专利名称：注射用美洛西林钠的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用美洛西林钠的药物组合物及其制备方法，涉及一种注射用美洛西林钠纳米粒注射剂及其制备方法。
背景技术：
美洛西林(Azlocillin)该品为半合成青霉素类抗生素，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用。对大肠 埃希菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌属以及不动杆菌属等的抗菌活性强于羧苄西林、氨苄西林；对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性强于羧苄西林和磺苄西林；对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌的抗菌活性与羧苄西林相似，而对粪链球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西林优越。对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌具有较好抗菌作用。该品体外试验表明其对细菌所产生的(内酰胺酶不稳定。该品与庆大霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素联合应用有显著协同作用。经检索当前国家专利局并未有公开关于美洛西林钠纳米粒注射剂及其制备方法的相关专利。
发明内容
本发明提供了一种新型注射用美洛西林钠药物组合物，即美洛西林钠纳米粒注射齐 ，该注射剂具有复溶性好，稳定性优、载药量高等优点。本发明的目的是提供一种美洛西林钠纳米粒注射剂。本发明的另一目的是提供上述注射剂的制备方法。具体的说，本发明提供了一种美洛西林钠注射剂，该注射剂由美洛西林钠、纳米粒载体材料、表面稳定性、赋形剂组成；其中，各组分重量份数为
美洛西林钠 I份 载体材料 3 10份 表面稳定性 O. 03 O. I份 赋形剂2 8份。在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种美洛西林钠注射剂，其中，各组分重量份数为
美洛西林钠 I份 载体材料 4 6份 表面稳定新 O. 04 O. 06份 赋形剂4 6份。本发明的最优选的实施方案中，本发明提供了一种美洛西林钠注射剂，其中，各组分重量份数为美洛西林钠 I份 载体材料 5份 表面稳定新 O. 05份 赋形剂5份。本发明提供的美洛西林钠注射剂中，其中，载体材料选自氰基丙烯酸烷酯或甲基丙烯酸甲酯，优选地，选自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯中的一种，最优选地，选自氰基丙烯酸正丁酯。在本发明提供的美洛西林钠注射剂中，其中，表面稳定剂选自阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定性及非离子型表面稳定剂。优 选地，所述的阴离子表面稳定剂选自十~■烧基硫酸纳、十TK烧基硫酸纳、十_■烧基横酸纳、十八烧基硫酸纳、_■己基琥珀酸磺酸钠、肝胆酸钠、牛黄胆酸钠所述的阳离子表面活性剂选自苯扎溴铵，、苯扎氯铵、聚丁胺、溴化聚乙丁烯酸甲酯三甲基铵溴化物、溴化己基二苯乙酮基三甲基铵、氯化甲基三辛基铵、氯化二甲基铵、溴化四丁基铵；所述的两性离子表面稳定剂型选自脑磷脂、磷脂酰胆碱、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、糖脂、中性酯、胆固醇；所述的非离子型表面稳定剂选自聚乙烯醇、聚乙二醇、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、右旋糖酐、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯85、苄泽30、苄泽35、泊洛沙姆；最优选地，所述表面稳定剂选聚乙二醇、泊洛沙姆。在本发明提供的美洛西林钠注射剂中，其中，赋形剂选自水解明胶，甘氨酸、谷氨酸、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一种或几种，优选地，选自乳糖胶或甘露醇。本发明提供的美洛西林钠注射剂，通过光分散法测定，其有效平均粒度为10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.这里，所述有效平均粒度表示基于重量计，至少50%的美洛西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的美洛西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。本发明提供了一种美洛西林钠纳米粒注射剂，该注射剂由美洛西林钠、纳米粒载体材料、表面稳定剂、赋形剂组成；其中，各组分重量分数为
美洛西林钠 I份 载体材料3 10份
表面稳定剂 O. 03 O. I份 赋形剂2 8份。而且，所述的美洛西林钠纳米粒注射剂，通过光分散法，其有效粒度为10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.这里，所述有效平均粒度表示基于重量计，至少50%的美洛西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的美洛西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。美洛西林钠 I份载体材料4 6份
