硼替佐米关键中间体的晶型，制备方法及其运用的制作方法
【专利摘要】本发明首次阐明了硼替佐米关键中间体II的新晶型，即是提供一种硼替佐米关键中间体——(2S)-N-[(1R)-1-(1，2，6，2-二氧氮杂硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺(化合物II)的新晶型，即α晶型，公开了化合物II制备方法，以及其α晶型制备方法，利用α晶型中间体II制备高纯度硼替佐米的方法。该化合物II的α晶型性质稳定，利于硼替佐米的纯化精制，利于在常规的储存和运输条件下长期存放，特别利于硼替佐米的工业化纯化精制的开展。
【专利说明】硼替佐米关键中间体的晶型，制备方法及其运用
【技术领域】:
[0001]本发明具体涉及硼替佐米关键中间体II的新晶型及其制备方法，以及运用硼替佐米关键中间体II的新晶型产品纯化制备得到高纯度的硼替佐米原料药产品。
【背景技术】:
[0002]硼替佐米(Bortezomib),商品名(Vakade:'万何* )是美国千年制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的二肽硼酸衍生物，该药是26S蛋白酶抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量的研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤，套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。另外，硼替佐米与化疗药物联合应用治疗急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞白血病，成人T淋巴细胞白血病。浆细胞白血病均取得不同程度的疗效，而且不良反应较小。硼替佐米原料药制备的难点在于(I):原料药合成工艺复杂(2)产品纯化难度大，(3)硼替佐米原料药稳定性差，储藏和运输条件要求苛刻。
[0003]一方面，硼替佐米纯化难度大。由于硼替佐米分子结构中的碳硼化学键极易受到氧化破坏，极易发生降解反应，生成大量的难于去除的杂质，影响原料药的质量，所以开发硼替佐米有效的纯化方法是本产品原料药生产的关键。
[0004]另一方面，硼替佐米原料药的稳定性差，储藏运输过程中产生的杂质严重影响了原料药的质量，造成巨大的浪费。硼替佐米原料药产品对于目前常规商业运输以及运输条件是不稳定的(常规的商业运输及储存条件，例如高于23° C的温度和/或大于环境的相对湿度)。在硼替佐米的保存和运输条件中，有时必须采用非常规的运输及存放条件，例如，将药物在惰性气体的保护下，冷冻的环境中储存并运输，时常地，由于药物的运输和储存过程中未做到足够充分的准备，导致药品变化，必须舍弃，造成大量的浪费。
[0005]硼替佐米分子结构自身不稳定，经过反复重结晶得到的硼替佐米三元酸酐晶体产品性质同样不稳定，碳硼化学键不稳定，易被氧化断裂。因而，人们试图寻找并获得硼替佐米稳定的前体化合物，一方面，有利于解决硼替佐米原料药纯化易变质的问题；另一方面，有利于寻找一种新型的硼替佐米储藏，运输和使用的新模式，即是，通过储藏，运输硼替佐米稳定的前体化合物，待使用时通过简单的方法将稳定前体化合物转变为高纯度的硼替佐米使用。
[0006] 因此，寻找化学性质稳定的硼替佐米关键中间体(即硼替佐米前体化合物)，并用于硼替佐米原料药的产品精制纯化一直是医药工业界的广泛关注的课题。令人遗憾的是，一般的硼替佐米的前体化合物均为简单的硼酸酯化合物，均无法获得性质稳定的晶型产品。近年来，一个硼替佐米合成工艺中的关键中间体——(2S) -N-[ (IR)-1-(1, 2，6，2- 二氧氮杂硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺(化合物II)引起了人们的关注，化学结构如下图所示:
[0007]
【权利要求】
1.一种如下图分子式II所示化合物的α型晶型:
2.一种如下图分子式II化合物的制备方法，通过化合物I与二乙醇胺(III)在一定的溶媒中搅拌反应，即可以得到化合物II，如下图所示:
3.—种如权利要求1所述的α型晶型的制备方法，其特征在于包括如下一步或几步操作: (a)将式II化合物分散于溶剂中； (b)一定温度下搅拌溶解，过滤不溶物； (c)滤液在一定温度析出晶体，过滤晶体； (d)在一定的温度下干燥。
4.如权利要求3所述的式II化合物α型晶型的制备方法，其特征在于步骤(a)中分散溶剂选自醚类，Cl~C8醇类，C3~C8酮类，Cl~C8酯类，C5~C8烷烃类，Cl~C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种；所述的溶剂选自:叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的溶剂优先选自乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃和二氯甲烷及其混合溶液。
6.如权利要求3所述的α型晶型的制备方法，其特征在于步骤(b)中溶解温度为20~100。 Co
7.如权利要求3所述的α型晶型的制备方法，其特征在于步骤(c)中滤液析出晶体的温度控制为-10~70° C。
8.如权利要求3所述的α型晶型的制备方法，其特征在于步骤(d)中干燥的温度为O ~100。Co
9.一种如权利要求1或2所述的化合物II的α型晶型的用途，其特征在于，所述用途是指化合物II的α型晶型在一定的酸化体系中，一定的温度条件下制备得到硼替佐米:
10.如权利要求1所述的使用化合物II的α型晶型制备硼替佐米，其特征在于，所述的酸化体系包括盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，醋酸；所述的反应温度范围为O~100° C。
【文档编号】C07K5/078GK103897026SQ201210589521
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月29日 优先权日:2012年12月29日
【发明者】朱继东 申请人:朱继东