专利名称：：缬沙坦中杂质f的研究及控制方法
技术领域：
：本发明涉及缬沙坦中VLSI-F的研究及控制方法，具体涉及通过对缬沙坦产品中VLSI-F的研究，确定缬沙坦中VLSI-F的性质；通过对缬沙坦合成起始原料质量的控制，制备出高质量的缬沙坦产品。本发明采用如下反应路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>根据这条路线，对起始原料缬氨酸酯进行了限定；其中含有的VLSI-F不超过0.1%。我们定向合成出了VLSI-F，并进行了结构确证。按照USP标准要求的色谱条件，在HPLC图谱中VLSI-F的相对保留时间为1.29。VLSI-F是缬沙坦的亮氨酸衍生物，在合成步骤中，由缬氨酸酯中的杂质亮氨酸酯引起，所以控制杂质VLSI-E的关键是控制缬氨酸酯的的质量。我们采用如下步骤进行控制。(1)准备一批或多批的缬氨酸酯；(2)测定(1)中缬氨酸酯中亮氨酸酯的含量；(3)在步骤(2)的基础上选择亮氨酸酯成盐物的含量不大于O.25%的缬氨酸酯作为起始原料；(4)采用步骤(3)中的缬氨酸酯合成缬沙坦。以上缬氨酸酯可以为缬氨酸甲酯、缬氨酸乙酯、缬氨酸苯甲酸酯等脂肪醇酯和芳香醇酯。我们优选缬氨酸甲酯作为原料合成缬沙坦。缬氨酸甲酯采用气相色谱法测定其中亮氨酸甲酯的含量；缬沙坦中VLSI-F的含量采用HPLC面积归一化法测定含量；气相和HPLC方法见附1。结果数据见表1:表l亮氨酸甲酯量与VLSI-F含量结果对应表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由上表，可以确定杂质亮氨酸甲酯的量与缬沙坦成品中杂质VLSI-F的量呈比例关系。当亮氨酸甲酯的含量在0.25%时，缬沙坦中的杂质VLSI-F的量为0.08%;亮氨酸甲酯的含量为0.30%的，缬沙坦中杂质VLSI-F的量为0.11%。因此，我们选择亮氨酸甲酯的含量不大于O.25%的缬氨酸甲酯作为起始原料，优选不大于0.15%的缬氨酸甲酯盐酸盐作为起始原料。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。实施例1.缬沙坦的制备在1000ml三口烧瓶中加入118gN-[(2'-氰基联苯_4_基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯和400ml甲苯、44g碳酸氢钠，搅拌，冷却至0t:。滴加52ml戊酰氯，保持温度小于l(TC。加毕，室温搅拌10小时；TLC和HPLC表明反应完成。加入100mlX2水，搅拌0.5小时，分走水相；甲苯相用50mllN盐酸、50ml5X碳酸氢钠和50mlX2盐水洗，用40g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液旋蒸得到浅黄色油状物，即为N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯。烧瓶中加入三丁基氯化锡135ml、叠氮化钠40g、二甲苯400ml和N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯，升温至140°C反应2430小时。冷却室温，加入560glOX的氢氧化钾溶液3035t:下搅拌816小时，反应完成后，分走二甲苯层，加入200ml二甲苯和200ml异丙醚洗涤。水层加入42g亚硝酸钠，用浓盐酸缓慢调ra为22.5，搅拌。用500mlX2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压回收溶剂，得到115g黄色粘稠油状物即为缬沙坦粗品。实施例2.缬沙坦的精制将得到的缬沙坦粗品加到460ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解。冷却至室温后，继续冷却至(TC保存2小时，过滤，滤饼用少量冷的乙酸乙酯洗涤。烘干，得到80g缬沙坦一次结晶产品。将缬沙坦一次结晶产品加到400ml乙酸乙酯中，加热至溶解，搅拌冷却至室温，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，晾干，得到60g缬沙坦二次结晶产品，HPLC纯度〉99.7%。实施例3.VLSI-F的制备在250ml三口烧瓶中加入12.5g碳酸钾和85mL乙腈，加入L-亮氨酸甲酯盐酸盐5.lg，加入VLS-0216.7g，加热至5055t:。反应7.5h，过滤，滤液减压旋蒸。油状物溶于70mL甲苯中，加入4.lg碳酸氢钠，滴加4.6ml戊酰氯。加完后室温搅拌34h。甲苯层用30mlX2盐水洗，无水硫酸钠干燥后，旋干得到21g油。将上述油状物溶于90ml甲醇中，滴加lml盐酸。加完后室温搅拌34h。过滤，滤液减压旋干得到13.5g油。上述油状物中加入60ml甲苯，加入5.6g氢氧化钾溶于90ml水的溶液。