专利名称：一种非布索坦的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，涉及一种非布索坦的制备方法；具体地，涉及采用新合 成路线制备治疗痛风病药物非布索坦(Febuxostat)的方法。
背景技术：
痛风(Gout)是嘌呤代谢紊乱所致的慢性代谢紊乱的一组疾病。长期以来，以痛风 为首的致残性痹病一直是危害人类健康的重要杀手，轻则引起关节肿痛、麻木、活动受限等 症状，重则导致关节变形、残废。非布索坦O-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸)是第一个非黄 嘌醇类新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，其通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌 呤、黄嘌呤合成尿酸从而达到降低血尿酸的目的；临床试验表明，其耐受性好，能有效控制 血尿水平，临床上用于治疗痛风。该药首先由日本帝人公司于2004年年初在日本申请上市，IPSEN公司在欧洲申请 上市，FDA于2009年2月已批准在美国上市。该药的合成主要有以下两类路线1.通过苯环上已有的两个取代基，在接氰基时对其进行定位(参见JP063457M、 JP10045773、EP0513379A1和 W09209279、HETER0CYCLES，Vol. 47，No. 2，1998 ；CN101386604 ； JP10139770)。此类路线一般起始原料较贵，采用剧毒的氰化钾，整条工艺在安全性方面非
常低。另外取代基定位准确度不高，往往造成收率偏低，杂质难除等问题。2.起始原料就带有三个准确定位的取代基或离去基团，通过偶联反应连接所需 取代基。此类路线往往原料昂贵，偶联收率低，常用到昂贵的金属催化剂等，生产成本偏高 (参见 Org. Lett.，Vol. 11，No. 8,2009 ；Chinese Journalof Medicinal Chemistry 2008， 18(4) ,259)。
权利要求
-种非布索坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤
1.其中，X为卤素；L为离去基；步骤1)化合物1烷基化得到化合物2 ；步骤2、化合物2氰化得到化合物3 ；步骤幻化合物3硫代甲酰化得到化合物4 ；步骤4)化合物4环合得到化合物5 ；步骤5)化合物5水解得到终产物非布索坦i^ebuxostat。
2.根据权利要求1所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，步骤1)中，化合物1与带有离去基团L的异丁烷在碱性条件下进行烷基化反应得到化 合物2 ；所述碱性条件使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠或磷酸钾； 反应的溶剂体系为乙腈、丙酮、丁酮、水、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、N-甲基吡咯烷酮或其任意组合；异丁烷所带的离去基团L为卤素；或者为包括甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、 对氯苯磺酰基或三氟甲磺酰基的磺酰基类离去基。
3.根据权利要求1或2所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，步骤1)中，非必需地加入相转移催化剂以加速该反应进程；所述相转移催化剂为包括 四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三 乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵的季铵盐类催化剂，18-冠醚-6或二苯基-18-冠醚-6。
4.根据权利要求1所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，步骤2、中，化合物2与氰化亚铜在亚铜类催化剂催化下，在极性非质子性溶剂中进行 氰化反应得到包括化合物3及其水解物的混合物；将该混合物再经脱水剂处理得到化合物 3纯品；所述亚铜类催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜或其任意组合。 所述极性非质子性溶剂为二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基 亚砜、N-甲基吡咯烷酮或其任意组合；所述脱水剂为五氧化二磷、三氯氧磷、五氧化二磷和三氯氧磷的混合物、苯磺酰氯、对 甲基苯磺酰氯、三苯基磷、光气、草酰氯、乙酰氯、三氯乙酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯化铝/氯 化钠、四氯化钛、N, N’ - 二环己基碳二酰亚胺或二氯亚砜。
5.根据权利要求1所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，步骤幻中，化合物3与硫代试剂在催化剂的催化下进行硫代甲酰化反应得到化合物 4 ；所述硫代试剂为硫代乙酰胺、五硫化二磷或劳森试剂；反应使用的溶剂为N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或其任意组合；所述催化剂包括盐 酸、磷酸、硫酸、硝酸、氯化氢、溴化氢或其混合物；所述硫代试剂的当量为化合物3的1 30倍。
6.根据权利要求1所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，步骤4)中，化合物4与2位带有离去基团的乙酰乙酸乙酯进行环合反应得到化合物5 ； 所述2位带有离去基团的乙酰乙酸乙酯为2-氯乙酰乙酸乙酯、2-溴乙酰乙酸乙酯、2-甲磺 酰氧基乙酸乙酯或2-苯甲磺酰氧基乙酰乙酸乙酯；反应所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异 丙醇、正丁醇、四氢呋喃、水或其任意组合。
7.根据权利要求1所述的非布索坦的制备方法，其特征在于，步骤幻中，反应在碱性条件下进行；反应使用的碱性试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧 化钾、氨水或四丁基氢氧化钠；反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙 酮或其任意组合。
全文摘要
本发明涉及一种非布索坦(Febuxostat)的制备方法。本发明的制备方法中，以便宜易得的2，4-二卤代苯酚(化合物1)为起始原料，经过烷基化、氰化、硫代甲酰化、环合、脱保护的新路线进行非布索坦的合成。本发明的制备方法路线短，并且利用毒性低的氰化亚铜进行氰化，避免了使用剧毒的氰化钾、氰化钠等化合物，因此工艺安全性大大提高。
文档编号C07D277/56GK102120733SQ20101002254
公开日2011年7月13日 申请日期2010年1月7日 优先权日2010年1月7日
发明者何训贵, 朱继让, 杜乐, 王延龄 申请人:药源药物化学(上海)有限公司