C:1%甲酸，在50:50水MeCN(v/v)中每个方法之后使用5mL流速快速平衡0.45min。四种通用HPLC方法是合适的:5分钟监控酸式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>前其月洗脱,化合物的前其月酸式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>碱式HPLC方法在有些情况下，标准酸式方法可能对所需要的化合物离子化或色谱分离不适合。在此情况下，四种有可比性的碱式HPLC方法是合适的。使用的移动相是流动相A:水流动相B:乙腈流动相D:0.1%880氨在乙腈中每个方法之后使用5mL流速快速平衡0.45min。分钟(Minute)监控碱式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>翻麵仆洽麵翻碱2诚<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>中其月洗脱,化合物的中其月碱式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>Jg其月麵仆洽麵Jg謹《诚<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>下列方法用于液相色谱(LC)/质谱(MS)分析仪器Agilent1100;柱Waters'Symmetry'2.1x30mm;质谱分析使用化学电离(APCI);流速0.7毫升/分钟；吸收波长:254咖;溶剂A:水+0.1%TFA;溶剂B:乙月青+0.1%TFA;溶剂梯度15-95X溶剂B，2.7分钟，而后95%溶剂B，0.3分钟。下列方法用于LC分析方法A:仪器Agilent1100;柱KromasilC18反相硅胶，100x3mm，5iim粒径；溶剂A:0.1%TFA/水，溶剂B:0.08%TFA/乙腈；流速1毫升/分钟；溶剂梯度10-100%溶剂B，20分钟，而后100X溶剂B，1分钟;吸收波长220、254和280nm。通常，记录产物的保留时间。方法B:仪器Agilent1100;柱Waters'Xterra'C8反相硅胶，100x3mm，5iim粒径;溶剂A:0.015M氨/水，溶剂B:乙腈;流速:1毫升/分钟；溶剂梯度10-100X溶剂B，20分钟，而后100X溶剂B，1分钟；吸收波长220、254和280nm。通常，记录产物的保留时间。本文或在下列说明性实施例内使用下列縮写HPLC高效液相色谱HBTUO-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HATU0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HOBTl-羟基苯并三唑；HOAT1-羟基_7-氮杂苯并三唑；證N-甲基吡咯烷-2_酮；DMSO二甲亚砜；DMFN，N-二甲基甲酰胺DMAN，N-二甲基乙酰胺；THF四氢呋喃DME1，2-二甲氧基乙烷；DCCI二环己基碳二亚胺；MeOH甲醇MeCN乙腈；DCM二氯甲烷；DIPEAN，N-二异丙基乙胺；DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]—^一-7-烯;RT室温(大约17至25°C);tR保留时间；m/z质量/电荷比。化学名称是利用软件产生的，该软件使用LexichemToolkit(v.1.40)'OpenEyeScientificSoftware(www.eyesopen.com))，以产生符合IUPAC的命名。实施例1:N-[2-(羟甲基)-4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_吗啉_4_基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>将N-[4-溴_2-(羟甲基)苯基]乙酰胺(250mg)、乙酸钾(302mg)和二(戊酰)二硼(313mg)在l，4-二噁烷(lOmL)中的混合物脱气5分钟。加入l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(51mg)，并将反应加热至8(TC，保持3小时。加入2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶(299mg)、乙醇(0.75mL)、2M碳酸钠溶液(2.7mL)和额外的l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(54mg)，并继续加热2.5小时。将冷却的反应混合物真空浓縮，溶于甲醇中，并装填到SCX-2柱上。将柱用甲醇洗涤，用7N氨/甲醇除去化合物。真空浓縮溶液，将残余物用硅胶色谱分离，用0-5X甲醇/DCM洗脱，得到目标物质(34mg)白色固体。NMR谱(DMS0_d6)S2.10(3H，s)，3.23(3H，s)，3.74(8H，s)，4.52(2H，s)，4.58(2H，d)，5.38(1H，d)，6.87(1H，s)，7.74(1H，d)，8.21(1H，d)，8.40(1H，s)，9.38(1H，s)质谱M+H+421。2-氯-4_(甲基磺酰基甲基)_6-吗啉-4-基-嘧啶的制备描述如下。2-氯-4-(甲某磺酰某甲某)-6-吗啉-4-某-嘧啶将2，4_二氯-6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶(10.56g)的DCM(230mL)悬浮液进行磁力搅拌(在氮气氛围中)，并冷却至-5t:。加入三乙胺(6.78mL)，而后逐滴加入吗啉(3.85mL)的DCM(30mL)溶液，保持反应温度低于_5°C。在室温下搅拌反应1小时，然后用水(300mL)洗涤有机混合物。干燥(MgS04)有机相，过滤，蒸发，得到褐色固体，将其用硅胶色谱分离，用50X乙酸乙酯/DCM洗脱，得到目标物质(6.81g)白色固体。腿谱,HNMR(DMS0_d6)S3.12(3H，s)，3.63(4H，s)，3.68-3.70(4H，m)，4.45(2H，s)，6.96(1H，s)质谱MH+292。2,4-二氯-6_(甲某磺酰某甲某)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>将6-(甲基磺酰基甲基)-lH-嘧啶-2，4-二酮(12.72g)悬浮在三氯氧磷(125mL)中，并在氮气氛围中回流加热14小时。将溶液冷却，真空浓縮。将冰水(250mL)慢慢地加入到残余物中，然后用DCM(3x200mL)提取产物。真空浓縮有机物，得到目标物质褐色固体(10.56g)。腿谱,HNMR(DMS0_d6)S3.14(3H，s)，4.79(2H，s)，7.88(1H，s)质谱(M-H)—239。6-(甲某磺酰某甲某)-lH-嘧啶-2,4-二酮将6-(氯甲基)尿嘧啶(10.OOg)溶于DMF(300mL)中，并加入甲亚磺酸钠盐(7.64g)。将反应在125t:加热1小时。冷却反应，过滤，真空浓縮滤液，得到目标物质黄色固体(12.72g)。腿谱,HNMR(DMS0_d6)S3.10(3H，s)，4.27(2H，s)，5.63(1H，s)，10.94(1H，s)，11.16(1H，s)。N_[4-溴_2-(羟甲基)苯基]乙酰胺的制备描述如下。N-「4-媳-2-(羟甲某)苯某]乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>将(2-氨基-5-溴-苯基)甲醇(364mg)溶于三乙胺(lmL)和DCM(15mL)中。将DMAP(3mg)和乙酰氯(0.321mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌反应1小时。用水(lmL)淬灭反应，蒸干。将残余物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配，干燥(MgS04)有机物，过滤，真空浓縮。将残余物溶于7N氨/甲醇中，在室温下搅拌1小时，然后蒸干，得到目标物质(440mg)黄色固体。NMR谱(DMSO-cL)S2.06(3H，s)，4.48(2H，d)，5.37(1H，t)，7.39—7.42(1H，m)，7.47(1H，d)，7.58(1H，d)，9.31(1H，s)。