专利名称：N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的制备方法
技术领域：
本发明为一种硼替佐米中间体的制备方法，特别是涉及一种收率高，环境污染少， 适合工业化生产的硼替佐米中间体的制备方法。
背景技术：
硼替佐米(bortezomib)由美国马萨诸塞州坎布里奇(Cambridge)的Millennium 制药公司研发，硼替佐米是第一个二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，可逆性的与^S蛋白酶体结合，阻断蛋白的降解，防止肿瘤细胞的恶性增殖。主要用于治疗多发性骨髓瘤。其化学名为[(1R)_3-甲基-1_[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。于2003年5月在美国上市，2005年9月在中国上市。硼替佐米由(lR)-(Q-菔烷二醇-1-氨基(三氟乙酸盐)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸缩合而成。N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的合成方法有两种专利W02009036281和文献^Tetrahedron. 2009，65，7105-7108分别报道了其合成。专利W02009036281描述了 N_(吡嗪_2_基羰基)_L_苯丙氨酸的合成L_苯丙氨酸经酰氯化，酯化反应，生成结构式为11的化合物，化合物11在缩合剂的存在下与吡嗪-2-甲酸缩合生成结构式为12的化合物。化合物12经水解生成化合物1。该路线较长， 总收率较低(56.3% )0
权利要求
1.N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤(1)吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中，在DCC、DMAP的催化下，与N-羟基琥珀酰亚胺反应得到2- 丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪，经柱层析分离纯化；(2)将2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪溶于二氯甲烷中，加入L-苯丙氨酸以及碱反应得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(1)所说的溶剂优选醇类溶剂，优选乙醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(2)所说的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺中的一种，优选三乙胺。
全文摘要
本发明公开了(1)吡嗪-2-甲酸在DCC、DMAP的催化下，与N-羟基琥珀酰亚胺反应得到2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪，经柱层析分离纯化；(2)将2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪溶于二氯甲烷中，加入L-苯丙氨酸以及三乙胺反应得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸。本发明的合成方法操作步骤少，收率高。
文档编号C07D241/24GK102206188SQ201110088468
公开日2011年10月5日 申请日期2011年4月8日 优先权日2011年4月8日
发明者刘志, 徐立伽, 陆夕明, 陆文娟, 顾丰 申请人:苏州二叶制药有限公司