加完后控制温度3035。C搅拌5.5h，分去甲苯层；水层用盐酸(约7ml)调节pH至23，过滤。固体用乙酸乙酯重结晶得到白色固体约3.3g，即为VLSI-F。实施例4.缬沙坦的制备取北京赛科药业有限责任公司生产的缬氨酸甲酯，检测其中的亮氨酸甲酯的含量小于0.01%。定量称取缬氨酸甲酯199.5g，定量称取亮氨酸甲酯0.5g，加入500ml甲醇中混合均匀，高真空减压蒸馏脱去溶剂。气相测定，亮氨酸甲酯含量为0.25%。在1000ml三口烧瓶中加入118gN-[(2'-氰基联苯-4_基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯(由亮氨酸甲酯含量O.25%的缬氨酸甲酯制备而来)和400ml甲苯、44g碳酸氢钠，搅拌，冷却至0°C。滴加52ml戊酰氯，保持温度小于l(TC。加毕，室温搅拌10小时；TLC和HPLC表明反应完成。加入100mlX2水，搅拌0.5小时，分走水相；甲苯相用50mllN盐酸、50ml5%碳酸氢钠和50mlX2盐水洗，用40g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液旋蒸得到浅黄色油状物，即为N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯。在2000ml三口烧瓶中加入三丁基氯化锡135ml、叠氮化钠40g、二甲苯400ml和N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯，升温至140°C反应2430小时。冷却室温，加入560glOX的氢氧化钾溶液3035t:下搅拌816小时，反应完成后，分走二甲苯层，加入200ml二甲苯和200ml异丙醚洗涤。水层加入42g亚硝酸钠，用浓盐酸缓慢调ra为22.5，搅拌。用500mlX2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压回收溶剂，得到115g黄色粘稠油状物即为缬沙坦粗品，经过液相测定，其中缬沙坦中的杂质VLSI-F的量为0.08%。缬沙坦的有关物质色谱条件色谱柱(Ll)Nucleosil100—10C18，25cmX4.6mm，10iim;7流动相水-乙腈-冰醋酸(500:500:1);检测波长225画；流速每分钟1.0ml;柱温30。C;进样量10iU。附2.缬氨酸甲酯中亮氨酸甲酯的GC测定方法色谱柱HP-5，50mX0.320mmX1.05um;载气氮气；检测器FID;流速每分钟1.5ml;柱温IO(TC，保持2分钟，10°C/min升温至200°C，保持5分钟；；进样量0.2lil。权利要求一种缬沙坦制备方法，包括以下步骤，其特征在于，用L-亮氨酸甲酯的含量不大于0.25％的L-缬氨酸甲酯为起始原料，产物中VLSI-F的含量不超过0.1％。F2009102429720C00011.tif2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，含量不大于0.25%的L-缬氨酸甲酯用以下方法得到，(1)准备一批或多批的L-缬氨酸甲酯；(2)通过GC方法，测定(1)中L-亮氨酸甲酯的含量；(3)在步骤(2)的基础上选择L-亮氨酸甲酯的含量不大于O.25%的卜缬氨酸甲酯作为起始原料。3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤2缬氨酸甲酯中亮氨酸甲酯的GC测定方法色谱柱HP-5，50mX0.320mmXI.05咖；载气氮气；检测器:FID;流速每分钟1.5ml;柱温10(TC，保持2分钟，l(TC/min升温至200°C，保持5分钟；进样量0.2iU。4.根据权利要求l所述的方法，其特征在于，合成的缬沙坦中杂质F的含量少于0.1%，杂质F的化学名为N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L_亮5.根据权利要求l所述的方法，其特征在于，L-缬氨酸甲酯中L-亮氨酸甲酯的含量不大于0.25%。6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，合成的工艺方法为采用L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐为原料的合成工艺方法。7.根据权利要求3所述方法，其特征在于，L-缬氨酸甲酯中L-亮氨酸甲酯的质量检测方法采用气相的分析方法。全文摘要本发明涉及缬沙坦中杂质F(VLSI-F)的研究及控制方法，通过对缬沙坦合成起始原料质量的控制，制备出高质量的缬沙坦产品。文档编号C07D257/04GK101735164SQ20091024297公开日2010年6月16日申请日期2009年12月22日优先权日2009年12月22日发明者杨琰,王文峰,迟晓巍,邹江申请人:北京赛科药业有限责任公司