质谱M-H+244。(2-氡某-5-媳-苯某)甲醇将甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯(lg)溶于THF(20mL)中，并冷却至0。C。用10分钟将氢化铝锂(8.7mL，1M溶液，在THF中)慢慢地加入到溶液中，然后将反应加热至室温，并进一步搅拌1小时。用水淬灭反应，过滤，真空浓縮。将残余物用硅胶色谱分离，用2.5%甲醇/DCM洗脱，得到目标物质(394mg)白色固体。画R谱(DMSO-cL)S4.35(2H，d)，5.05(2H，s)，5.10(1H，t)，6.58(1H，d)，7.07-7.IO(IH，m)，7.22(1H，d)质谱M-H+200。实施例2:N-「4-「4-「(3S)_3-甲某吗啉_4_某V6-(甲某磺酰某甲某)嘧啶-2-某]苯某VI,2-噁唑-5-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>将4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(191mg，0.53mmol)、异噁唑-5-羧酸(90mg，0.79,1)和HATU(301mg，0.79,1)的混合物在DMF(3mL)和三乙胺(0.146mL，0.84mmol)中、在室温下搅拌2小时。逐滴加入水(10mL)，并将反应进一步搅拌90分钟。过滤收集固体，用水(3mL)、然后50:50水乙腈(3mL)洗涤，在真空烘箱中、在4(TC干燥过夜，得到目标物质(138mg)。腿谱,HNMR(399.9MHz，DMS0-d6)S1.27(d，3H)，3.23(s，3H)，3.24-3.29(m，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.65—3.69(m，1H)，3.80(d，1H)，3.99—4.02(m，1H)，4.19—4.23(m，1H)，4.52(s，3H)，6.85(s，1H)，7.30(d，1H)，7.91—7.93(m，2H)，8.35—8.37(m，2H)，8.84(d，1H)，10.92(s，1H)LCMS谱MH+458,保留时间1.74min，方法5分钟酸式方法4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯胺的制备描述如下。4-「4-「(3S)_3-甲某吗啉-4-某V6_(甲某磺酰某甲某)嘧啶_2_某]苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>将N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.09g，2.35mmo1)溶于甲醇(5mL)中，并加入4M氯化氢/二噁烷(5mL)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发混合物，得到暗褐色油，并溶于乙酸乙酯(lOmL)中。加入水(5mL)，而后加入碳酸氢钠溶液(2mL)，直到获得中性pH值为止。分离物相，用水(lOmL)洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机层，蒸发，得到浅黄色泡沫体(805mg)。画R谱1！1画R(399.9MHz，DMS0-d6)Sl.23(3H，d)，3.31(3H，s)，3.5(1H，m)，3.64(1H，m)，3.78(1H，m)，4.13(1H，m)，4.49(2H，m)，5.57(2H，s)，6.61(2H，d)，6.68(1H，s)，8.08(1H，d)LCMS谱MH+363,保留时间1.02min，方法5分钟酸式方法N-「4-「4-「(3S)_3-甲某吗啉-4-某V6-(甲某磺酰某甲某)嘧啶_2_某]苯某]M某甲酸叔丁某酯[O909]将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.0g，3.27mmol)溶于18%DMF溶液(在7:3:2DME:水乙醇的混合物(7mL)中)中。然后将[4_[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]硼酸(1.165g，4.91mmol)、2M碳酸钠溶液(4mL)和二氯双(三苯基膦)钯催化剂(115mg，0.16mmo1)加入到溶液中，并在90°C、在氮气氛中回流5小时。将反应冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，浓縮至干。将粗品油溶于二氯甲烷中，过滤除去不溶性物质。从滤液中沉淀出米色固体，并将滤液再次过滤。分析固体，发现是过量硼酸，和滤液含有产物和一些杂质。用硅胶色谱纯化滤液，用0-40%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到目标化合物橙色油(530mg)。LCMS谱MH+463,保留时间2.23min，方法5分钟酸式方法2-氯-4-「(3S)-3-甲某吗啉-4-某1-6-(甲某磺酰某甲某)嘧啶将2，4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(30g，0.13mol)溶于二氯甲烷中，并在-5t:搅拌(在氮气氛围中)。加入三乙胺(17.4mL，0.13mol)，得到澄清的褐色溶液。将(3S)-3-甲基吗啉溶于二氯甲烷中，并逐滴加入，保持反应低于-5t:。然后除去冷却浴，搅拌混合物1小时。将反应混合物回流加热2小时，然后用水洗涤反应混合物，干燥，然后蒸发。通过制备HPLC纯化粗品，得到目标物质固体(19.3g)。NMR谱NMR(400.13MHz，DMS0_d6)S1.21-1.23(m，3H)，3.11(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.42—3.49(m，1H)，3.58—3.62(1H，m)，3.73(d，1H)，3.92—3.96(m，2H)，4.27-4.31(m，1H)，4.45(s，2H)，6.92(s，1H)LCMS谱MH+306,保留时间1.42min，方法5分钟酸式方法先前描述了2，4-二氯-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶的制备。实施例3:2-羟某-^「4-「4-「(35)-3-甲某吗啉-4-某V6-(甲某磺酰某甲某)嘧啶-2-某]苯某]乙酰胺将4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺82(191mg，0.53mmol)、2-乙酰氧基乙酸(63mg，0.53mmol)和HATU(201mg，0.53mmol，1.Omoleq)溶于DMF(3mL)中。加入三乙胺(0.llOmL，O.63,1)。在室温搅拌混合物2.5小时。逐滴加入水(lOmL)，滤出白色固体，并清除。将滤液蒸干，通过反相色谱纯化。在纯化期间，化合物进行水解，这样只能分离2-羟基-N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2-基]苯基]乙酰胺白色固体(98mg)。腿谱,HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)S125(3H，d)，3.21(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64—3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97—4.01(1H，m)，4.03(2H，d)，4.18(1H，d)，4.50(3H，s)，5.64(1H，t)，6.81(1H，s)，7.83(2H，d)，8.28(2H，d)，9.83(1H，s)LCMS谱MH+421,保留时间1.23min，方法监控酸方法先前描述了4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺的制备。实施例4:N-「4-「4-(甲某磺酰某甲某)_6_吗啉_4_某-嘧啶_2_某]苯某]乙鍾将4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺(53mg，0.15mmo1)溶于THF(3mL)中。