专利名称：一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及精细化工技术领域，特别是一种1- (4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法。
背景技术：
环唑醇是瑞士山德公司(Sandoz AG)开发的三唑类杀菌剂，是麦角甾醇脱甲基化抑制剂，具有预防和治疗的作用，广泛应用于西欧和北美。1- (4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮是合成环唑醇的必须中间体，现有的环唑醇合成工艺都经由其制备。目前1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法有以下几种(1)美国专利文献US 4664696和中国专利文献CN 101786948公开的以4_氯苯乙腈为起始物，在氢化钠的作用下，与甲基环丙基酮反应，再经过还原，氧化后得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的方法。该方法使用到了危险品氢化钠，不易用于工业化，且最后的氧化反应不易控制。(2)俄罗斯专利文献RU 2350579和中国专利文献CN 101125807公开的以4-氯
苯腈为起始物，与1-氯-2- 丁烯的锌试剂反应，生成物水解后再与二溴甲烷反应，生成 1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的方法。该方法使用到了活泼金属锌，以及毒性较大的二溴甲烷，成本较高且存在一定的危险性。(3)美国专利文献US 4973767公开的以4-氯苯甲醛为起始物，与烯丙基氯的镁试剂反应(格式反应)，与二溴甲烷反应成环，再经过草酰氯的氧化，然后经碘甲烷甲基化得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的方法。该方法使用到了活泼金属镁，以及大量的剧毒危险品草酰氯、碘甲烷和氢化钠，完全不适合工业化生产需要。(4)中国专利文献CN 101857576公开的以4-氯甲基氯苯为起始物，与金属镁制备格式试剂，再与甲基环丙基酮反应，然后经三氯氧磷氧化，硼氢化氧化，高碘氧化物氧化得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的方法。该方法是用了活泼金属镁和较贵的高碘化物，不利于工业化操作，且成本较高。(5)黑龙江大学硕士张宇论文公开的以氯苯为起始物，与环丙基乙酰氯反应，再经碘甲烷甲基化得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的方法。该方法原料(环丙基乙酰氯)难得，且用到了危险品氢化钠和剧毒品碘甲烷，难以实现工业化。综上所述，目前需要开发一种操作简单，环保且成本较低的合成1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的工业化路线以满足环唑醇生产的需要。
发明内容
本发明提供了一种1- (4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，该方法避免使用活泼金属试剂和剧毒危险品，且整个制备方法成本低，操作简单，环保，相对较安全，适合工业化大生产。一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，包括
(1)以4-氯甲基氯苯和亚磷酸三乙酯为反应物，在120-200°C下反应完全，经后处理得到化合物(I)；(2)将环丙基甲基酮和强碱加入混合溶剂(Si)中，加入化合物(I)，反应完全，经后处理得到化合物(II)；(3)将化合物(II)和硼氢化钠加入溶剂(S》中，加入三氟化硼-乙醚溶液，反应 I-IOh后，加入强碱水溶液和双氧水，反应完全，经后处理得到化合物(III)；(4)将化合物(III)、催化剂加入溶剂(S； )中，加入次氯酸钠水溶液，反应完全，经后处理得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(IV)；上述反应过程如下式所示
权利要求
1. 一种1- (4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，包括(1)以4-氯甲基氯苯和亚磷酸三乙酯为反应物，在120-200°C下反应完全，经后处理得到化合物(I)；(2)将环丙基甲基酮和强碱加入混合溶剂(Si)中，加入化合物(I)，反应完全，经后处理得到化合物(II)；(3)将化合物(II)和硼氢化钠加入溶剂(S》中，加入三氟化硼-乙醚溶液，反应I-IOh 后，加入强碱水溶液和双氧水，反应完全，经后处理得到化合物(III)；(4)将化合物(III)、催化剂加入溶剂(S； )中，加入次氯酸钠水溶液，反应完全，经后处理得到1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(IV)；所述的化合物(I)的结构如式(I)所示
2.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，步骤⑴中所述的反应时间为I-IOh ；所述的4-氯甲基氯苯与亚磷酸三乙酯的摩尔比为 1 1-5。
3.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，步骤O)中加入化合物(I)后的反应温度均为0-30°C;加入化合物(I)后的反应时间为1-20小时；所述的化合物(I)、环丙基甲基酮与强碱的摩尔比为1 1-10 1-10;所述的化合物(I)与混合溶剂(Si)的质量体积比(g/ml)为1 1-15。
4.根据权利要求1或3所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂(Si)是溶剂A与溶剂B的二元混合物，溶剂A选自甲苯、二甲苯或乙苯；溶剂B选自N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或环丁砜；其中溶剂B 在混合溶剂(Si)中的质量百分比含量为-20%。
5.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中加入三氟化硼-乙醚溶液时需要保持反应体系的温度为0-50°C;加入强碱水溶液和双氧水后的反应时间为1-10小时，反应温度为0-50°C。
6.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，步骤⑶中所述的化合物(II)与硼氢化钠的摩尔比为1 0. 5-5 ；所述的化合物(II)
7.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤中加入次氯酸钠水溶液时需要保持反应体系的温度为0-50°C;加入次氯酸钠水溶液后的反应温度为0-50°C，反应时间为0. I-IOh ；所述的催化剂与化合物(III) 的摩尔比为0. 1-50 100 ；化合物(III)与溶剂(S3)的质量体积比(g/ml)为1 1-50 ； 化合物(III)与次氯酸钠的摩尔比为1 1-20 ；所述的溶剂(S3)选自苯、甲苯、二甲苯、乙苯或二乙苯。
8.根据权利要求1或7所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自如(13、010、附0、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵。
9.根据权利要求8所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中需要加入助剂，所述的助剂包括NaBr或KBr，其中NaBr或KBr与化合物(III)的摩尔比为1-100 100。
10.根据权利要求1所述的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中需要加入助剂，所述的助剂包括NaBr或KBr，其中NaBr或KBr与化合物(III)的摩尔比为1-100 100。
全文摘要
本发明公开了一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，包括(1)将4-氯甲基氯苯和亚磷酸三乙酯在120-200℃下反应完全得到化合物(I)；(2)将环丙基甲基酮和强碱加入混合溶剂中，加入化合物(I)，反应完全得到化合物(II)；(3)将化合物(II)和硼氢化钠加入溶剂中，加入三氟化硼-乙醚溶液，反应1-10h后，加入强碱水溶液和双氧水，反应完全得到化合物(III)；(4)将化合物(III)、催化剂加入溶剂中，加入次氯酸钠水溶液，反应完全得到目的产物。本发明的制备方法避免使用活泼金属试剂和剧毒危险品，整个制备方法成本低，操作简单，适合于工业化大生产。
文档编号C07C49/807GK102249882SQ20111014759
公开日2011年11月23日 申请日期2011年6月2日 优先权日2011年6月2日
发明者刘何华, 王淼, 秦欣 申请人:永农生物科学有限公司