专利名称：替加环素晶体及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体来说涉及替加环素晶体及其制备方法。
背景技术：
替加环素(tigecycline)化学名称为(4S,4aS, 5aR, 12aS) _4，7_ 双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10, 12, 12a-四轻基-1，11- 二氧代_1，4，4a, 5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，是首个被批准用于临床的静脉内给药的甘氨酰环素类抗生素，其结构与四环素类药物相似，2005年6月美国FDA批准其用于成人复杂皮肤及软组织感染和成人复杂的腹内感染。替加环素结构式为
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尽管替加环素与米诺环素在结构上有许多相似之处，但前者在抗菌谱范围以及耐药菌产生等方面要明显优于传统四环素类药物，有广谱抗微生物活性，用于治疗由革兰阴性或阳性病原体、厌氧性生物及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)导致的复杂性腹腔内感染(cIAI)和复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)。替加环素是一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素，并且不需要根据肾功能受损情况调整剂量。目前临床的替加环素多为无定形替加环素，在PCT申请申请W02006/128150、W02007/127292 及其对应的中国申请 CN200680027182. 5.CN200780014599. 2 中分别报道了替加环素的五种结晶形态(I、II、III、IV、V型)和两种固体替加环素晶体及其制备方法。众所周知，同一种化合物的不同结晶固体形式经常具有不同的固态性质，例如熔点、溶解性、操作性和稳定性，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和(或)生产，并且会影响药品的稳定性、溶解度和生物利用度，所以药用固体形式直接影响到药物制剂的质量、安全性和有效性。因此探索一种溶解速率合适，稳定性好的替加环素结晶形态及其制备方法是目如亟待解决的问题。
发明内容
本发明的发明目的是找到一种溶解速率合适，稳定性好的替加环素固体结晶形态以及这些晶型的制备方法，从而使得替加环素药物制剂质量、安全性、有效性得到提高。为了实现上述发明目的，本发明公开一种替加环素的晶体A，该晶体的粉末X-射线衍射包括2 Θ在8. 4° ,13. 1°、16. 9° ,19. 7°、22. 6°的一个或多个特征衍射峰。其对应的替加环素晶体A的制备方法是由替加环素溶液冷却得到的，所述替加环素溶液的溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一种。或者所述替加环素溶液的溶剂可以替换为水-四氢呋喃混合溶剂或水-1，4-二氧六环混合溶剂中的一种。按照上述溶剂要求，替加环素晶体A的制备方法具体包括以下步骤首先按照每克无定形替加环素加入5 40毫升的溶剂制备替加环素溶液，并将此溶液在40°C以下搅拌3小时以上，冷却，析晶，过滤，将晶体在40 V减压真空干燥12 24小时。其中进一步优选替加环素溶液搅拌6小时以上，更为优选的搅拌时间为12 24小时。当然作为替加环素溶液的析晶环境优选为室温或者是更低的温度。同时本发明还公开了另外一种替加环素的晶体B，该晶体的粉末X-射线衍射包括
2Θ在9.0°、13. 9°和15. 4°的一个或多个特征衍射峰。
其对应的替加环素晶体B的制备方法是由替加环素溶液冷却得到的，所述替加环素溶液的溶剂为丙二醇、2-丁醇、叔丁醇、正戊醇中的任意一种。或者所述替加环素溶液的溶剂为二氯甲烷一 2-丁醇混合溶剂或四氢呋喃一丙二醇混合溶剂中的一种。按照上述溶剂要求，替加环素晶体B的制备方法具体包括以下步骤首先按照每克无定形替加环素加入10 30毫升的溶剂制备替加环素溶液，并将此溶液在30°C以下搅拌3小时以上，冷却，析晶，过滤，将晶体在40 V减压真空干燥12 24小时。其中进一步优选替加环素溶液搅拌6小时以上，更为优选的搅拌时间为12 24小时。当然作为替加环素溶液的析晶环境优选为室温或者是更低的温度。将本发明制备得到的替加环素晶体A和B进行X射线粉末衍射，采用瑞士产X’ TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40 kV，管电流40mA，扫描速度12. 00° /min，扫描范围5. 00 45. 00°，步长O. 02°。替加环素晶体A的X射线粉末衍射图见图I ;
替加环素晶体B的X射线粉末衍射图见图2 ；
其具体的衍射光谱特征，如下表
表I :替加环素晶体A和替加环素晶体B的X-射线粉末衍射数据
权利要求
1.一种替加环素的晶体A，其特征在于该晶体的粉末X-射线衍射包括2 Θ在8. 4°、13. 1° ,16. 9° ,19. 7° ,22. 6°的一个或多个特征衍射峰。
2.一种制备如权利要求I所述的替加环素晶体A的方法，其特征在于所述替加环素晶体是由替加环素溶液冷却得到的，所述替加环素溶液的溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N- 二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一种。
3.如权利要求2所述的替加环素晶体A的制备方法，其特征在于所述替加环素溶液的溶剂为水-四氢呋喃混合溶剂或水-1，4- 二氧六环混合溶剂中的一种。
4.如权利要求2或3所述的替加环素晶体A的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤首先按照每克无定形替加环素加入5 40毫升的溶剂制备替加环素溶液，并将此溶液在40 °C以下搅拌3小时以上，冷却，析晶，过滤，将晶体在40 ± 5 °C减压真空干燥12 24小时。
5.如权利要求4所述的替加环素晶体A的制备方法，其特征在于所述替加环素溶液优选搅拌6小时以上，更为优选的搅拌时间为12 24小时。
6.一种替加环素的晶体B，其特征在于该晶体的粉末X-射线衍射包括2 Θ在9.0°、13.9°和15.4。的一个或多个特征衍射峰。
7.一种制备如权利要求6所述的替加环素晶体B的方法，其特征在于所述替加环素晶体是由饱和的替加环素溶液冷却得到的，所述替加环素溶液的溶剂为丙二醇、2-丁醇、叔丁醇、正戊醇中的任意一种。
8.如权利要求7所述的替加环素晶体B的制备方法，其特征在于所述替加环素溶液的溶剂为二氯甲烷一 2- 丁醇混合溶剂或四氢呋喃一丙二醇混合溶剂中的一种。
9.如权利要求7或8所述的替加环素晶体B的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤首先按照每克无定形替加环素加入10 30毫升的溶剂制备替加环素溶液，并将此溶液在30 V以下搅拌3小时以上，冷却，析晶，过滤，将晶体在40 V减压真空干燥12 24小时。
10.如权利要求9所述的替加环素晶体B的制备方法，其特征在于所述替加环素溶液优选搅拌6小时以上，更为优选的搅拌时间为12 24小时。
全文摘要
本发明涉及替加环素新的固体结晶形式，并包含了制备这些结晶固体形式的方法。本发明提供的替加环素固体结晶形式具有良好的稳定性和溶解速率。
文档编号C07C237/26GK102898325SQ201110215760
公开日2013年1月30日 申请日期2011年7月29日 优先权日2011年7月29日
发明者赵俊, 宗在伟, 杨建楠 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司