专利名称：美洛西林钠及注射用美洛西林钠的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，涉及美洛西林钠的制备方法，更具体地，涉及一种低聚合物含量的美洛西林钠的制备方法。
背景技术：
美洛西林钠(mezlocilln sodium)的化学名称为(2S，冊，6R) _3，3_ 二甲基-6- [ (R) -2 [3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2. 0]-庚烷-2-甲酸钠盐，是一种半合成青霉素类抗生素，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用。目前美洛西林钠的制备方法主要有反应结晶法和冷冻干燥法。在反应结晶法中，美洛西林酸加入乙酸乙酯中进行酸化处理，再取乙酸乙酯层加入甲醇形成混合溶媒，然后加入成盐剂异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，结晶，得到美洛西林钠成品。然而这种方法中反应结晶混合溶剂难于回收，乙酸乙酯残留量偏高，很难达到ICH国际标准《 0. 5%)。传统的冷冻干燥法是将美洛西林酸化合物悬浮在水中，加入氢氧化钠使其溶解， 通过冷冻干燥分离出钠盐。然而传统的冷冻干燥法获得的产物中聚合物和杂质的含量较高，易引发过敏反应。青霉素类抗生素引发的过敏反应长期以来一直困扰着其在临床中的应用。根据国内外临床研究报道，青霉素类品种药物的致敏源主要是本身所含有的聚合物。因而，降低青霉素类药物中聚合物的含量成为降低其过敏性的重要途径。中国药典规定聚合物的限度是 ^ 0. 3%。现有技术中，常常需要对美洛西林钠产品进行层析纯化才能使产品满足药典规定的聚合物限度要求。本领域中尚未提出以降低美洛西林钠产品的聚合物含量为主要目的的制备方法。本发明通过对传统的冷冻干燥法的进一步改进，并结合美洛西林酸的改进的制备方法，获得了低聚合物含量的美洛西林钠产品。产品的聚合物含量<0. 2%，无需进一步的层析纯化操作，直接获得满足国家药典要求的注射用美洛西林钠冻干粉剂。
发明内容
本发明提供了一种低聚合物含量的美洛西林钠的制备方法，包括步骤
(a)将美洛西林酸加入到注射用水中，料液冷却至12 15°C；
(b)滴加NaHCO3溶液，调节到pH5.8 6. 5，搅拌至料液澄清和pH值稳定；
(c)将料液温度升至20°C士2°C，搅拌30 60分钟；
(d)加入针用活性炭，搅拌15 30分钟后，经板框过滤器脱炭；
(e)脱炭后的滤液经0.45μπι、0.22 μ m过滤器，除菌过滤；和
(f)冻干获得美洛西林钠成品。
进一步的，在上述制备方法中，步骤(b)中NaHCO3溶液的浓度为14%w/w ； pH值调节到pH 6. 0 6. 3 ；优选的，pH 6. 1 6. 2。进一步的，在前述的制备方法中，步骤(a)中美洛西林酸与注射用水的重量比为 1 :2· 8 3. 5。进一步的，在前述的制备方法中，步骤(d)中针用活性炭的用量为美洛西林酸重量的2 4%。进一步的，在前述的制备方法中，步骤(e )在4小时内完成。进一步的，在前述的制备方法中，步骤(a)中美洛西林酸的制备方法包括步骤
(i)反应釜中加入纯水，将釜内温度降至2°C并保持稳定；
(ii)将氨苄西林酸三水合物加入反应釜，搅拌使氨苄西林酸三水合物与水混合均勻；
(iii)滴加10%w/w碳酸氢钠溶液到反应溶液溶解澄清；
(iv)加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行缩合反应，反应过程通过滴加 10%w/w碳酸氢钠溶液控制反应液在pH8. 0 8. 2，同时控制温度在5士2°C，搅拌速度控制在 170转/分钟；
(ν)反应结束后，过滤反应液，将滤液转入结晶釜；
(vi)加入乙醇，搅拌使乙醇与料液混合均勻，控制料液温度25士2°C，滴加IN稀盐酸至 PH = 2. 0时即停止滴加，搅拌60分钟，转速130转/分钟，进行结晶；和
(vii)结晶料浆放至离心机甩滤，甩滤结束后，先用25%v/v乙醇洗涤，然后用乙酸乙酯洗液淋洗滤饼，继续甩滤4 他离心结束出料。进一步的，在前述的制备方法中，步骤(f)的冻干包括步骤
(i)除菌过滤后的滤液装至冻干盘中，每盘装液厚度为10mm，板层温度降至-30°c以下时将产品盘进箱；
