一种硼替佐米重要中间体含量测定方法及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药化工【技术领域】，具体涉及一种硼替佐米重要中间体的含量测定方法及其应用。本发明采用异丁基硼酸在多元醇存在条件下，C-B键易被氧化剂定量氧化水解生成硼酸，而硼酸又在多元醇存在条件下可被强碱性溶液滴定，解决了目前通过高效液相色谱方法无法测定异丁基硼酸含量的问题，从而保证了硼替佐米合成的收率和质量要求，获得高品质的硼替佐米。
【专利说明】一种硼替佐米重要中间体含量测定方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工【技术领域】，具体涉及一种硼替佐米中间体的测定方法及其应 用。
【背景技术】
[0002] 异丁基硼酸，如式（1)，045号84110-40-7，分子式刃纽11802，分子量：101.94，熔 点为l〇8-lll°C，它是新型肿瘤药物硼替佐米（Bortezomib)合成的重要原料之一，在合成 工艺中前后两次用到。其质量直接影响到硼替佐米合成的收率和质量。中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals2012,43(5)，第 393-395 页中公开了异丁基硼酸与 (IS, 2S，3R，5S)-(+)-2, 3-菔烷二醇反应，生成重要中间体BT-2104的制备方法，BT-2104中 间体稳定性较差，容易变成油状物，而且长期放置，杂质含量迅速增加，若投料时，BT-2104 为油状物，且杂质含量高，最后在结晶时，结晶体系容易变稠而出现无法搅动的情况，甚至 可能无法析出固体，导致实验失败。另外在BT-2108经脱保护获得硼替佐米（BT-2109)时， 第二次用到异丁基硼酸。BT-2104、BT-2108和BT-2109结构式如下：
【权利要求】
1. 一种异丁基硼酸含量的测定方法，包括如下步骤： (1) 溶液的配制和处理： 取异丁基硼酸0. 10-0. 20g于容器瓶中，加多元醇l-7g和0. 05-0. 15mol氧化剂，水浴 加热后，转移至电位滴定杯中，用新沸冷却水洗涤一并转移，使溶液总体积为30-50ml ; (2) 用强碱性滴定液滴定至终点； (3) 做空白试验校正，计算出异丁基硼酸的含量。
2. 根据权利要求1所述异丁基硼酸含量的测定方法，其特征在于，步骤（1)中所述多 元醇为山梨醇、甘露醇、甘油、顺式-1，2-环戊二醇、果糖、木糖醇或d-半乳糖中的任意一 种；所述氧化剂为双氧水、重铬酸钾或高锰酸钾中的任意一种；所述水浴加热是在60-80°C 下水浴加热15-25分钟；所述溶液总体积为40ml。
3. 根据权利要求2所述异丁基硼酸含量的测定方法，其特征在于，步骤（1)中所述的 异丁基硼酸为〇. 15g，所述甘露醇为D-甘露醇4g，所述双氧水为10ml30%双氧水，70°C水浴 20分钟。
4. 根据权利要求1至3中任一权利要求所述异丁基硼酸含量的测定方法，其特征在于， 步骤（2)中所述强碱性滴定液为氢氧化钠或氢氧化钾中任意一种滴定液。
5. 根据权利要求4所述异丁基硼酸含量的测定方法，其特征在于，所述强碱性滴定液 为氢氧化钠溶液。
6. 根据权利要求4所述的异丁基硼酸含量的测定方法，其特征在于，所述强碱性滴定 液的浓度为〇· 01至〇· 5mol/L。
7. 根据权利要求4所述的异丁基硼酸含量的测定方法，其特征在于，所述强碱性滴定 液的浓度为〇· lmol/L。
8. 根据权利要求1-7中任意一种异丁基硼酸含量的测定方法在检测异丁基硼酸含量 为97. 0-103. 0%中的应用。
【文档编号】G01N27/26GK104090000SQ201410288715
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年6月25日 优先权日:2014年6月25日
【发明者】雍春 申请人:杭州华东医药集团新药研究院有限公司