专利名称：基于阿糖胞苷结构的前药及其合成方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明属于核苷类药物领域，涉及基于阿糖胞苷结构的前药、其合成方法，以及基 于阿糖胞苷结构的前药用于治疗各种癌症及相关疾病的药物的应用。
背景技术：
据WHO的统计数字显示，2007年全球新确诊的肿瘤病人多达1200万人，而过去几
年来全球每年死于癌症的病人高达700万人以上。这一数字已与死于急性心血管病的人数 非常接近。癌症即将成为世界死亡人数最多的疾病。核苷类药物，如阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、氮杂胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、安 妥明、奈拉滨、6-氮尿苷及噻唑呋林等已被广泛用于治疗各种癌症。同时核苷类药物中有很 多种处于临床研究阶段，如 4' -thio-fluoro-ara-C,2' -deoxy-2' fluoromethylcytidine, 4， -thio-ara-C，和 3， -ethynylcytidine(ECYD)。阿糖胞苷(1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2 (IH)-嘧啶酮盐酸盐)属于嘧啶 类抗肿瘤药物，主要用于治疗急性非淋巴细胞白血病(多与葸环类药物如柔红霉素联合应 用)、慢性粒细胞白血病急变期、难治性急性淋巴细胞白血病及非霍奇金淋巴瘤。内注射用 于治疗脑膜白血病和脑膜转移瘤。对疱疹病毒、腺病毒、痘病毒等DNA病毒有显著抑制作 用。Ara-C在体内须经过三个步骤转化为阿糖胞苷三磷酸(Ara-CTp)，才能发挥抗癌 作用。首先由胞浆内脱氧胞苷激酶催化形成阿糖胞苷一磷酸(Ara-CMp)，然后分别通过一磷 酸和二磷酸嘧啶核苷激酶作用转化为阿糖胞苷二磷酸(Ara-CDp)和活性型阿糖胞苷三磷 酸(Ara-CTp)，后者抑制DNA多聚酶，影响DNA合成。也可参入DNA中，干扰DNA的复制，使 细胞死亡。但对RNA和蛋白质合成无显著作用，主要作用S期，对G1/S及S/G2转换期也有 作用，属于细胞周期特异性药物。本品口服吸收较少而不规则，仅20%的药物进入血循环，故多用静脉给药。静注后 能广泛分布于体液、组织及细胞内。静脉注射后迅速从血中消失，Τ1/2为3-15min，消除相 的T1/2为2-3h，药物在体内主要在肝中由脱氨酶催化脱氨，转变为无活性的阿糖尿苷。24 小时后从尿中排出70-90%，主要为代谢物。静脉滴注药物可通过血脑屏障，脑脊液浓度为 血浆中的40%，因脑脊液中脱氨酶含量低，其T1/2长达2-llh。鉴于其在肝中会很快失活，阿糖胞苷还不能用以治疗肝癌。肝癌是全球第三位癌症死亡原因。肝细胞癌的危险因素包括HBV或HCV。在世界 范围内，HBV被认为引起了 60% -80%的肝细胞癌。长期以来缺乏有效的治疗药物，晚期肝 癌至今还没有标准治疗方案。阿霉素据报道是使用最广泛的药物，但是只有1项包括60名 患者的随机对照试验支持它的用处。阿霉素可以引起致死并发症的几率高达25%。米托葸 醌是经批准的肝细胞癌治疗用药，但却不认为是治疗肝细胞癌的特效药物。核苷类前药是减少抗癌药物副作用的最有前景的新方法。抗癌药物的前药到 达作用器官后，在酶的作用下转化成有活性的化合物发挥疗效。人们已研究出卡培他滨和依诺他滨等前药来克服核苷类药物的不足。现在很多制药公司仍在积极的调查研究 其它前药治疗癌症的方法(G.Xu，H. L. McLeod, Clin. Cancer Res.，2001，7，3314-3324 ； Μ. Rooseboom, J. N. Μ. Commandeur, N. P. Ε. Vermeulen, Pharmacol. Rev. ,2004,56,53—102 ； W. D. Wu, J. Sigmond, G. J. Peters, R. F. Borch, J. Med. Chem. 2007，50，3743-3746)。鉴于肝功能的特异性，核苷类药物在肝脏中会很快代谢成非活性成分而失活；到 目前为止，还没有一种核苷类药物能用以治疗肝癌。美国Metabasis公司已研究出一种直 接在肝中酶解的技术，即通过在肝中酶解环磷酸的前体药的方法，成功的用于非环状及一 些环状抗病毒或抗肿瘤核苷类化合物的临床研究。其中阿糖胞苷前药正在进行临床抗肝癌 评估(US2005/0101775 ；Mark Erion et al.，，J. Am. Chem. Soc. 2004，126，5154-5163)。然 而，Metabasis公司的工作仅限于胞嘧啶O5位上的环磷酸化。