专利名称：1-氨基-2-环丁基乙基硼酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用作蛋白酶体抑制剂的硼酸和硼酸酯化合物。本发明还提供包含本发明化合物的医药组合物和使用所述组合物治疗各种疾病的方法。本申请案主张2008年9月四日申请的美国临时专利申请案第61/194，614号的优先权，所述申请案是以引用的方式全部并入本文中。
背景技术：
硼酸和硼酸酯化合物显示了多种医药学上有用的生物活性。申维(Shenvi)等人的美国专利第4，499，082号(1985)揭示肽硼酸为某些蛋白水解酶的抑制剂。凯特纳 (Kettner)和申维(Shenvi)的美国专利第5，187，157号(1993)、美国专利第5，242，904号 (1993)和美国专利第5，250，720号(199 描述一类抑制胰蛋白酶样蛋白酶的肽硼酸。克里曼(Kleeman)等人的美国专利第5，169,841号(1992)揭示抑制肾素(renin)作用的N 端经修饰的肽硼酸。金德尔(Kinder)等人的美国专利第5，106，948号(199 揭示某些硼酸化合物抑制癌细胞生长。巴霍维金(Bachovchin)等人的WO 07/0005991揭示抑制成纤维细胞活化蛋白的肽硼酸化合物。硼酸和硼酸酯化合物特别有望作为蛋白酶体(一种负责大部分细胞内蛋白质周转的多催化蛋白酶)的抑制剂。亚当斯(Adams)等人的美国专利第5，780，妨4号(1998) 描述适用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和肽硼酸化合物。此参考文献也描述使用硼酸酯和硼酸化合物来降低肌肉蛋白质降解速率、降低细胞中NF-K B的活性、降低细胞中p53蛋白的降解速率、抑制细胞中细胞周期素(cyclin)的降解、抑制癌细胞的生长和抑制NF-K B依赖性细胞粘附。福莱特(Furet)等人的WO 02/096933、恰特而伊(Chatterjee)等人的WO 05/016859和伯纳迪尼(Bernadini)等人的WO 05/021558和WO 06/08660揭示其他据报导具有蛋白酶体抑制活性的硼酸酯和硼酸化合物。奇哈诺夫(Ciechanover)，细胞(Cell)，79 13-21 (1994)揭示蛋白酶体为泛素-蛋白酶体路径的蛋白水解组分，其中蛋白质通过与多个泛素分子结合而成为降解的目标。奇哈诺夫(Ciechanover)还揭示泛素-蛋白酶体路径在多种重要生理学过程中起着关键作用。里维特(Rivett)等人，生物化学杂志(Biochem. J.091 :1(1993)揭示蛋白酶体显示胰蛋白酶肽酶活性、胰凝乳蛋白酶肽酶活性和肽基谷氨酰基肽酶活性。 20S蛋白酶体构成^S蛋白酶体的催化核心。麦克科迈奇(McCormack)等人，生物化学 (Biochemistry) 37 :7792(1998)教示包括 Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Z-Leu-Leu-Arg-AMC 和Z-Leu-Leu-Glu-2NA在内的多种肽底物受20S蛋白酶体裂解，其中Suc为N-琥珀酰基、 AMC为7-氨基4-甲基香豆素而2NA为2-萘胺。蛋白酶体抑制代表癌症治疗的一种重要新策略。金(King)等人，科学 (Science) 274 :1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶体路径在调节细胞周期、赘生生长和转移中的重要作用。作者教示在细胞周期中泛素-蛋白酶体路径使包括细胞周期素和细胞周期素依赖性激酶P21和p27KIP1在内的多种关键调节蛋白按时序降解。细胞完全经历细胞周期和进行有丝分裂需要这些蛋白质有序降解。此外，泛素-蛋白酶体路径也为转录调节所需。帕洛姆贝拉(I^lombella)等人，细胞(Cell)，78 =773(1994)教示转录因子NF-κ B的活化受抑制剂蛋白质I κ B的蛋白酶体介导的降解调节。NF-K B又在免疫和发炎性反应中所涉及的基因的调节中起重要作用。雷德 (Read)等人，免疫学(Immunity) 2 :493-506(199 教示泛素-蛋白酶体路径为诸如E-选择素(E-selectin)、ICAM-I和VCAM-I等细胞粘附分子的表达所需。泽特尔(ktter)，癌症生物学研讨会(Seminars in Cancer Biology) 4 :219-2 (1993)教示细胞粘附分子通过引导肿瘤细胞粘附至和自血管渗出至体内的远端组织部位而参与活体内肿瘤转移和血管生成。 此外，贝格(Beg)和巴尔的摩(Baltimore)，科学(Science) 274 :782 (1996)教示 NF-κ B 为抗细胞凋亡控制因子，且抑制NF- κ B活化使得细胞对环境压力和细胞毒性剂更敏感。蛋白酶体抑制剂VELCADE (硼替佐米(bortezomib) ；N_2_吡嗪羰基_L_苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)为首个获得官方批准的蛋白酶体抑制剂。米奇戴斯(Mitsiades)等人，当代药物目标(Current Drug Targets), 7 =1341(2006)回顾了促使批准硼替佐米用于治疗事先已接受至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者的临床研究。费舍尔(Fisher)等人， 临床肿瘤学杂志(J. Clin. Oncol. ),30 :4867描述了证实硼替佐米在患有复发性或难治性套细胞淋巴瘤的患者体内的活性的国际多中心第II期研究。伊雪伊(Ishii)等人，医学化学中的抗癌剂(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry)，7 :359 Q007)和洛卡罗 (Roccaro)等人，当代医药生物技术(Curr · Pharm. Biotech. ),7 :1341 (2006)论述多种可能促成硼替佐米的抗肿瘤活性的分子机制。由弗戈斯(Voges)等人，生物化学综述年鉴(Annu. Rev. Biochem. ),68 1015 (1999)报导的结构分析揭示20S蛋白酶体包含28个次单位，其中催化次单位β 1、β 2 和β 5分别负责肽基谷氨酰基、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶肽酶活性。