专利名称：适合于特别是睡眠障碍和药物成瘾的治疗的螺氨基化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有食欲肽1拮抗剂活性的螺氨基化合物。本发明还涉及用于制备那些化合物的方法，含有一种或多种式(VI)的化合物的药物组合物及它们作为食欲肽1受体拮抗剂的用途。
背景技术：
食欲肽是在1998年由两个研究小组发现的神经肽。食欲肽A是33个氨基酸肽， 而食欲肽B是观个氨基酸肽。食欲肽是由外侧下丘脑中的一组离散神经元分泌，且它们结合到G-偶联受体，也就是0X1和0X2。食欲肽1受体(0X1)选择性地结合食欲肽A，而食欲肽2受体(0X2)结合食欲肽A和食欲肽B两者。已知食欲肽在大鼠中刺激食物消耗，因此表明它们在食物摄取机制中起调节者的作用。而且，已表明食欲肽调节睡眠结构，因此使它们成为发作性睡病的新治疗方法，作为失眠症和其它睡眠障碍的治疗。最近已表明，食欲肽涉及成瘾机制，因此它们的调节将使得强迫症和药物成瘾的治疗成为可能。食欲肽受体位于哺乳动物脑部，且它们涉及几种病状。在国际专利申请W02009/016560中，反式-3-氮杂-双环[3. 1.0]己烷衍生物 (trans-3-aza-biciclo[3. 1. Ojexane derivatives)已经作为一系列食欲肽拮抗剂被公开。新的吡咯烷衍生物和哌啶衍生物已经在W02009/040730中被公开，N-芳酰基环状胺衍生物在国际专利申请W002/090355中被公开，且哌嗪化合物在W003/051873中被公开， 所有这些新结构都作为食欲肽受体的拮抗剂提出。一系列环状N-芳酰胺衍生物作为人类食欲肽受体的非肽拮抗剂已经在国际专利申请W02004/(^6866中被公开。具体地，已经测试了其中氮的β位被氢或甲基取代的43 个哌啶化合物针对0X1受体和0X2受体的活性。那些文件描述了对两种受体均具有活性的化合物。本发明的目的是提供对食欲肽1受体具有选择性拮抗剂活性的化合物。发明概述本发明的目的通过以下来实现式(VI)的螺-氨基化合物
权利要求
1.一种式(VI)的螺-氨基化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中P是Q，且其是式(Via)的化合物
3.根据权利要求1所述的化合物，其中P是COQ，且其是式(Vrt)的化合物
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中η是2，且m是1。
5.根据权利要求1、2、4中任一项所述的化合物，其中R是苯基或杂环。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中当R是杂环时，这是噻唑环。
7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中所述噻唑环被选自由甲基、苯基、被一个或多个卤素取代的苯基组成的组的至少一个取代基取代。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中R是任选地被选自环丙基(C1-C3)烷氧基、三唑基、嘧啶基的取代基取代的苯基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Q是任选地被选自由三氟甲基、羧基、甲基和卤素组成的组的一个或多个取代基取代的吡啶环。
10.根据权利要求2所述的化合物，其中m= 2，且η = 2。
11.根据权利要求2所述的化合物，其中m= 3，且η = 2。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中Q是被三氟甲基取代的吡啶基或被(C1-C3) 烷基取代的吡啶基，且R是包括选自S、0和N的两个杂原子的5元杂芳环，这样的R被选自 (C1-C3)烷基和卤素的一个或两个取代基取代。
13.根据权利要求2所述的化合物，其中m=1，且η= 1。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中Q是被一个或多个卤素取代的吡啶基或被 (C1-C3)烷基取代的吡啶基，且R是被选自(C1-C3)烷基和包括至少一个氮原子的5元或6元杂环的一个或两个取代基取代的苯基。
15.一种用于制备根据权利要求2、4-14中任一项所述的化合物的方法，包括以下方案所代表的以下步骤
16.一种用于制备根据权利要求3所述的式(VIb)的化合物的方法，包括以下方案所代表的以下步骤
17.根据权利要求15所述的方法，其中式(Via)的化合物具有m=1及η = 2，且包括以下步骤a)使式(I)的化合物与二碳酸叔丁酯在有机溶剂中反应以得到式(II)的化合物；
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，用作药物。
19.一种药物组合物，包括根据权利要求1至14中任一项所述的至少一种化合物及药学上可接受的载体。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于制备用来治疗需要使用食欲肽1 拮抗剂的病状的药物的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述病状选自肥胖症、睡眠障碍、强迫症、药物依赖和酒精依赖、精神分裂症。
全文摘要
本发明涉及式(VI)的螺-氨基化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1或2或3，n是1或2，R选自5元或6元芳环，且包括选自S、O和N的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，这样的环被选自由(C1-C3)烷基、卤素、(C3-C5)环烷氧基、(C1-C3)烷基羰基、任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、包括至少一个氮原子的5元或6元杂环组成的组的一个或两个取代基取代；P是取代基Q或COQ，其中Q选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、咪唑并三唑基组成的组，这样的Q任选地被选自由(C1-C3)烷基、卤素、三氟甲基、脲基、甲基脲基、羧基、甲基羧基组成的组的一个或多个取代基取代。
文档编号C07D401/12GK102471314SQ201080031444
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月15日 优先权日2009年7月15日
发明者卢乔·罗瓦蒂, 路易吉·彼罗·斯塔西 申请人:罗达制药股份公司