加入乙酰氯(15mg，0.18mmo1)禾PDIPEA(0.3mL)，并在室温搅拌反应2小时。将水(10mL)加入到反应中，过滤收集得到的沉淀，得到粗品目标产物。通过HPLC(5-40%MeCN/H20)纯化粗品，蒸发得到目标化合物白色固体(35mg)。LCMS谱MH+391.42，保留时间1.28方法监控酸方法NMR谱1HNMR(300.132MHz，DMS0)S2.09(3H，s)，3.22(3H，s)，3.61-3.77(8H，m)，4.61(2H，s)，6.96(1H，s)，7.74(2H，d)，8.28(2H，d)，10.25(1H，s)用类拟的方式制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>实施例4a,HNMR(300.132MHz，DMSO)S3.23(3H，s)，3.74(8H，s)，4.51(2H，s)，6.88(1H，s)，7.50-7.64(3H，m)，7.94(2H，t)，7.99(2H，d)，8.34(2H，d)，10.44(1H，s)4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺的制备描述如下4-「4-(甲某磺酰某甲某)-6-吗啉-4-某-嘧啶_2_某]苯胺将2-甲基硫基-4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶(1.00g，3.3mmo1)、4-氨基苯基硼酸(904mg，6.60mmol)、噻吩_2_羧酸铜(I)(1.64g，8.58mmol)、Pd(PPh3)4(153mg，0.04当量，0.13,1)加入到微波容器中，并加入1，4_二噁烷(20mL)。用氮气将系统脱气，密封，在微波反应器中、在13(TC加热1小时。将冷却的反应物倒入水中，过滤收集得到的沉淀，真空干燥，得到标题化合物灰白色固体(988mg)。LCMS谱MH+349.41，保留时间1.43方法监控酸方法腿谱,HNMR(300.132MHz，DMS0)S3.20(3H，s)，3.61-3.83(8H，m)，4.43(2H，s)，5.57(1H，s)，6.60(2H，d)，6.70(1H，s)，8.04(2H，d)2-甲某硫某-4-(甲某磺酰某甲某)-6-吗啉-4-某-嘧啶将2-甲基硫基-6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-醇(15g，63.97mmol)在氯氧化磷(lOOmL)中回流加热大约l小时。蒸发氯氧化磷，用氢氧化钠溶液中和残余物，并提取到乙酸乙酯中。然后用硫酸镁干燥得到的混合物，过滤，蒸干，得到粗品氯产物。然后将其溶于DCM中，加入吗啉(319mmol，28mL)，并在室温下搅拌反应。一旦完成，收集得到的沉淀白色固体。浓縮滤液，得到更多的固体，得到13.7g的合并产率。腿谱,HNMR(300.132MHz，DMS0)S2.45(s，3H)，3.49-3.74(m，8H)，4.37(s，2H)，6.66(s，1H)ppm.。LCMS谱MH+304.50，保留时间1.49min，方法监控碱方法2-甲某硫某-6_(甲某磺酰某甲某)嘧啶-4-醇将6-(氯甲基)-2_甲基硫基-嘧啶-4-醇(19.07g，lOOmmol)悬浮在乙腈(400mL)中。向该搅拌的悬浮液中加入甲亚磺酸钠盐(12.255g，120mmo1)和DMF(100ml)。然后将反应加热至10(TC，得到黑色悬浮液，并通过LCMS监控。一旦完成，除去溶剂，将得到的产品加入到l:1Me0H:DCM(200ml)中，并用乙酸(10ml)酸化。收集得到的沉淀，用水(200ml)和MeOH(100ml)洗涤，真空干燥过夜，得到标题化合物白色固体16.45g。084画R谱1！1NMR(300.132MHz，DMS0)S2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，4.39(s，2H)，6.25(s，1H)，13.09(s，lH)卯m.。LCMS谱MH+235.2，保留时间0.5分钟，方法5min早期碱式方法6-(氯甲某)-2-甲某硫某-嘧啶-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>将S-甲基-2-硫代假脲硫酸酯(20g，71.85mmol)、4-氯乙酰醋酸乙酯(10.755mL，79.04mmol)和碳酸钠(13.925g，107.78mmol)溶于水(lOOmL)中，并在室温下搅拌过夜。通过TLC监控反应，一旦完成，收集反应沉淀，用6N盐酸中和上清液，得到更多反应沉淀，将其收集。然后用水(x3)洗涤累积的沉淀，类白色固体。将其在6(TC真空干燥48小时，得到目标化合物浅黄色/白色固体43.2g。画R谱1！1NMR(300.132MHz，CDC13)S2.59(s，3H)，435(s，2H)，6.41(s，1H)，12.70(s，1H)卯m质谱M+190实施例5:N-「4-「4-(甲某磺酰某甲某)_6_吗啉_4_某-嘧啶_2_某]苯某]环T申麵<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>向环丁烷羧酸(50mg)的DMF(lmL)溶液中加入HATU(143mg)的DMF(2mL)溶液，而后加入三乙胺(0.109mL)的DMF(lmL)溶液和N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]胺(88mg)的DMF(lmL)溶液。在室温下将混合物摇动18小时，然后真空浓縮。将残余物溶于DCM(5mL)中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。真空浓縮有机层。通过制备HPLC(GilsonHPLC，GeminiC185um30xl00mm柱，35-70%乙腈，用9分钟，用水(0.5%氨)洗脱，25mL/min)纯化，得到目标化合物白色固体(54mg)。臓谱匪R(70Q.13MHz，DMS0_d6)S1.76(1H，m)，1.87-1.91(1H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.15—2.21(2H，m)，3.14(3H，s)，3.16—3.22(1H，m)，3.64—3.69(8H，m)，4.42(2H，s)，6.77(1H，s)，7.66(2H，d)，8.21(2H，d)，9.84(1H，s)。LCMS谱MH+431，保留时间2.84方法监控碱方法可以用类拟的方式制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>实施例5a,HNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S1.03(3H，t)，2.29(2H，m)，3.14(3H，s)，3.643.69(8H，m)，4.42(2H，s)，6.78(1H，s)，7.64(2H，d)，8.21(2H，d)，9.98(1H，s)。实施例5bNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S0.86(3H，t)，1.54—1.59(2H，m)，2.25(2H，t)，3.14(3H，s)，3.64-3.68(8H，m)，4.42(2H，s)，6.77(1H，s)，7.64(2H，d)，8.21(2H，d)，9.98(1H，s)。实施例5cNMR(700.13MHz，DMS0-d6)S1.83(3H，s)，3.14(3H，s)，3.633.68(8H，m)，3.83(2H，d)，4.42(2H，s)，6.77(1H，s)，7.64(2H，d)，8.12(1H，t)，8.21(2H，d)，10.08(1H，s)。