里维特(Rivett)等人，当代蛋白质肽科学(Curr. Protein Pept. Sci. ),5 =153(2004)揭示当蛋白酶体暴露于包括IFN-γ和TNF-α在内的某些细胞因子时，β 1、β2和β 5次单位经替代性催化次单位i3 1i、i3 2i和β 5i置换，形成称为免疫蛋白酶体的蛋白酶体的变异形式。奥尔洛瓦斯基(Orlowski)，血液学(Hematology)(美国血液学教育计划协会(Am. Soc. Hematol. Educ. Program)) 220 (2005)揭示免疫蛋白酶体也在一些来源于造血前驱细胞的细胞中组成性表达。作者提出免疫蛋白酶体特异性抑制剂可能允许针对由血液学起源产生的癌症的靶向疗法，从而可能使诸如胃肠和神经组织等正常组织免受副作用影响。如上述参考文献所证明，蛋白酶体代表治疗性干预的一个重要目标。因此，对新颖和/或改良的蛋白酶体抑制剂仍持续存在需要。
发明内容
本发明提供作为蛋白酶体的一种或一种以上肽酶活性的有效抑制剂的化合物。这些化合物适用于活体外和活体内抑制蛋白酶体活性，且尤其适用于治疗各种细胞增生性疾病。本发明化合物具有通式(I)
权利要求
1. 一种式(I)化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中P为Re-C(0)-、Rc-O-C(O)-, Re-N(R4e)-C(0)-、 Rc-S (O)2-或 Rc-N (R4c)-S (O)2-；R。选自由CV6脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、-T1-Rd和-T1-I^组成的群组； T1为经0-2个独立选择的R3a或R3b取代的Cp6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选杂有-C (R5) = C (R5) -、-C 三 C-或-0-；Rd为经取代或未经取代的单环或双环系统；R2c 为卤基、-OR5、-SR6, -S (O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O) R5, -NR4C(O) N(R4)2, -NR4CO2R6, -N(R4) SO2R6, _N(R4) SO2N(R4)2, -0_C(0)R5、-OC (O)N(R4)2, _C(0)R5、-CO2R5 或-C (O)N (R4)2;各R3a独立地选自由以下组成的群组-F、-OH、-(KCh烷基)、_CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4 烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (0) NH2 和-C (0) -NH (C1^4 烷基)； 各R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的CV3脂肪族基；各R7为经取代或未经取代的芳香族基；且R4c为氢、Cy烷基、CV4氟烷基或C6_1Q芳(Cy烷基)，其中所述C6_1Q芳((V4烷基)的芳基部分经取代或未经取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征为式(I-B)
4.根据权利要求3所述的化合物，其中A为0。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中Ral和Ra2各自独立地为CV6脂肪族基、CV6氟脂肪族基或-(CH2) m-CH2-RB，且m为0或1。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Rb为经取代或未经取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Ral为-CH2-Rb,且Rb为苯基。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中Ral为-(CH2)m-CH((V4烷基)_0H。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中Rd在可取代环碳原子上经0-2个Rd和0-2个 R8d取代;各Rd独立地选自由以下组成的群组脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、卤T2为经0-2个独立选择的R3a或R3b取代的Cp6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选杂有-C (R5) = C (R5) -、-C 三 C-或-0-；各Rld独立地为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环； 各 R2d 独立地为-NO2, -CN、-C (R5) = C(R5)2, -C = C-R5、-OR5、-SR6、-S (O)R6, -SO 2R6、-SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O) R5、-NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C( = NR4) -N(R4)2, -N(R4) C( = NR4)-R6、-NR4CO2R6, -N(R4) SO2R6, -N(R4) SO2N(R4)2、-0_C(0)R5、-OC(O)N(R4)2, -C(O) R5、-C02R5、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)-0R5、-C(0)N(R4)C( = NR4)-N (R4)2, -N(R4)C(= NR4) -N (R4) -C (0) R5 或-C ( = NR4) -N (R4) 2 ；各R3a独立地选自由以下组成的群组-F、-OH、-(KCh烷基)、_CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4 烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (0) NH2 和-C (0) NH (C1^4 烷基)；各R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的C"脂肪族基，或同一个碳原子上的两个取代基R3b连同其所连接的所述碳原子一起形成3至6元环脂肪族环； 各R7独立地为经取代或未经取代的芳基或杂芳基环；各R8d独立地选自由以下组成的群组脂肪族基、Ch氟脂肪族基、卤基、-0H、-0 (C1^4 脂肪族基)、-NH2, -NH (C1^4脂肪族基)和-N^4脂肪族基)2 ；且Rd中的各可取代环氮原子未经取代或经以下取代_C(0)R5、-C(O) N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, C1^4脂肪族基、经取代或未经取代的C6_1(1芳基或C6_1(1芳 (CV4)烷基，其中所述C6,芳(C1J烷基的芳基部分经取代或未经取代。
