专利名称：抗肿瘤抗生素安可霉素及其衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及胞嘧啶核苷肽类化合物的衍生物及其制备和在抗肿瘤中的应用。
背景技术：
本研究所在筛选抗肿瘤抗生素的过程中，从我国云南省关平县土壤样品中分离得到一株链霉菌Mi^ptomyces albulus C-9095 (该产生菌已于2011年5月9日送交中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏，地址北京市朝阳区北辰西路1号院3号， 保藏编号=CGMCC No. 4831)，从该菌株发酵液中提取到二肽核苷肽类化合物。该化合物经过酸化后分离得到单氨基酸核苷类化合物，命名为安可霉素(ancomycin)，其分子构成包括3 个部分丝氨酸、胞嘧啶和氨基己糖(酸)，其化学结构如式(1)所示。本实验室前期研究发现安可霉素具有抗肿瘤活性，例如对人肝癌细胞Bel-7402和!fepG2均具杀伤作用，IC5tl分别为36. 54ymol/l和112. 82 μ mol/Ι，与此同时，安可霉素化学结构中己糖环上5’位羧基可以进行结构修饰，例如连接甲基、异丙基、异戊基形成酯键，得到安可霉素酯类衍生物。本发明的目的是，期望经过化学结构修饰，得到药效更强以及抗瘤谱更广的安可霉素衍生物。本发明所述安可霉素酯类衍生物及其抗肿瘤作用，迄今尚未见有相关报道。
权利要求
1.安可霉素及其酯类衍生物，其特征是，所述衍生物具有以下通式结构
2.制备权利要求1所述衍生物的方法，其主要步骤是A、通过对链霉菌C-9095(2011年5月9日送交中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏，保藏编号No. 4831)的发酵提取，获得发酵产物安可霉素；B、将安可霉素己糖环上5’位羧基，通过不同的化学合成方法，分别连接甲基、异丙基、 异戊基进行酯化，以获得甲酯、异丙酯和异戊酯三个安可霉素酯类衍生物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，安可霉素的制备首先是将链霉菌菌株 C-9095斜面培养物，接种于葡萄糖-淀粉-牛肉膏-鱼蛋白胨-黄豆饼粉种子培养基，280C 培养M-48小时，转种于葡萄糖-淀粉-酵母粉-黄豆饼粉发酵培养基中，28°C培养96小时后收获发酵液；然后过滤发酵液，滤液经活性炭柱吸附，活性部分去除丙酮，通过强酸性阳离子树脂柱，活性部份除氨，冷冻干燥得淡黄色粉末，将该粉末用制备薄层硅胶层析板分离纯化，得到核苷肽类化合物，经酸化得到安可霉素。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，将安可霉素溶解于甲醇-二氯亚砜溶液中，室温搅拌反应48小时，反应液减压蒸干，用制备薄层硅胶层析板分离纯化，得到安可霉素甲酯。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，将安可霉素溶解于二甲基亚砜中，缓慢滴加丙酮，然后分别加入碘代异戊烷和K2CO3粉末，50-55°C反应17小时，反应液减压蒸干，用制备薄层硅胶层析板分离纯化，得到安可霉素异丙酯。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，将安可霉素溶解于25%NaOH的水溶液中，缓慢滴加六甲基磷酰三胺，然后加入溴代异戊烷，28-30°C反应22小时，反应液减压蒸干，用制备薄层硅胶层析板分离纯化，得到安可霉素异戊酯。
7.权利要求1所述安可霉素酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及胞嘧啶核苷肽类化合物的衍生物，具体而言是指安可霉素甲酯、异丙酯和异戊酯，它们是将链霉菌C-9095发酵产物安可霉素己糖环上5’位羧基，通过不同的化学合成方法，分别连接甲基、异丙基、异戊基进行酯化，以获得相关安可霉素酯类衍生物；体内外实验研究证明，所述衍生物对相关肿瘤细胞具有抑制作用，有望开发成为抗肿瘤药物。
文档编号C07H1/00GK102250176SQ20111012493
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月16日 优先权日2011年5月16日
发明者刘秀均, 张方博, 戚长菁, 李毅, 李电东, 甄永苏, 胡继兰, 许先栋, 赵春燕, 陈文君 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所