实施例5dNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S1.14—1.17(3H，m)，1.73(3H，s)，3.15(3H，s)，3.30(1H，m)，3.63—3.68(8H，m)，4.43(2H，s)，6.77(1H，s)，7.64(2H，d)，7.88(s，1H)，8.21(2H，d)，10.06(1H，s)实施例5eJHNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S3.11(3H，s)，3.13(3H，s)，3.63-3.68(8H，m)，4.25(2H，s)，4.42(2H，s)，6.79(1H，s)，7.63(2H，d)，8.26(2H，d)，10.53(1H，s)。实施例5f,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)3.14(3H，s)，3.633.68(8H，m)，4.42(2H，s)，6.77(1H，s)，7.74-7.76(2H，m)，7.88(2H，m)，8.21(2H，d)，9.89(1H，s)。实施例5g,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.04(6H，d)，2.53—2.57(1H，m)，3.13(3H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.40(2H，s)，6.76(1H，s)，7.64(2H，d)，8.19(2H，d)，9.93(1H，s)。实施例5h,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S0.86(6H，d)，1.99—2.04(1H，m)，2.14(2H，d)，3.12(3H，s)，3.61—3.66(8H，m)，4.40(2H，s)，6.75(1H，s)，7.63(2H，d)，8.19(2H，d)，9.95(1H，s)。实施例5i,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.13(3H，s)，3.63—3.68(8H，m)，4.42(2H，s)，6.63—6.64(1H，m)，6.78(1H，s)，7.29(1H，d)，7.80(2H，d)，7.87(1H，d)，8.24(2H，d)，10.27(1H，s)。实施例5jNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.11(3H，s)，3.23(3H，s)，3.72-3.78(8H，m)，4.40(2H，s)，4.42(2H，s)，6.75(1H，s)，7.72(2H，d)，8.26(2H，d)，10.28(1H，s)。实施例5k,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.49(2H，t)，3.12(3H，s)，3.16(3H，s)，3.54(2H，t)，3.62-3.68(8H，m)，4.40(2H，s)，6.75(1H，s)，7.62(2H，d)，8.19(2H，d)，10.04(1H，s)。实施例51,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.01(3H，t)，2.49(2H，t)，3.12(3H，s)，3.37(2H，q)，3.58(2H，t)，3.62—3.68(8H，m)，4.40(2H，s)，6.75(1H，s)，7.62(2H，d)，8.19(2H，d)，10.04(1H，s)。实施例5m,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.49—2.55(4H，m)，3.12(3H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.40(2H，s)，6.75(1H，s)，7.61(2H，d)，8.20(2H，d)，10.18(1H，s)。实施例5n,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S0.70-0.75(4H，m)，1.71-1.74(1H，m)，3.11(3H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.39(2H，s)，6.74(1H，s)，7.61(2H，d)，8.18(2H，d)，10.28(1H，s)。实施例5o,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.11(3H，s)，3.62—3.68(8H，m)，3.83(2H，s)，4.40(2H，s)，6.79(1H，s)，7.58(2H，d)，8.23(2H，d)，10.39(1H，s)。实施例5p,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.22(6H，s)，3.11(3H，s)，3.61(2H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.39(2H，s)，6.75(1H，s)，7.67(2H，d)，8.18(2H，d)，9.83(1H，s)。实施例5q,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.58(2H，t)，2.84(2H，t)，3.10(3H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.38(2H，s)，6.02(1H，m)，6.24(1H，m)，6.74(1H，s)，7.41(1H，m)，7.61(2H，d)，8.18(2H，d)，10.07(1H，s)。实施例5r,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.12(3H，s)，3.62—3.68(8H，m)，4.40(2H，s)，6.76(1H，s)，7.47—7.49(1H，m)，7.81(2H，d)，8.21—8.22(1H，m)，8.25(2H，d)，8.67-8.68(1H，m)，9.03(1H，d)，10.52(1H，s)。实施例5sNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.11(3H，s)，3.18(2H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.39(2H，s)，6.76(1H，s)，7.85(2H，d)，8.21(2H，d)，10.63(1H，s)。实施例5t,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.89-1.94(1H，m)，2.02-2.Q7(1H，m)，2.10-2.14(1H，m)，2.22—2.28(1H，m)，3.10(3H，s)，3.62—3.68(8H，m)，4.11—4.13(1H，m)，4.38(2H，s)，6.74(1H，s)，7.63(2H，d)，7.76(1H，s)，8.20(2H，d)，10.13(1H，s)。实施例5u,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.97—2.01(2H，m)，3.05—3.08(1H，m)，3.09(3H，s)，3.59-3.69(11H，m)，3.84(1H，t)，4.38(2H，s)，6.73(1H，s)，7.61(2H，d)，8.18(2H，d)，10.IO(IH，s)。实施例5v,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.11(3H，s)，3.61-3.67(8H，m)，4.39(2H，s)，6.76(1H，s)，7.18(1H，d)，7.79(2H，d)，8.25(2H，d)，8.72(1H，d)，10.80(IH，s)。实施例5wNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.58(3H，s)，3.23(3H，s)，3.72-3.78(8H，m)，4.51(2H，s)，6.88(1H，s)，7.45(1H，d)，7.91(2H，d)，8.23(1H，d)，8.36(2H，d)，9.03(1H，d)，10.53(1H，s)。