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种基于阿糖胞苷结构的前药。本研 究涵盖基于阿糖胞苷结构，及其它带有胞嘧啶或其替代物或5-氮杂胞嘧啶等核苷类抗肿 瘤药物的前药。本项器官特异性前药研究在上述阿糖胞苷N4位修饰增加其溶解度，生物利 用度以及器官特异性，所生成的前药化合物可以克服其代谢快的问题，更好地改善抗肿瘤、 抗癌、抗感染和防扩散能力，并能够特异性地作用于肝脏或结肠的研究基础上，进行O5位磷 酸化，可以克服其在非淋巴细胞白血病中存在的抗药性问题，寻找新的抗癌药物。本发明通过在N4位上取代不同的基团，以增加其溶解度和生物利用度以及器官的 特异性；N4位的取代基团包括含有芳香环及不同杂环的羧酸脂肪酯。同时本发明通过在O5 位上取代不同的基团，以增加其溶解度和生物利用度以及器官的特异性；O5位的取代基团 包括含不同链长的磷酸酯。本发明的另一目的是提供基于阿糖胞苷结构的前药的制备方法，包括他们的合成 制备方法和筛选方法，尤其是治疗各种癌症及相关疾病有关的成分和方法的研究。本项研究涵盖直接作用于特异性器官，比如肺，肝脏或结肠等，即具有器官特异性 及相关的核苷类前药的设计合成、药学成分及使用方法。进而，将本方法延伸到其他核苷类抗癌药物。因而，本研究不仅适用于阿糖胞苷， 同时包括并不限于其他核苷类抗癌药物，比如氮杂胞苷、吉西他滨、地西他滨、氮杂胞嘧啶、 噻唑呋林、奈拉滨、6-氮尿苷等，也适用于临床研究阶段的核苷类抗癌药物，比如2’ -deo xy-2' -fluoro-methylcytidine,4' -thio-aracitidine,-thiofluoro-aracitidine, 3'-ethynylcytidine等。通过合理的设计合成出具有专一功能的核苷类前药，来克服核苷 类药物在肝中代谢过快而失去活性等问题，有可能开辟出治疗晚期肝癌和结肠癌的另一治 疗方案。术语说明除非另有说明，本文所有的技术及科学术语，都与本研究所涉及领域所用术语意 思相同。本文参考的所用专利、文献、出版物内容均来自原文。如果文中出现的定义与参考 专利、文献、出版物中的定义相反或不符，本文的定义将服从于参考原文的定义。当以下术 语用于本说明书时，它们按如下定义使用。烷基是指直链、支链或环状结构的饱和烃基。
烯烃是指至少有一个碳-碳双键、有2-26个碳原子的直链、支链或环状结构的烃基。炔基是指至少有一个碳-碳三键、有2-26个碳原子的直链、支链或环状结构的烃基。线状是指没有分支的直链。支链是指直链上的分支。芳基是指芳环结构，具有一个单环(例如苯基)或两个稠环(例如萘基)的不 饱和芳族碳环基团，它可以任选地被羟基、烃基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、羰基、羧基和/ 或羧酸酯基等取代。杂环是指多个原子以共价键形成环，环上至少有一个原子不是碳原子，如氮、氧、 硫、磷等原子的饱和或不饱和的结构。如咪唑、吡咯、三唑、双氢奎尼丁、吲哚、吡啶、喹啉、噻 唑、呋喃、四氢呋喃、二氧六环、哌啶等。杂环中的每个可以利用的位置，可以任选独立地被 某些基团取代，如羟基、氧代基、氨基、亚氨基、烃基、氰基、卤素原子等。在该类取代基中包 括嘌呤和嘧啶。卤素是指氟、氯、溴、碘。ο-, m-，ρ-是指环上的邻、间、对位的相对位置。2_，3-或类似术语是指取代基的 相对位置。B或Base 是指核苷类衍生物上天然的或化学合成的、或经过修饰的杂环(碱基)。“核苷”和“核苷类似物化合物”二者可互换使用，是指包含连接于杂环、芳族杂环 的特定位置或者连接于嘌呤(9位)或嘧啶(1位)的天然位置或者连接于类似物的等同位 置的任何戊糖或修饰戊糖部分的化合物。“核苷酸”是指在核苷的5’位上取代的磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯等。“D-”、“L_” 是指与碱基部分相连的戊糖基部分的化学构型。α-, β-是指所示化学结构中不对称碳原子上取代基的特定立体化学构型。异构体是指具有相同分子式的不同化合物。立体异构体是仅在所述原子在空间 排列的方式上不同的异构体。对映体是指相互之间为非重叠镜像的一对立体异构体，以1 1比例组成的一对 对映体的混合物为外消旋混合物。保护基是指加入至氧原子或氮原子等，防止所述氧原子或氮原子在所述氧或氮 所在的分子中的其它部分衍生化过程中进一步反应的化学基团。种类繁多的氧和氮的保护 基是有机合成领域的技术人员已知的。药学上可接受的盐可以是无机和有机酸或碱衍生的任何盐。发明详述本发明提供一种基于阿糖胞苷结构的前药，其结构通式如式(I)所示
权利要求
1. 一种基于阿糖胞苷结构的前药，其结构通式如式(I)所示
2.如权利要求1所述的基于阿糖胞苷结构的前药，其特征是所述的杂环化合物选自吡啶、吡嗪、噻吩或吡唑；所述烃氧基选自=C10H21O, C12H25O, C18H37O 或 C2H5OC12H25O15
