专利名称：N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的制备方法
技术领域：
本发明为一种硼替佐米中间体的制备方法，特别是涉及一种收率高，环境污染少， 适合工业化生产的硼替佐米中间体的制备方法。
背景技术：
硼替佐米(bortezomib)由美国马萨诸塞州坎布里奇(Cambridge)的Millennium 制药公司研发，硼替佐米是第一个二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，可逆性的与^S蛋白酶体结合，阻断蛋白的降解，防止肿瘤细胞的恶性增殖。主要用于治疗多发性骨髓瘤。其化学名为[(1R)_3-甲基-1_[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。于2003年5月在美国上市，2005年9月在中国上市。硼替佐米由(lR)-(Q-菔烷二醇-1-氨基(三氟乙酸盐)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸缩合而成。N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的合成方法有两种专利W02009036281和文献^Tetrahedron. 2009，65，7105-7108分别报道了其合成。专利W02009036281描述了 N-(吡嗪_2_基羰基)-L-苯丙氨酸合成L_苯丙氨酸经酰氯化，酯化反应，生成结构式为11的化合物，化合物11在缩合剂的存在下与吡嗪-2-甲酸缩合生成结构式为12的化合物。化合物12经水解生成化合物1。该路线较长， 总收率较低(56.3%)。并在合成中用到了缩合剂DCC，环境污染大，不适合工业生产。
,N、.COOH
H2N
88.8%
NCOOH
H文献Tetrahedron. 2009，65，7105-7108描述了另一种合成方法。吡嗪_2_甲酸用 CDI保护得到活性酯形式；L-苯丙氨酸在BSA的存在下同时保护了氨基和羧基。经过保护的中间体发生缩合反应，最终脱去保护基，得到化合物1。该合成路线用到了 CDI和BSA保护试剂，操作繁琐，成本较高也不适合工业生产。
发明内容
为了解决现有技术中没有更好的解决化合物1的合成问题，本人根据化合物1的结构特点，发明了一条以低成本，较短的路线，较少的环境污染合成化合物1的路线(1)氯化亚砜与吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中反应，得到吡嗪-2-甲酰氯，所说的溶剂为乙醚，四氢呋喃，丙酮，1，4_ 二氧六环中的一种，优选1，4_ 二氧六环。；(2)氯化亚砜与L-苯丙氨酸在甲醇中反应，得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；(3)将吡嗪-2-甲酰氯与金属M溶于四氢呋喃中，然后将该溶液加入到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与金属M的四氢呋喃溶液中，得到N-(卩比嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯， 其中所述金属M为Zn、Mg、Sn,优选Si ；(4)将N-(批嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯溶于有机溶剂中，碱性条件下水解得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸，所说的碱为氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸氢钠溶液，三乙胺，二乙胺中的一种，优选氢氧化钠溶液。
权利要求
1.化合物N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤(1)氯化亚砜与吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中反应，得到吡嗪-2-甲酰氯；(2)氯化亚砜与L-苯丙氨酸在甲醇中反应，得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；(3)将吡嗪-2-甲酰氯与金属M溶于四氢呋喃中，然后将该溶液加入到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与金属M的四氢呋喃溶液中，得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯，其中所述金属M为Zn、Mg、Sn，优选Si ；(4)将N-(批嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯溶于有机溶剂中，碱性条件下水解得到 N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(1)所说的溶剂为乙醚，四氢呋喃，丙酮， 1，4-二氧六环中的一种，优选1，4-二氧六环。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(4)所说的碱为氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸氢钠溶液，三乙胺，二乙胺中的一种，优选氢氧化钠溶液。
全文摘要
本发明公开了N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤(1)氯化亚砜与吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中反应，得到吡嗪-2-甲酰氯；(2)氯化亚砜与L-苯丙氨酸在甲醇中反应，得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；(3)将吡嗪-2-甲酰氯与金属M溶于四氢呋喃中，然后将该溶液加入到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与金属M的四氢呋喃溶液中，得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯；(4)将N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯溶于有机溶剂中，碱性条件下水解得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸。本发明的合成方法操作步骤少，收率高，原料易得，环境污染少。适合工业化生产。
文档编号C07D241/24GK102212036SQ201110088449
公开日2011年10月12日 申请日期2011年4月8日 优先权日2011年4月8日
发明者刘志, 时惠麟, 毛化, 钟静芬, 陈学文 申请人:上海医药工业研究院, 苏州二叶制药有限公司