实施例5x,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.23(3H，s)，3.72—3.78(8H，m)，4.40(2H，s)，6.88(1H，s)，7.79(1H，d)，7.90(2H，d)，8.19(1H，d)，8.34(2H，d)，9.18(1H，d)，10.51(1H，s)。实施例5y,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.05(3H，s)，3.57—3.62(8H，m)，4.33(2H，s)，4.80(2H，s)，6.69(1H，s)，6.81(1H，s)，7.07(1H，s)，7.55(2H，d)，7.60(1H，m)，8.16(2H，d)，10.36(1H，s)。实施例5zNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.25(3H，s)，3.23(3H，s)，3.71-3.77(8H，m)，3.81(3H，s)，4.50(2H，s)，5.94(1H，d)，6.85(1H，s)，6.99(1H，d)，7.84(2H，d)，8.29(2H，d)，9.83(1H，s)。实施例5aa,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S0.07-0.10(2H，m)，0.40-0.43(2H，m)，0.73-0.77(1H，m)，1.53(2H，q)，2.43(2H，t)，3.22(3H，s)，3.72—3.78(8H，m)，4.50(2H，s)，6.85(1H，s)，7.72(2H，d)，8.28(2H，d)，10.08(1H，s)。实施例5ab,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.19—1.25(4H，m)，3.21(3H，s)，3.72-3.78(8H，m)，4.51(2H，s)，6.87(1H，s)，7.34(2H，s)，7.71(2H，d)，8.29(2H，d)，11.39(1H，s)。实施例5ac,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.66-1.72(4H，m)，2.62-2.66(1H，m)，3.22(3H，s)，3.71-3.78(IOH，m)，3.92—3.94(2H，m)，4.50(2H，s)，6.86(1H，s)，7.74(2H，d)，8.29(2H，d)，10.09(1H，s)。实施例5ae,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.23(3H，s)，3.72—3.78(8H，m)，4.51(2H，s)，6.81-6.85(1H，m)，6.87(1H，s)，7.88—9.94(1H，m)，7.96(2H，d)，8.32(2H，d)，10.22(1H，s)。实施例5af画R(700.13MHz，DMS0_d6)S2.22(3H，s)，3.23(3H，s)，3.72-3.78(8H，s)，4.03(3H，s)，4.51(2H，s)，6.87—6.88(2H，m)，7.87(2H，d)，8.34(2H，d)，10.30(1H，s)。实施例5ag,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.79-1.82(2H，m)，2.24-2.27(2H，m)，3.17(3H，s)，3.66-3.72(8H，m)，3.97—4.00(2H，m)，4.44(2H，s)，6.79(1H，s)，7.54(1H，s)，7.72(2H，d)，8.22(2H，d)，9.43(1H，s)。实施例5ah,HNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S2.64(2H，t)，2.83(2H，t)，3.22(3H，s)，3.65-3.70(8H，m)，4.44(2H，s)，6.80(1H，s)，6.91(1H，s)，7.65—7.71(3H，m)，8.23(2H，d)，10.13(1H，s)。实施例5ai,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.15(3H，s)，3.63—3.69(8H，m)，3.71(2H，s)，4.44(2H，s)，6.23—6.25(1H，m)，6.35—6.37(1H，m)，6.80(1H，s)，7.66(1H，d)，7.52-7.53(2H，m)，8.24(2H，d)，10.31(1H，m)。实施例5aj,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.91-1.95(2H，m)，2.22(2H，t)，3.15(3H，s)，3.40(2H，t)，3.64-3.70(8H，m)，4.01(2H，s)，4.43(2H，s)，6.79(1H，s)，7.63(2H，d)，8.24(2H，d)，10.21(1H，s)。实施例5ak,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.15(3H，s)，3.64-3.70(8H，m)，3.98(2H，s)，4.43(2H，s)，6.79(1H，s)，7.36(1H，t)，7.67(2H，d)，8.24(2H，d)，8.72(2H，d)，10.41(1H，s)。实施例5al,HNMR(700.13MHz，DMS0-d6)S1.37(6H，s)，3.15(3H，s)，3.61(2H，brs)，3.64-3.70(8H，m)，4.43(2H，s)，6.78(1H，s)，7.70(2H，d)，8.21(2H，d)，9.57(1H，s)。[證]实施例5am,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.47—2.49(4H，m)，3.15(3H，s)，3.58-3.61(4H，m)，3.64—3.70(IOH，m)，4.43(2H，s)，6.78(1H，s)，7.69(2H，d)，8.24(2H，d)，9.88(1H，s)。实施例5anjHNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S2.12(3H，s)，3.17(3H，s)，3.64-3.70(8H，m)，4.45(2H，s)，4.89(2H，s)，6.01(1H，s)，6.81(1H，s)，7.59(1H，d)，7.67(2H，d)，8.27(2H，d)，10.42(1H，s)。实施例5ao,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.17(3H，s)，3.643.70(8H，m)，4.45(2H，s)，6.82(1H，s)，7.80(2H，d)，8.30(2H，d)，8.68(1H，s)，9.27(1H，s)10.57(1H，s)。[1005]实施例5即,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.28(3H，d)，2.44(3H，s)，3.15(3H，s)，3.643.70(8H，m)，3.85(1H，q)，4.44(2H，s)，6.79(1H，s)，7.76(2H，d)，8.23(2H，d)，9.93(1H，s)。实施例5aq,HNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S2.41(2H，s)，3.12(3H，s)，3.643.70(8H，m)，4.40(2H，s)，6.76(1H，s)，7.58(2H，d)，8.23(2H，d)，10.39(1H，s)。实施例5ar,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.IO(IH，s)，3.12(3H，s)，3.643.70(8H，m)，4.40(2H，s)，6.78(1H，s)，7.69(2H，d)，8.25(2H，d)，10.81(1H，s)。实施例5as:3.12(3H，s)，3.643.70(8H，m)，4.40(2H，s)，6.77(1H，s)，7.91(2H，d)，8.27(2H，d)，9.74(1H，s)，10.13(1H，s)。