(ii)继续降温，产品温度达到_40°C后保温1 2hr；
(iii)第一阶段干燥开启真空系统，箱内真空度达到约50 以下时开始升华干燥，保持50 以下真空度的条件下缓慢升温，约11-13小时；和
(iv)第二阶段干燥，产品温度到达0°C时开始，搁板温度升高至最高设定温度45°C以下，产品温度至40°C，保温4飞h。进一步的，在前述的制备方法中，所述美洛西林钠是注射用美洛西林钠。在本发明的美洛西林钠的制备方法中，通过对传统的冻干工艺的改进，并结合美洛西林酸的改进的制备方法，获得了低聚合物含量的美洛西林钠产品。经HPLC方法测定， 多个批次的产品的聚合物含量均<0. 2%，显著地提高了产品质量，大大降低了产品的导致过敏的可能性。
具体实施例方式以下结合具体的实施例详细地描述本发明的技术方案，但是下述实施例仅仅用于说明本发明的原理以及提供关于本发明的可行性的证明，而不是构成对本发明的范围的限制。实施例1——美洛西林酸的制备。1、缩合反应。
1. 1溶解。在反应釜中加入700L纯化水，开启搅拌，釜夹套通入冷却介质，将釜内纯化水平稳降温至2°C，将50kg氨苄西林酸三水合物(质控标准中国药典2005)加入反应釜，搅拌使氨苄西林酸三水合物与水混合均勻后，滴加10%w/w碳酸氢钠溶液到反应溶液溶
解澄清。1.2缩合。氨苄西林酸三水合物溶解澄清后，分批加入33kg 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行缩合反应，反应过程通过滴加10%w/w碳酸氢钠溶液，控制反应液在pH 8. 0 8. 2，同时控制温度在5士2°C，搅拌速度控制在170转/分钟。1. 3过滤。缩合反应结束后，马上关闭反应釜人孔放料过滤，经精密过滤后滤液转入结晶釜中。2、结晶。2. 1析晶。滤液全部进入结晶釜后，开启结晶釜搅拌，放入250L乙醇，搅拌使乙醇与料液混合均勻，控制料液温度25士2°C，滴加IN稀盐酸至pH = 2. 0时即停止滴加，搅拌 60min (转速130转/分钟)后结晶完全准备放料。2. 2离心及洗涤。将结晶料浆放至离心机甩滤，甩滤结束后，先用25%v/v乙醇 300L洗涤，然后用50L乙酸乙酯洗液淋洗滤饼，继续甩滤4 他离心结束出料。3、烘干包装。3.1制粒。离心出料后，将物料用摇摆颗粒机进行预粉碎制粒。3.2烘干。预制粒后物料转入双锥回转真空干燥机进行烘干，控温60士2°C，干燥 7小时，得64kg左右成品，取样，包装。3.3组批入库。检验合格，组批，包装，入库。实施例2——美洛西林钠的制备。将美洛西林酸加入到注射用水中，美洛西林酸与注射用水的重量比为1 :2. 8，料液冷却至12 15°C。滴加14%w/w NaHCO3调节pH5. 8，搅拌至料液澄清pH稳定，将料液温度升至20°C 士2°C，搅拌30 60 分钟后，加入美洛西林酸重量的1的针用活性炭，搅拌 15 30分钟后，经板框过滤器脱炭。脱炭后的滤液经0.45 μπι、0.22 μ m过滤器，除菌过滤至万级洁净区在百级层流下装盘至冻干箱。实施例3——美洛西林钠的制备。将美洛西林酸加入到注射用水中，美洛西林酸与注射用水的重量比为1 :3. 5，料液冷却至12 15°C。滴加14%w/w NaHCO3调节pH6. 5，搅拌至料液澄清pH稳定，将料液温度升至20°C 士2°C，搅拌3(Γ60 分钟后，加入美洛西林酸重量的4%的针用活性炭，搅拌 15 30分钟后，经板框过滤器脱炭。脱炭后的滤液经0.45 μπι、0.22 μ m过滤器，除菌过滤至万级洁净区在百级层流下装盘至冻干箱。实施例4——美洛西林钠的制备。将美洛西林酸加入到注射用水中，美洛西林酸与注射用水的重量比为1 :3. 5，料液冷却至12 15°C。滴加14%w/w NaHCO3调节pH6. 0，搅拌至料液澄清pH稳定，将料液温度升至20°C 士2°C，搅拌3(Γ60 分钟后，加入美洛西林酸重量的3%的针用活性炭，搅拌15 30分钟后，经板框过滤器脱炭。脱炭后的滤液经0.45 μπι、0.22 ym过滤器，除菌过滤至万级洁净区在百级层流下装盘至冻干箱。实施例5——美洛西林钠的冻干、粉碎和包装。
将实施例2-4除菌过滤后的滤液装至冻干盘中，每盘装液厚度为10 mm。板层温度降至-30°C以下时将产品盘进箱。继续降温，产品温度达到-40°C后保温1 air。开启真空系统，箱内真空度达到约50 以下时开始升华干燥即为第一阶段干燥，保持50 以下真空度的条件下缓慢升温(约11 13h)。第二阶段干燥，产品温度为0°C时开始，即为解吸干燥。搁板温度升高至最高设定温度45°C以下，产品温度至40°C，保温4 6 h。整个时间为22 26h。冻干曲线如下
