专利名称：一种制备非布索坦中间体的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗痛风的药物非布索坦中间体2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法。
背景技术：
非布索坦(Febuxostat)，化学名称为2- (3_氰基_4_异丁氧基苯基)_4_甲基-5-噻唑甲酸(如式I所示)为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症 (痛风)。目前，制备非布索坦的方法较多，但在反应过程的选择、催化剂的使用、反应条件和有关物质的控制上都有很大的差别且存在一些缺限，限制了非布索坦在产业化上的应用。式II化合物2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-噻唑-5-甲酸乙酯是合成非布索坦的重要中间体，碱水解式II化合物已成了制备非布索坦的主要途径。
权利要求
1. 一种制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)式IV化合物的制备将式III化合物和多聚甲醛溶于非质子性有机溶剂A，在三氟化硼乙醚催化下，经甲酰化反应得到式IV化合物，反应温度为50 90°C，反应时间5 12小时；反应结束后，降至室温，加适量的水萃灭反应，用20%Na0H溶液调节PH为5 6之间，冷却析出产物，过滤，干燥后得黄色固体； 所述非质子性有机溶剂A为乙腈或四氢呋喃； 所述式III化合物和多聚甲醛的用量质量比为1:0. 5 1. 2 ； 所述非质子性有机溶剂A为乙腈，其用量为式III化合物的3 10倍(V/M，ml/g)； 所述式III化合物与三氟化硼乙醚用量摩尔比为1:0. 1 0. 5 ；(2)式V化合物的制备所述式IV化合物与盐酸羟胺，在甲酸和甲酸钠的存在下经醛肟脱水得式V化合物，反应温度为80 120°C，反应时间3 5小时；反应结束后，降至室温，倒入适量的冰水中，搅拌过滤，滤饼用纯化水洗涤，然后50°C减压干燥过夜得干品； 所述式IV化合物与盐酸羟胺的用量摩尔比为1:3 6 ；所述式IV化合物与甲酸的用量摩尔比为1:10 18 ；所述式IV化合物与甲酸钠的用量摩尔比为1:2 5 ；(3)式II化合物的制备所述式V化合物与异丁醇溶于非质子性有机溶剂B，在催化剂作用下，经Mitsunobu醚化反应，即得式II化合物；反应在常温下进行，反应时间3 8小时；反应结束后，加水萃灭反应，然后加入50倍体积(V/M，ml/g)乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液浓缩蒸干；残余物用无水乙醇重结晶得淡黄色固体；所述非质子性有机溶剂B选自卤代烃，醚或环醚，四个碳原子以下的酮或腈三者之一； 所述催化剂为三苯基膦或三丁基膦与偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD) 二者之一的混合物；所述式V化合物与异丁醇的用量摩尔比为1:1. 2 4 ； 所述醚或环醚为四氢呋喃，其用量为V化合物的3 10倍(V/M)； 所述催化剂为三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物，三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯摩尔用量与式V化合物的比例为1. 1 1.5:1. 1 1.5:1 ；所述体积质量比(V/W)均是所述溶剂体积与所述化合物质量的比值(ml/g)。
2.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式III化合物和多聚甲醛的用量质量比为1:0. 7 1。
3.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述非质子性有机溶剂A为乙腈，其用量为式III化合物的5 7倍(V/M，ml/g)。
4.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式III化合物与三氟化硼乙醚用量摩尔比为1:0. 2 0. 3。
5.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式IV化合物与盐酸羟胺的用量摩尔比为1:4。
6.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式IV化合物与甲酸的用量摩尔比为1:15。
7.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式IV化合物与甲酸钠的用量摩尔比为1:2.5。
8.根据权利要求所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式V化合物与异丁醇的用量摩尔比为1:3。
9.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述卤代烃选自二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；醚或环醚选自乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃或二氧六环；四个碳原子以下的酮选自丙酮，丁酮或异丁酮；腈类选自乙月青或丙月青。
10.根据权利要求1或20所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述催化剂为三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物，三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯摩尔用量与式V 化合物的比例为1.2:1.2:1。
全文摘要
本发明公开了一种新的制备非布索坦中间体2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(式II)的方法，该方法以式Ⅲ化合物为原料在催化剂作用下，经甲酰化，醛肟脱水，mitsunobu醚化共三步反应得到非布索坦中间体(II)。本发明方法避免了高沸点溶剂和有毒催化剂的引入，具有后处理简单、成本低、能耗少、环保无毒和收率较高的特点，适合于工业化生产。
文档编号C07D277/56GK102234253SQ201110147649
公开日2011年11月9日 申请日期2011年6月2日 优先权日2011年6月2日
发明者任思孝, 周和平, 李胜伟, 王宇, 闫明, 黄文峰, 黄雄鸠 申请人:重庆莱美药业股份有限公司