实施例5at,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.69—1.72(4H，m)，3.21(3H，s)，3.66-3.72(8H，m)，4.50(2H，s)，6.87(1H，s)，7.73(2H，d)，8.31(2H，d)，10.21(1H，s)实施例5au,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.742.76(4H，m)，3.22(3H，s)，3.673.72(8H，m)，4.50(2H，s)，6.86(1H，s)，7.71(2H，d)，8.31(2H，d)，10.29(1H，s)。实施例6:N-「4-「4-「(3S)-3-甲基吗啉-4-基V6_(甲基磺酰基甲基)嘧瞎-2-某]苯某]乙ffi胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(150mg，0.49mmo1)溶于18%DMF(在7:3:2DME:水乙醇的混合物(1.5mL)中)溶液中。然后将(4-乙酰胺基苯基)硼酸(0.74mmo1)、2M碳酸钠溶液(0.5mL)和二氯双(三苯基膦)钯催化剂(18mg，0.02mmo1)加入到溶液中，在90°C、在氮气氛中回流16小时。将反应冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸镁干燥有机物，过滤，浓縮至干。将粗品固体溶于DCM中，过滤除去不溶性杂质，然后用制备HPLC纯化滤液，得到目标化合物白色固体(91mg)。腿谱,HNMR(400.13MHz，DMS0_d6)Sl.25(3H，d)，2.08(3H，s)，3.21(3H，s)，3.23(1H，m)，3.50(1H，m)，3.65(1H，m)，3.78(1H，d)，3.99(1H，m)，4.18(1H，d)，4.44(1H，s)，4.49(2H，s)，6.81(1H，s)，7.69(2H，d)，8.27(2H，d)，10.12(1H，s)[1015]LCMS谱M+H+405;保留时间1.38方法监控酸法[1016]可以用类拟的方式制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>实施例6a,HNMR(400.13MHz，DMS0-d6)S1.26(3H，d)，2.07(3H，s)，3.23(3H，s)，3.25(1H，m)，3.52(1H，m)，3.67(1H，m)，3.80(1H，d)，4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.48(1H，s)，4.52(2H，s)，6.87(1H，s)，7.40(1H，t)，7.79(1H，d)，8.00(1H，d)，8.51(1H，s)，10.04(1H，s)[1019]实施例7:N-甲某-^「4-「4-「(35)-3-甲某吗啉-4-某V6-(甲某磺酰某甲某)嘧啶-2-某]苯某VI,2-噁唑-5-甲酰胺将N-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(191mg，0.53mmo1)、1，2-噁唑-5-羧酸(90mg，0.79,1)和HATU(301mg，0.79,1)溶于DMF(3ml)中。加入三乙胺(0.146ml，0.84mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将水(10ml)加入到搅拌的橙色溶液中，并将产物提取到乙酸乙酯(2xl5mL)中，用硫酸镁干燥，蒸干。用反相色谱纯化粗品，得到目标物质白色固体(41mg)。腿谱,HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)S1.25(3H，d)，3.20(3H，s)，3.21—3.25(IH，m)，3.42(3H，s)，3.47—3.54(1H，m)，3.63—3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.52(3H，s)，6.25(1H，s)，6.88(1H，s)，7.43(2H，d)，8.33—8.35(2H，m)，8.49(1H，d)LCMS谱MH+472,保留时间1.76min，方法监控酸法用类拟的方式制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>实施例7aNMR(概13MHz，DMS0_d6)S1.27(3H，s)，3.24(3H，s)，3.26(1H，m)，3.49-3.56(1H，m)，3.66—3.69(1H，m)，3.80(1H，d)，3.99—4.03(1H，m)，4.22(1H，d)，4.49(1M，m)，4.54(2H，s)，6.89(1H，s)，7.29(1H，t)，7.51(1H，t)，7.91-7.94(1H，m)，8.13-8.16(1H，m)，8.73(1H，t)，8.83(1H，d)，10.87(1H，s)N-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉_4_基]_6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2-基]苯胺和3-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺的制备描述如下。N-甲某-4-「4-「(3S)-3-甲某吗啉_4_某1_6_(甲某磺酰某甲某)嘧啶-2-某1趣[1029]将2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.Olg，3.30mmo1)溶于18XDMF(在7:3:2二甲氧基乙烷水乙醇(7mL)中)中。将N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷_2_基)苯胺(1.OOg，4.29,1)、2M碳酸钠溶液(4mL)和二氯双(三苯基膦)钯(116mg，0.16,1)加入到溶液中。在氮气氛下，将反应在9(TC回流3小时，然后将混合物冷却，并分配在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)中。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸干。将棕色油溶于DCM中，过滤除去不溶性物质，然后将滤液在硅胶上进行色谱，用0-4%甲醇/DCM洗脱，得到目标产物黄色泡沫体(1.12g，90%)。[1031]腿谱1！1NMR(400.13MHz，DMS0_d6)S1.23(d，3H)，2.74(d，3H)，3.06—3.17(m，1H)，3.21(s，3H)，3.46-3.52(m，1H)，3.62—3.66(m，1H)，3.77(d，1H)，3.96—4.00(m，1H)，4.14(d，1H)，4.44(s，2H)，4.46(s，1H)，6.14(q，1H)，6.57—6.61(m，2H)，6.67(s，1H)，8.10-8.13(m，2H)LCMS谱MH+377,保留时间1.33min，方法5分钟酸式方法苯胺将2-氯-4-[(35)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(1.50g，4.91mmo1)溶于18%DMF(在7:3:2二甲氧基乙烷水乙醇(15mL)中)中。将(3-氨基苯基)硼酸(1.01g，7.36mmol)、2M碳酸钠(5mL)和二氯双(三苯基膦)钯(173mg，0.25mmo1)加入到溶液中。在氮气氛围下，将反应在90°C回流18小时，然后将反应冷却，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空干燥。将得到的棕色油溶于DCM中，过滤除去不溶性物质，然后将滤液在硅胶上进行色谱，用0-4%甲醇/DCM洗脱，得到目标产物黄色油(1.61g)。