表面稳定剂 O. 04 O. 06份 赋形剂4 6份。而且，所述的美洛西林钠纳米粒注射剂，通过光分散法，其有效粒度为10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.这里，所述有效平均粒度表示基于重量计，至少50%的美洛西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的美洛西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。 在本发明的最优选的实施方案中，本发明提供了一种美洛西林钠注射剂，其中，各组分重量份数为
美洛西林 I份 载体材料 5份 表面稳定剂 O. 05份 赋形剂5份。而且，所述的美洛西林钠纳米粒注射剂，通过光分散法，其有效粒度为10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.这里，所述有效平均粒度表示基于重量计，至少50%的美洛西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的美洛西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。另一方面，本发明提供的上述美洛西林钠注射剂的制备方法，将美洛西林钠、稳定剂在注射用水中混合，调节PH值，后加入载体材料和赋形剂溶解，得美洛西林钠纳米粒溶液，将其分装于西林瓶中，在采用冷冻干燥工艺值得纳米粒注射剂。本发明提供的美洛西林钠纳米注射剂的制备方法，包括如下步骤
⑴将美洛西林钠、稳定剂加入注射用水中，搅拌使溶解，以酸调节pH值至I. O 3. O ;⑵向上溶液中加入载体材料，室温搅拌4 6h，加入赋形剂搅拌使溶解，以碱调节pH值至 6. O 8. O ;
(3)采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到美洛西林钠纳米粒溶液；
⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，用冷冻干燥机冻干，在用无菌胶塞封口，最后在用无菌铝盖进行扎盖密封，得到美洛西林钠纳米粒注射剂。本发明提供的一种美洛西林钠纳米粒注射液的制备方法，其中，步骤⑴所述的酸选自盐酸、硫酸、碳酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙二酸、柠檬酸；优选地为盐酸、硫酸、碳酸。本发明提供的一种美洛西林钠纳米粒注射液的制备方法，其中，步骤⑵所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠；优选地为碳酸氢钠、氢氧化钠。与现有技术比，本发明提供的美洛西林钠纳米粒制剂及其制备方法，具有以下优点
I、稳定性好本发明提供的美洛西林钠，是将其包裹和吸附在纳米载体材料中，其活性成分得到有效保护，故稳定性较优于市售品。加速6月和长期稳定性考察结果也表明溶液颜色、PH值、有关物质、、含量均没有明显变化，包封率小，极大地提高了药物稳定性。2、制备简单本发明纳米粒溶液制备工艺简单，不需要添加任何有机溶剂，在常温条件下注射用水中即可完成，更适应于工业化大生产。3、复溶性好，保存范围广，冷冻干燥技术的采用有效的避免了聚合材料的降解、药物泄露或药物降解，使药品保存条件范围更广，并且冷冻干燥前加入赋形剂使本品的复溶性好，复溶后药物各种理化性质与冻干前基本相同。
具体实施例方式通过以下具体实施例进一步说明本发明，但并不受以下实施例的限制。实施例I美洛西林钠纳米粒注射剂的制备 处方100瓶
美洛西林钠600g
氰基丙烯酸正丁酯 700g 聚乙二醇7g
乳糖500g。制备工艺
⑴将200g美洛西林钠、7g聚乙二醇加入到2. 4L注射用水中，搅拌使溶解，用硫酸调节pH 至 2. O 3. O ;
⑵将上述溶液在搅拌下，向其中加入700g氰基丙烯酸正丁酯，室温搅拌6h后，加入乳糖500g,在继续搅拌至完全溶解,用氢氧化钠调节pH至4. O 6. O ;
⑶将上述溶液采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到美洛西林钠纳米粒溶液；
⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C预冻3h后，用冷冻干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，在用无菌铝盖扎盖进行扎盖密封，得到美洛西林钠纳米粒注射剂。实施例2美洛西林钠纳米粒注射剂的制备 处方100瓶
美洛西林钠200g
氰基丙烯酸丙酯 600g 聚乙二醇6g
甘露醇600g。制备工艺
(I)将200g美洛西林钠、6g聚乙二醇加入到2L注射用水中，搅拌使溶解，用甲酸调节pH至 2. O 3. O ;
⑵将上述溶液在搅拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸丙酯，室温搅拌5h后，加入甘露醇600g,在继续搅拌至完全溶解,用碳酸氢钠调节pH至4. O 7. O ;
⑶将上述溶液采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到美洛西林钠纳米粒溶液；
⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在-40°C _50°C预冻3h后，用冷冻干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，在用无菌铝盖扎盖进行扎盖密封，得到美洛西林钠纳米粒注射剂。实施例3美洛西林钠纳米粒注射剂的制备处方100瓶
美洛西林钠200g
氰基丙烯酸正丁酯600g 泊洛沙姆6g
葡萄糖600g。制备工艺
⑴将IOOg美洛西林钠、5g泊洛沙姆加入到2L注射用水中 ，搅拌使溶解，用盐酸调节pH至 I. O 2. O ;
⑵将上述溶液在搅拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸正丁酯，室温搅拌5h后，加入葡萄糖600g，在继续搅拌至完全溶解，用碳酸氢钠调节pH至4. O 7. O ;