权利要求
1.一种低聚合物含量的美洛西林钠的制备方法，包括步骤(a)将美洛西林酸加入到注射用水中，料液冷却至12 15°C；(b)滴加NaHCO3溶液，调节到pH5.8 6. 5，搅拌至料液澄清和pH值稳定；(c)将料液温度升至20°C士2°C，搅拌30 60分钟；(d)加入针用活性炭，搅拌15 30分钟后，经板框过滤器脱炭；(e)脱炭后的滤液经0.45μπι、0.22 μ m过滤器，除菌过滤；和(f)冻干获得美洛西林钠成品。
2.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤(b)中NaHCO3溶液的浓度为14%w/w； pH值调节到PH 6. 0 6. 3 ；优选的，pH 6. 1 6. 2。
3.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤(a)中美洛西林酸与注射用水的重量比为 1 :2· 8 3. 5。
4.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤(d)中针用活性炭的用量为美洛西林酸重量的2 4%。
5.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤(e)在4小时内完成。
6.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤(a)中美洛西林酸的制备方法包括步骤(i)反应釜中加入纯水，将釜内温度降至2°C并保持稳定；(ii)将氨苄西林酸三水合物加入反应釜，搅拌使氨苄西林酸三水合物与水混合均勻；(iii)滴加10%w/w碳酸氢钠溶液到反应溶液溶解澄清；(iv)加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行缩合反应，反应过程通过滴加 10%w/w碳酸氢钠溶液控制反应液在pH8. 0 8. 2，同时控制温度在5士2°C，搅拌速度控制在 170转/分钟；(ν)反应结束后，过滤反应液，将滤液转入结晶釜；(vi)加入乙醇，搅拌使乙醇与料液混合均勻，控制料液温度25士2°C，滴加IN稀盐酸至 PH = 2. 0时即停止滴加，搅拌60分钟，转速130转/分钟，进行结晶；和(vii)结晶料浆放至离心机甩滤，甩滤结束后，先用25%v/v乙醇洗涤，然后用乙酸乙酯洗液淋洗滤饼，继续甩滤4 他离心结束出料。
7.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤(f)的冻干包括步骤(i)除菌过滤后的滤液装至冻干盘中，每盘装液厚度为10mm，板层度降至-30°c以下时将产品盘进箱；(ii)继续降温，产品温度达到_40°C后保温1 2hr；(iii)第一阶段干燥开启真空系统，箱内真空度达到约50 以下时开始升华干燥，保持50 以下真空度的条件下缓慢升温，约11-13小时；和(iv)第二阶段干燥，产品温度到达0°C时开始，搁板温度升高至最高设定温度45°C以下，产品温度至40°C，保温4飞h。
8.根据权利要求1的制备方法，其中，所述美洛西林钠是注射用美洛西林钠。
全文摘要
本发明提供了一种美洛西林钠及注射用美洛西林钠的制备方法，其包括步骤(a)将美洛西林酸加入到注射用水中，料液冷却至12～15℃；(b)滴加NaHCO3溶液，调节到pH5.8～6.5，搅拌至料液澄清和pH值稳定；(c)将料液温度升至20℃±2℃，搅拌30～60分钟；(d)加入针用活性炭，搅拌15～30分钟后，经板框过滤器脱炭；(e)脱炭后的滤液经0.45μm、0.22μm过滤器，除菌过滤；和(f)冻干获得美洛西林钠成品。 在本发明的美洛西林钠的制备方法中，通过对传统的冻干工艺的改进，并结合美洛西林酸的改进的制备方法，获得了低聚合物含量的美洛西林钠产品，显著地提高了产品质量，大大降低了产品导致过敏的可能性。
文档编号C07D499/16GK102161666SQ20111008816
公开日2011年8月24日 申请日期2011年4月8日 优先权日2011年4月8日
发明者徐立伽, 朱炜, 陆文娟, 陈学文 申请人:苏州二叶制药有限公司