3.如权利要求1所述的基于阿糖胞苷结构的前药，其特征是:A选自下列结构中的一种
4.如权利要求1 3任一项所述的基于阿糖胞苷结构的前药，其特征是
5.如权利要求1所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，包括下列步骤1)将酸酐或酰氯与醇按照酸酐或酰氯醇=11.5摩尔比的比例直接混合或溶于有机溶剂中，在室温至反应物熔融温度反应2 8小时，得到相应的取代的酸(即上 式中的R1COOH)；2)阿糖胞苷盐酸盐、步骤1)得到的取代的酸、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基 磷(PyBOP)和4- 二甲氨基吡啶(DMAP)按照1 (1 2) (0. 9 1. 5) (1 3)摩尔 比的比例溶于有机溶剂中，室温搅拌12 M小时；3)将步骤幻的反应液倒入水中，萃取，分离出的有机相干燥、纯化后得到目的产物。
6.如权利要求5所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，其特征在于还包括下 列步骤4)将三氯氧磷与二异丙基乙胺按照三氯氧磷二异丙基乙胺=1.1 1 1.5摩尔比 的比例溶于无水有机溶剂中，冰浴下加入1摩尔比的步骤幻所得到的目标化合物，0°C反应直至TLC检测步骤幻所得到的目标化合物消失，然后按照二异丙基乙胺三氯氧磷=8 15 1摩尔比的比例加入二异丙基乙胺，按照醇三氯氧磷=8 15 1摩尔比的比例加 入醇，室温搅拌12 M小时；5)将步骤4)的反应液倒入水中，调节PH = 7，萃取，分离出的有机相干燥、纯化后得到 目的产物。
7.如权利要求5或6所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，其特征在于步骤 1)所述的酸酐选自高酞酸酐、吡嗪二酸酐、吡啶二酸酐、噻吩二酸酐、呋喃二酸酐、吡咯二 酸酐；步骤1)所述的醇选自甲醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇、正i^一醇、月桂醇、正十四醇，正 十六醇或正十八醇；步骤1)、步骤2)和步骤4)所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、环丁砜或吡啶。
8.如权利要求5或6所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，其特征在于步骤 1)所述的酰氯是由二酸与S0C12、PC15、PCl3或POCl3K应得到；所述的二酸选自吡嗪_2， 3- 二羧酸、2，5-吡啶二甲酸、2，3-吡啶二甲酸、2，2’ -联苯二甲酸、2，6-吡啶二甲酸、2， 5-噻吩二甲酸、3，4-吡啶二甲酸、3，5-吡啶二甲酸、2，4-吡啶二甲酸、3，5-吡唑二甲酸、2，3-噻吩二甲酸、3，4-噻吩二甲酸、2，4-噻吩二甲酸、3，4-吡唑二甲酸、2，3-吡咯二甲酸、2，4-吡咯二甲酸、2，5-吡咯二甲酸、2，3-呋喃二甲酸、2，4-呋喃二甲酸或2,5-呋喃二甲酸； 步骤1)的反应时间为3 4小时；步骤2)中，阿糖胞苷盐酸盐、步骤1)得到的取代的酸、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三 吡咯烷基磷和4- 二甲氨基吡啶按照1 (1. 1 1. 3) (1. 1 1. 3) (1. 1 1. 3)的 摩尔比反应。
9.如权利要求1所述的基于阿糖胞苷结构的前药的应用，其特征是用于制备治疗肺 癌、胰腺癌、结肠癌及肝癌的药物。
全文摘要
本发明属于核苷类药物领域，涉及如式(I)所示的基于阿糖胞苷结构的前药及其合成方法和应用，式中A为杂环化合物以及环上有取代基的杂环化合物。环上的连接位置可以是化学上允许的任何位置。a为0-6的整数；b为0-6的整数；c为C6-C18的烃氧基，如C10H21O，C12H25O，C18H37O，C2H5OC12H25O等；R2为H或具有如下式(II)结构的基团式中W1为H或C3-C18的烃基；W2为H或C3-C18的烃基。本发明通过N4位修饰增加其溶解度，生物利用度以及器官特异性，所生成的前药化合物可以克服其代谢快的问题，更好地改善抗肿瘤、抗癌、抗感染和防扩散能力，并能够特异性地作用于肝脏或结肠。本发明的合成方法，步骤简单、原料易得，产率高、成本低，适宜工业化生产。
文档编号C07H19/09GK102115485SQ200910256600
公开日2011年7月6日 申请日期2009年12月30日 优先权日2009年12月30日
发明者孙昌俊, 李刚, 李文保, 王荣周, 薛晓霞 申请人:济南圣鲁金药物技术开发有限公司