⑶将上述溶液采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到美洛西林钠纳米粒溶液；
⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C预冻3h后，用冷冻干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，在用无菌铝盖扎盖进行扎盖密封，得到美洛西林钠纳米粒注射剂。实施例4美洛西林钠纳米粒注射剂的制备 处方100瓶
美洛西林钠200g
氰基丙烯酸甲酯 600g 聚乙二醇6g
甘露醇600g。制备工艺
(I)将200g美洛西林钠、5g聚乙二醇加入到2L注射用水中，搅拌使溶解，用盐酸调节pH至 I. O 2. O ;
⑵将上述溶液在搅拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸甲酯，室温搅拌4h后，加入甘露醇600g，在继续搅拌至完全溶解，用氢氧化钠调节pH至4. O 7. O ;
⑶将上述溶液采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到美洛西林钠纳米粒溶液；
⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C预冻3h后，用冷冻干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，在用无菌铝盖扎盖进行扎盖密封，得到美洛西林钠纳米粒注射剂。实施例5美洛西林钠纳米粒注射剂的制备 处方100瓶
美洛西林钠200g
氰基丙烯酸异丁酯 500g 聚乙二醇5g
葡萄糖500g。制备工艺
(I)将200g美洛西林钠、5g聚乙二醇加入到2L注射用水中，搅拌使溶解，用盐酸调节pH至 2. O 3. O ;
⑵将上述溶液在搅拌下，向其中加入500g氰基丙烯酸异丁酯，室温搅拌5h后，加入葡萄糖500g，在继续搅拌至完全溶解，用碳酸氢钠调节pH至4. O 7. O ;
⑶将上述溶液采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到美洛西林钠纳米粒溶液；⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在-40°C -50°C预冻3h后，用冷冻干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，在用无菌铝盖扎盖进行扎盖密封，得到美洛西林钠纳米粒注射剂。实施例6美洛西林钠纳米粒注射剂粒径检测
方法取本发明制备的纳米粒制剂，加水溶解成每Iml含Img的溶液，用激光散射粒度仪测定。结果实施例I 5制备的美洛西林钠纳米粒制剂为圆球状，粒径分布均匀，结果见表I :
表I、美洛西林钠纳米粒注射剂粒径检测
权利要求
1.一种美洛西林药物组合物，其为美洛西林纳米粒注射剂，其中，所述的注射剂由美洛西林、纳米粒载体材料、表面稳定剂、赋形剂组成，其中，各组分重量份数为 美洛西林I份 载体材料3-10份 表面稳定剂O. 03-0. I份 赋形剂2-8份 这里所述载体材料为氰基丙烯酸烷酯所述的氰基丙烯算烷酯选自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯，氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯中的一种；所述表面稳定剂为非离子型表面稳定剂；所述的非离子型表面稳定剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆。
2.根据权利要求I所述的美洛西林药物组合物，其中各组分重量份数为 美洛西林I份 载体材料4-6份 表面稳定剂O. 04-0. 06份 赋形剂4-6份。
3.根据权利要求2所述的美洛西林药物组合物，其中各组分重量份数为 美洛西林I份 载体材料5份 表面稳定剂O. 05份 赋形剂5份。
4.根据权利要求I至3中任一权利要求所述的美洛西林药物组合物，其中所述赋形剂选水解明胶、甘氨酸、谷氨酸、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的美洛西林药物组合物，其中所述的赋形剂选自乳糖或山梨醇。
6.根据权利要求I至3中任一权利要求所述的美洛西林药物组合物，其中通过光分散法测定，其有效平均粒度为10-200nm。
7.根据权利要求6所述的美洛西林药物组合物，其中至少80%的美洛西林的粒度小于有效平均值。
8.根据权利要求7所述的美洛西林药物组合物，其中至少95%的美洛西林的粒度小于有效平均值。
9.权利要求I至8中任一权利要求所述美洛西林药物组合物的制备方法，包括如下步骤 (1)将美洛西林钠、稳定剂加入注射用水中，搅拌使溶解，以酸调节PH值至I.0-3. O ; (2)向上述溶液中加入载体材料，室温搅拌4-6h，加入赋形剂搅拌使溶解，以碱调节PH值至 6. 0-8. O ； (3)采用O.22Mffl微孔滤膜过滤，得到美洛西林钠纳米粒溶液； (4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，用冷冻干燥机冻干，无菌胶塞封口，最后在用无菌铝盖进行扎盖密封，得到美洛西林纳米粒注射剂。
全文摘要
本发明公开了一种美洛西林钠的药物组合物，即一种美洛西林钠纳米粒注射剂，它由美洛西林钠、载体材料、稳定剂和赋形剂组成，且所述纳米粒的有效平均粒度为10～200nm。本发明开公开了注射剂的制备方法，即通过美洛西林钠、稳定剂在注射用水中混合，调节pH值，后加入载体材料和赋形剂，得美洛西林钠纳米粒注射剂具有复溶性好，稳定性优、载药量高等优势，本工艺适合于工业化大生产。
文档编号A61K9/10GK102871962SQ20121030066
公开日2013年1月16日 申请日期2012年8月23日 优先权日2012年8月23日
发明者魏雪纹, 李强 申请人:海南中化联合制药工业股份有限公司