NMR谱NMR(400.13MHz，DMS0_d6)S1.24-1.26(m，3H)，2.90(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.47—3.54(m，1H)，3.64—3.68(m，1H)，3.77—3.80(m，1H)，3.99(d，1H)，4.17(s，1H)，4.49(s，3H)，6.67-6.70(m，1H)，6.81(s，1H)，7.11(d，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.57-7.58(m，1H)，7.96(s，1H)LCMS谱MH+364,保留时间0.93min，方法5分钟酸式方法。0...权利要求式(I)的化合物式(I)或其可药用盐；其中m是0、1、2、3或4；1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，另一个是CR8；X是选自下列的连接基-CR4＝CR5，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-；R1是选自下列的基团氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；R2是选自下列的基团C1-6烷基，碳环和杂环基，该基团被-NR17COR18取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COCONR12R16；当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，其中1、2或3个环碳原子任选被N、O或S代替，并且该环任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C1-6烷基；R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；R9和R10独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；R11、R12和R17独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R18独立地是氢或选自下列的基团C1-6烷基，碳环，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基用作治疗增殖疾病的药物。FPA00001045728800011.tif2.按照权利要求l的式(I)化合物或其可药用盐，其中4是CH，和Y2是N。3.按照权利要求1或2的式(I)化合物或其可药用盐，其中X是-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-或_S(0)2C(CH3)2-;禾口R1是选自下列的基团甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，节基，苯乙基，妣啶基，妣唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，该基团任选被1或2个选自下列的取代基团取代氨基，卤素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3。4.按照权利要求3的式(I)化合物或其可药用盐，其中X是-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-或_S(0)2C(CH3)2-;禾口R1是选自下列的基团甲基，异丙基，环丙基，环己基，_CH2CH20H，-(^2(^2配(0)(^3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基。5.按照权利要求1至4的任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A1和A2选自CH或N，条件是，至少一个A1或A2是CH。6.按照权利要求5的式(I)化合物或其可药用盐，其中A1和A2是CH。7.按照权利要求5或6的式(I)化合物或其可药用盐，其中118是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丙基乙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，吗啉基甲基，嘧啶基甲基，异噁唑基，妣唑基，吡咯烷基，吡咯烷基甲基，吡啶基和嘧啶基，该基团任选被一个或多个选自下列的取代基团取代卣素，氰基，硝基，羟基，氧代，C卜6烷基，C卜6烷氧基，卣素C卜6烷基，卣素C卜6烷氧基，羟基C卜6烷基，羟基C卜6烷氧基，(V6烷氧基6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，(V6烷基氨基，二(C卜6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基c卜6烷基，氰基c卜6烷基，c卜6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜e烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，cve烷酰基氨基，cv6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲酰基。8.按照权利要求5或6的式(I)化合物或其可药用盐，其中118是氢或选自下列的基团甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-氰基环丙-1-基，环丙-1-基甲酰胺，_CH2(环丙基)，-CH2CH2(环丙基)，-CH20H，-CH2CN，-CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，_CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，_CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，_C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，_CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，-CH2(咪唑_2_基)，_CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(吗啉_4_基)，_CH2(嘧啶_2-基)，_CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，二氢吡喃-3_基1，2-二甲基妣咯-5-基，异噁唑基-5-基，异噁唑基-3-基，6-氧代-1H-妣啶-2-基，5-甲基异噁唑_3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-l-基，l，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5_基，2-氰基吡啶_5-基，噻二唑-4-基，5-氧代吡咯烷-2-基，-CH2(2-氧代吡咯烷-1-基)，_CH2(3-甲基吡唑-1-基)，吡啶_3-基和1H-吡唑-3-基。9.