专利名称：一种α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种α _位季碳的α，β _ 二胺酸衍生物的制备方法，该α -位季碳的 α，二胺酸衍生物具有光学活性，属于药物合成化学技术领域。
背景技术：
具有光学活性的α，β - 二胺酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，在抗淋巴瘤药博来霉素(bleomycin)，抗结核药卷曲霉素(capreomycins)，紫霉素 (viomycin)等结构中均有此类骨架结构。
近年来发展的一系列α，β-二胺酸衍生物的合成方法相互补充和改进(Chem. Rev. 2005，105,3167.，Org. Biomol. Chem.，2005，3，1362.，J. Am. Chem. Soc.，2008，130， 2170.)。现有的α，β-二胺酸衍生物合成方法大多通过甘氨酸酯和亚胺的marmich反应合成得到的，但是，此类方法的最大缺陷是只能选择性得到顺式构型的α，β-二胺酸衍生物。最近，合成此类结构是以甘氨酸酯和N-对甲苯磺酰胺亚胺的marmich反应通过高效手性催化剂的非对映选择性调控，高对映选择性地得到了顺式和反式光学活性的α， β - 二胺酸衍生物(J. Am. Chem. Soc.，2008,130,14362)。但是目前对于光学活性α -位季碳的α，β - 二胺酸衍生物的合成相关文献报道很少(Chem. Soc. Rev.，2009，38，1940.)，而且底物的反应适用性很窄，只局限在部分原料底物能反应，催化剂用量大，反应条件苛刻， 只适用于能得到单一构型的化合物等不足。至今仍然没有一种方法能同时适用于合成光学纯顺式和反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。近期，以重氮化合物，烷氧酰胺和亚胺为原料的的三组分反应能够一步构建具有两个手性中心的α-位季碳的α，二胺酸衍生物消旋体，并且在增殖活性测试中显示对人乳腺癌细胞系MDA-MB-468具有良好的抑制效果，是有效的细胞凋亡试剂，抗癌活性明显，可以用于治疗或减慢癌症的进展和形成。另外，α -位季碳的α，β _ 二胺酸衍生物能做为具有抗癌和抗关节炎活性的咪唑啉杂环化合物的合成前体(us 2009156830A1)，合成一系列新型高效抗癌药物。顺、反构型的光学纯α -位季碳的α，β - 二胺酸衍生物具有不同的生物活性和毒性。现代高选择性不对称合成方法大多集中在高非对映选择性、高对映选择性地合成其中一个或一组对映异构体，而对于目标分子的其他非对映异构体的合成往往要借助其他催化方式，或者无能为力。本发明提供了简便合成顺、反构型的光学纯α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物四个对映体化合物的方法，对各对映体化合物的生物活性筛选及研究具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，高收率的光学活性α -位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成工艺。
为了达到上述目的，本发明的方法是用重氮化合物，烷氧酰胺和亚胺在醋酸铑和手性磷酸的共催化下，实现非对映选择性可调控的高对映选择性合成光学活性的顺式和反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。本发明采用三组分反应一步获得包括(2R，3R)_反式II A，(2R，3S)_顺式II B，(2S，3S)_反式II C和(2S，3R)-顺式II D的结构式II的目标产物α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。
权利要求
1.一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的制备方法，其特征是先按摩尔比称取亚胺烷氧酰胺手性磷酸酸添加剂醋酸铑=1.0 1.3 0.05 0.2 0. 02，将亚胺，烷氧酰胺，手性磷酸催化剂，酸添加剂，醋酸铑，以及吸水剂4Α分子筛和有机溶剂加入反应瓶中，吸水剂4Α分子筛的加入量为2-5g/mmol亚胺，有机溶剂的加入量为25_30ml/ mmol亚胺；接着，将重氮溶解于有机溶剂中，得到重氮溶液，用于溶解重氮的有机溶剂的量为25-30ml/mmol亚胺；然后在-20°C下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，4小时滴加完毕，继续搅拌4小时后反应结束，40°C -50°C旋蒸去除溶剂，得到粗产品；将粗产品用体积比为乙酸乙酯石油醚=1 50 1 20的溶液进行柱层析，得到具有光学活性的 α -位季碳的α，β _ 二胺酸衍生物纯品II ；上述亚胺是N-苯亚甲基苯基亚胺，N-苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺，N-苯亚甲基对溴苯基亚胺，N-邻溴苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺或N-间溴苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺；上述烷氧酰胺是氨基甲酸苄酯，氨基甲酸叔丁酯，氨基甲酸乙酯或氨基甲酸三氯乙酯；上述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或二甲苯；上述重氮是芳基重氮乙酸甲酯，苄基重氮乙酸乙酯，甲基重氮乙酸乙酯或重氮乙酸乙酯。上述酸添加剂是L-酒石酸，DL-酒石酸，D-酒石酸，L-苯丙氨酸，L-扁桃酸，D-丝氨酸，DL-苹果酸或L-樟脑磺酸。
2.根据权利要求1所述的一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的制备方法，其特征是手性磷酸包括R型和S型，其结构式如I，式中的Ar为三苯基硅基，苯基，对甲苯基， 对甲氧苯基，对氟苯基，3，5- 二氟苯基，对三氟甲苯基，3，5- 二三氟苯基或9-菲基；
全文摘要
本发明涉及一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的制备方法。以重氮，烷氧酰胺，亚胺为原料，醋酸铑，手性磷酸和酸添加剂为催化剂，分子筛为吸水剂进行一步不对称催化，不同取代的手性磷酸能催化反应选择性地得到包括(2R，3R)-反式IIA，(2R，3S)-顺式IIB，(2S，3S)-反式IIC和(2S，3R)-顺式IID的结构式II的目标产物α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。本发明的应用是用II作为原料制备得到药物活性中间体(含季碳的咪唑啉衍生物IV)。本发明原料简单易得，操作简单安全，具有高原子经济性，高收率，高选择性的优势。该方法能能方便地同时得到顺式或反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
文档编号C07D233/32GK102295582SQ201110125110
公开日2011年12月28日 申请日期2011年5月13日 优先权日2011年5月13日
发明者何腾亮, 史滔达, 席建备, 江俊, 王伟莉, 胡文浩, 贾涛, 赵政, 韦世阳 申请人:华东师范大学