专利名称：一种非布索坦的新晶型m及其制备方法
技术领域：
本发明涉及非布索坦(Febuxostat)的新晶型及其制备方法。
背景技术：
非布索坦(Febuxostat)是2_[3_氰基_4_异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑_5_甲 酸的通用名称；相应的英文名称为2_[3-Cyano-4-isobutoxyphenyl] -4-methylthiaz ole-5-carboxylic acid 或 2-[3-Cyano~4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-l, 3-thiazole-5-carboxylicacid ；
<formula>formula see original document page 3</formula>非布索坦作为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上主要用于高尿酸血症的治疗。CN1275126公开了非布索坦的5种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态，其中A晶是 其中相对的稳定晶型，D晶为甲醇化物，G晶为水合物；该专利基本都是采用甲醇/水或异 丙醇/水的溶剂体系进行结晶，并且可以根据不同的干燥方法进行晶型转换。CN101139325A记载了晶型I和晶型II，其中晶型I采用乙酸乙酯重结晶得到；晶 型II是通过非布索坦与乙醇、氢氧化钠溶液加热混合溶解，然后再酸化，结晶而成。CN1970547公布了 H、I、J共3种晶型，该专利的晶型都是通过乙腈、丙腈等含氰基 的有机溶剂重结晶而成。CN100546985C公布了一种非布索坦的微晶，该微晶通过乙酸乙酯重结晶而成。CN101386605A公布了 K晶型，该晶型采用1，4_ 二氧六环重结晶而成。
发明内容
本发明提供了一种非布索坦的新晶型，所述的新晶型制备方法简单，溶剂价廉，毒 性小，重结晶的条件温和；制备所得的新晶型，性质稳定，可长期储存不变质，且水溶性较 好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。为了达到上述目的，本发明还提供了非布索坦的一种新晶型(命名为晶型M)， 所述的具有晶型M的非布索坦晶体的X射线粉末衍射表现为在反射角为2θ时，在 8. 54士0. 3,9. 91 士0. 3，12. 09士0. 3，13. 15士0. 3，17. 57士0. 3，19. 61 士0. 3，24. 28士0. 3， 26. 22士0. 3(士0. 3为2 θ值可接受的误差范围)处具有吸收峰。本发明还提供了一种非布索坦的新晶型M的制备方法，该方法包含以下具体步 骤向盛有非布索坦粉末的容器中加入丙酮/甲醇混合溶剂，搅拌，加热，待完全溶解后，自 然降温，得到所述的非布索坦的M晶型晶体。
所述的非布索坦粉末与丙酮/甲醇混合溶剂的质量体积比(克/毫升)为1 5 1 100。进一步地，所述的丙酮/甲醇混合溶剂包含丙酮与甲醇的体积比为1 0.5 1 2。所述的重结晶温度为5 40°C。本发明中，2 θ值的测定使用CuKa光源。本发明提供的新晶型M都具有好的稳定性，适于制备各种稳定的药物制剂并可长期保存，且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。本发明提供的新晶型M的制备方法，条件温和，操作简单，收率高，所述的重结晶 溶剂廉价易得，成本低，污染小。
图1为本发明的非布索坦的新晶型M的X-ray粉末衍射图谱。
具体实施例方式以下结合实施例对本说明的非布索坦的新晶型M的制备方法的技术方案做进一 步的说明。实施例1将2g非布索坦加入到50ml圆底烧瓶中，加入IOml丙酮/甲醇溶剂(丙酮甲醇 =1 1)，加热回流至完全溶解，缓慢降温至15°c，搅拌析晶，得到1.8g非布索坦晶体。对 所得晶体进行X-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。实施例2将2g非布索坦加入到500ml圆底烧瓶中，加入200ml丙酮/甲醇溶剂(丙酮甲 醇=1 2)，加热回流至完全溶解，缓慢降温至5°C，搅拌析晶，得到1.5g非布索坦晶体。对 所得晶体进行X-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。实施例3将2g非布索坦加入到250ml圆底烧瓶中，加入IOOml丙酮/甲醇溶剂(丙酮甲 醇=1 1.5)，加热回流至完全溶解，缓慢降温至25°C，搅拌析晶，得到1.6g非布索坦晶 体。对所得晶体进行X-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。实施例4将2g非布索坦加入到IOOml圆底烧瓶中，加入50ml丙酮/甲醇溶剂(丙酮甲醇 =1 0.5)，加热回流至完全溶解，缓慢降温至40°C，搅拌析晶，得到1.7g非布索坦晶体。 对所得晶体进行X-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的 描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的 多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
权利要求
一种非布索坦的晶型M，其特征在于，所述的晶型M的晶体的X射线粉末衍射图在反射角为2θ时，在8.54±0.3，9.91±0.3，12.09±0.3，13.15±0.3，17.57±0.3，19.61±0.3，24.28±0.3，26.22±0.3处具有吸收峰。
2.如权利要求1所述的非布索坦的晶型M的制备方法，其特征在于，该方法包含以下具 体步骤向盛有非布索坦粉末的容器中加入丙酮/甲醇混合溶剂，搅拌，加热，待完全溶解 后，自然降温，得到所述的非布索坦的M晶型晶体。
3.如权利要求2所述的非布索坦的晶型M的制备方法，其特征在于，所述的非布索坦与 丙酮/甲醇混合溶剂的质量体积比(克/毫升)为1 5 1 100。
4.如权利要求2所述的非布索坦的晶型M的制备方法，其特征在于，所述的丙酮/甲醇 混合溶剂包含丙酮与甲醇的体积比为1 0.5 1 2。
5.如权利要求2所述的非布索坦的晶型M的制备方法，其特征在于，所述的重结晶温度 为5 40°C。
全文摘要
本发明公开了非布索坦(Febuxostat)，即2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新晶型M及其制备方法。本发明的新晶型M的晶体的X射线粉末衍射在反射角为2θ时，在8.54±0.3，9.91±0.3，12.09±0.3，13.15±0.3，17.57±0.3，19.61±0.3，24.28±0.3，26.22±0.3处具有吸收峰。本发明的晶型M的重结晶方法是采用毒性很小的丙酮/甲醇混合溶剂作为重结晶溶剂，安全性高，而且操作简便。本发明提供的新晶型M在高湿度环境下吸湿性较低，稳定性好，不易变质，适于制成稳定的药物制剂；且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。
文档编号C07D277/56GK101824007SQ201010157969
公开日2010年9月8日 申请日期2010年4月27日 优先权日2010年4月27日
发明者刘敏, 吕华, 吴剑峰, 周航 申请人:上海凯米侬医药科技有限公司