按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，选自下列中的任何一个N-[2-(羟甲基)-4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N_[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]-l，2-噁唑-5-甲酰胺，2-羟基-^[4-[4-[(35)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2-基]苯基]乙酰胺，N--[4-[4-(甲基磺酰基甲基)--6-吗啉--4-基-嘧啶-2-基:苯基]乙酰胺，N--[4-[4-(甲基磺酰基甲基)--6-吗啉--4-基-嘧啶-2-基:苯基]苯甲酰胺，N--[4-[4-(甲基磺酰基甲基)--6-吗啉--4-基-嘧啶-2-基:苯基]环丁甲酰胺，N--[4-[4-(甲基磺酰基甲基)--6-吗啉--4-基-嘧啶-2-基:苯基]丙酰胺，N--[4-[4-(甲基磺酰基甲基)--6-吗啉--4-基-嘧啶-2-基:苯基]丁酰胺，N--[[4_[4-(甲基磺酰基甲基)-6--吗啉-4--基--嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酰基甲基]乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，2-甲基磺酰基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-lH-咪唑-4-甲酰胺，2-甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，3-甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丁酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]呋喃-2-甲酰胺，2-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，3-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，3-乙氧基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，’4，4，4-三氟-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丁酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]环丙酰胺，2-氰基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，2-二甲基氨基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，3_(2-呋喃基)-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]妣啶-3-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]草酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-5-氧代-妣咯烷-2-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氧杂环戊烷-3-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-1，2-噁唑-5-甲酰胺，6-甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]妣啶_3_甲酰胺，·6_氰基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]吡啶_3_甲酰胺，·2-咪唑-l-基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，·1，5-二甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]妣咯-2-甲酰胺，·3-环丙基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，N'-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]环丙烷-l，l-二甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氧杂环己烷-4-甲酰胺，·3_乙酰氨基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-lH-妣唑-3-甲酰胺，·2，5-二甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]妣唑-3-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-5，6-二氢-4H-吡喃_3-甲酰胺，·3-(1H-咪唑-4-基)-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，·2_(2-呋喃基)-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-2-(2-氧代妣咯烷-l-基)乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-2-嘧啶-2-基-乙酰胺，·2，2-二甲基-N'-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙二酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺，·2-(3-甲基妣唑-1-基)-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺，(2R)-2-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，`3，3，3-三氟-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，`2，2-二氟-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]噻二唑-4-甲酰胺，-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]环丙安，-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，和N_[3-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，或其可药用盐。10.按照权利要求1至9的任一项的式(I)化合物或其可药用盐，在增殖疾病的治疗中用作药物。11.权利要求1至9的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用以治疗增殖疾病药物中的用途。12.权利要求1至9的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在温血动物例如人中产生抗增殖效果的用途。13.权利要求1至9的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在药物制备中的用途，该药物在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。14.在需要所述治疗的温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1至9的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐。15.在需要所述治疗的温血动物例如人中治疗癌症、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1至9的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐。16.—种药物组合物，其包含权利要求1至9的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体结合。17.权利要求1至9的任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐用作药物。全文摘要式(I)的化合物式(I)或其可药用盐，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，例如治疗增殖疾病，例如癌，尤其是治疗mTOR激酶和/或一或多种PI3K酶介导的疾病。文档编号C07D413/14GK101796048SQ200880106095公开日2010年8月4日申请日期2008年7月8日优先权日2007年7月9日发明者M·R·V·芬莱申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司