专利名称：抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制备方法，具体涉及一种抗抑郁症药物维拉佐酮改进的制备方法。
背景技术：
维拉佐酮(英文名Vi Iazodone又名EMD 68843)；化学名为5_ (4- (4- (5-氰基-3-吲哚)-正丁基)-1_哌嗪)苯并呋喃-2-酰胺盐酸盐。是由德国默克公司开发的一种新型抗抑郁症药物。英国葛兰素史克公司获得了该新药的市场销售权，并于2011年1月获得了 FDA的批准通过。维拉佐酮结构式1如下
权利要求
1.抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤 如下反应式所示
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)以式2化合物5-硝基水杨醛为原料，无水甲醇为溶剂，兰尼镍为催化剂，兰尼镍用量为5-硝基水杨醛重量比的5-10%， 在5-8atm压力和20-40°C条件下，反应10-15小时，将反应液过滤除去兰尼镍，减压蒸馏除去甲醇，得到式3化合物。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)以DMF为溶剂，式3化合物 5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇，在碱存在下，于80-110°C条件下反应3-5小时； 所述5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与2-氯乙醇的摩尔比为1 2. 2-3. 0 ；碱为无水碳酸钾、碳酸氢钠或三乙胺；优选三乙胺；反应毕冷却，减压蒸馏除去DMF溶剂后，加入乙酸乙酯和水进行分层萃取；乙酸乙酯和水的体积比是2 1 ；合并有机层，在有机层中加入无水硫酸镁干燥，过夜，滤去无水硫酸镁后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中慢慢滴加三氯化磷，三氯化磷与5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的摩尔比为2. 2-2. 5 1，滴加完毕后加温回流1 小时。向反应液中加入乙酸乙酯500ml-lL，并用冰水洗涤，分层萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到式4化合物。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)以DMF为溶剂，式4化合物与 4_氨基丁酸，在碱存在下，于80°C -110°C下反应15-20小时，再加入二氯亚砜进行酰氯化反应得到式5化合物；所述式4化合物与4-氨基丁酸的摩尔比为1 1-2;二氯亚砜用量为式4化合物1. 1摩尔；碱为三乙胺、二乙基异丙基胺、氢氧化钠或无水碳酸钾；优选二乙基异丙基胺。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(4)式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)_哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯与5-卤代吲哚化合物，采用路易斯酸反应1-3 小时得到式6化合物；所述式5化合物与5-卤代吲哚化合物与路易斯酸的摩尔比为·1 0.9-1.1 0.9-1. 1 ；所述路易斯酸为无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氟化硼或无水异丁基二氯化铝；优选无水氯化锌。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(5)式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4_羰丁基)-1_哌嗪)_苯并呋喃-2-羧酸乙酯与80%水合胼反应，乙二醇为溶剂， 加入碱性介质，反应温度为80度，反应1-4小时得到式7化合物；所述式6化合物与水合胼及强碱性树脂的摩尔比为1 3-5 3-5;所述碱性介质为强碱性树脂Amberlyst A26。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(6)式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)_哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与氰化亚酮、N-甲基吡咯烷酮进行微波反应，反应时间为30-60分钟得到式8化合物；所述式7化合物与氰化亚酮的摩尔比为1 1.5-2.0。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(7)式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)_哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸与2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N-甲基吡咯烷酮，在通入氨气条件下进行密闭反应，得到式1化合物维拉佐酮；反应温度由室温10-20度升高至50°C，保持30分钟-60分钟，再降至室温10-20度，再加入过量的饱和度氯化氢乙醚溶液；氨气为过量应用。
全文摘要
本发明提供了一种抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法。本发明方法以5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料，经过硝基还原、与氯乙醇连合、三氯化磷氯化、与4-氨基丁酸环合生成哌嗪环、酰氯化、与卤代吲哚缩合、羰基还原、氰化、酰胺化等步骤，最终得到维拉佐酮。本发明方法克服了现有技术中存在的缺陷，所用原料易得、操作成本低廉、反应收率较高，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
文档编号C07D405/12GK102180868SQ20111007831
公开日2011年9月14日 申请日期2011年3月30日 优先权日2011年3月30日
发明者陈牧 申请人:上海昊锐医药生物科技有限公司