10.根据权利要求3所述的化合物，其中基、-Rld、-R2d、-T2-Rld、-T2-R2d,或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中 P 具有式 RD-SO2-或 RD-C(O)-；Rd为选自由以下组成的群组的经取代或未经取代的单环或双环系统苯基、吡啶基、啼 I淀基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、 四氢喹喔啉基和二氢苯并恶嗪基；Rd中的各饱和环碳原子未经取代或经=0、Rd或R8d取代； Rd中的各不饱和环碳原子未经取代或经Rd或R8d取代；Rd中的各饱和环碳原子未经取代或经=0、Rd或R8d取代； Rd中的各不饱和环碳原子未经取代或经Rd或R8d取代；各Rd独立地选自由以下组成的群组脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、商基、-Rld、-R2d、-T2-Rld、-T2-R2d,T2为经0-2个独立选择的R3a或R3b取代的Cp6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选杂有-C (R5) = C (R5) -、-C 三 C-或-0-；各Rld独立地为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环； 各 R2d 独立地为-NO2, -CN、-C (R5) = C(R5)2, -C = C-R5、-OR5、-SR6、-S (O)R6, -SO 2R6、-SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O) R5、-NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C( = NR4) -N(R4)2, -N(R4) C( = NR4)-R6、-NR4CO2R6, -N(R4) SO2R6, -N(R4) SO2N(R4)2、-0_C(0)R5、-OC(O)N(R4)2, -C(O) R5、-C02R5、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)-0R5、-C(0)N(R4)C( = NR4)-N (R4)2, -N(R4)C(= NR4) -N (R4) -C (0) R5 或-C ( = NR4) -N (R4) 2 ；各R3a独立地选自由以下组成的群组-F、-OH、-0(0^烷基)、-CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4 烧基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (0) NH2 和-C (0) NH (C1^4 烷基)；各R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的C"脂肪族基，或同一个碳原子上的两个取代基R3b连同其所连接的所述碳原子一起形成3至6元环脂肪族环； 各R7独立地为经取代或未经取代的芳基或杂芳基环；各R8d独立地选自由以下组成的群组脂肪族基、Ch氟脂肪族基、卤基、-0H、-0 ((V4 脂肪族基)、-NH2, -NH (C1^4脂肪族基)和-N ((V4脂肪族基)2 ；且Rd中的各可取代环氮原子未经取代或经以下取代_C(0)R5、-C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, C1^4 脂肪族基、经取代或未经取代的CV1。芳基或CV1。芳(CV4)烷基，其中所述CV1。芳(Cy)烷基的芳基部分经取代或未经取代。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中Rd为选自由以下组成的群组的经取代或未经取代的单环或双环系统苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基和二氢苯并恶嗪基。
12.根据权利要求7所述的化合物，其特征为式(II)
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Rd具有式-Q-Re； Q 为-0-、-NH-或-CH2-；且Re为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中Rd为经式-O-Re的取代基取代的苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且Re为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
15.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
16.一种治疗癌症的方法，其包含向需要所述治疗的患者投予根据权利要求15所述的医药组合物。
全文摘要
本发明提供适用作蛋白酶体抑制剂的新颖化合物。本发明还提供包含本发明化合物的医药组合物和使用所述组合物治疗各种疾病的方法。
文档编号C07F5/02GK102203103SQ200980144074
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月25日 优先权日2008年9月29日
发明者保罗·E·弗莱明, 李静 申请人:米伦纽姆医药公司