专利名称：一种2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的放大生产工艺，属于生物医药领域。
背景技术：
2-氨基嘧啶片段在很多上市药物中都有出现，例如诺华出品的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(2003)，尼罗替尼(2007)以及葛兰素史克出品的血管生成抑制剂帕唑帕尼 (2009)。2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯是构建2-氨基嘧啶片段的重要的中间体，但目前文献报道的方法主要是由2-氨基-5-溴嘧啶与双联频哪醇硼酸酯在钯催化的作用下偶联得到，该方法虽然只有一步反应，但涉及到的试剂价格昂贵，催化剂对空气敏感，反应条件苛刻，而且产品重金属含量较高，不易于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的放大生产工艺，以2-氨基-5-溴嘧啶作为原料，首先对氨基进行保护，然后通过对5位进行锂化， 生产硼酸，再经过脱保护，与频哪醇反应生成目标化合物2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯。为解决上述技术问题，本发明是这样实现的
一种2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的放大生产工艺，其特征在于是按照以下反应式反应的
(1)、2_氨基-5溴嘧啶与二碳酸二叔丁酯在催化剂4-二甲氨基吡啶的催化作用下反应，得到嘧啶2位氨基由两个叔丁氧羰基保护的产物；反应温度为15-30°C，反应时间5-他， 所用溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)，二碳酸二叔丁酯与2-氨基-5溴嘧啶的摩尔比是2-3，优选2. 5，催化剂4- 二甲氨基吡啶与2-氨基-5溴嘧啶的摩尔比是0. 1-0. 2，优选0. 15。(2)、步骤(1)获得的产物在正丁基锂的作用下锂化后与硼酸三异丙酯在氮气保护下，在-70至-80°C范围内反应，5位溴转化为硼酸，在淬灭条件下，有部分产物会失去一个叔丁氧羰基，最后得到是产物(3)和产物(4)的混合物。该步骤中，正丁基锂的摩尔当量为 1.0-1. 5，优选1.2当量，因为在该比例，产物的收率最高。所用溶剂是四氢呋喃(THF)。(3)、步骤(2)所获得的混合产物在酸作用下，脱去叔丁氧羰基保护基，得到2-氨
3基嘧啶-5-硼酸，反应中的酸可以是盐酸甲醇溶液或者浓盐酸，因为浓盐酸的成本较低，故优选浓盐酸。在该步骤中浓盐酸的量并无特殊要求，其作用仅为创造产物析出的酸性环
^Mi ο(4)、步骤(3)获得的产物和频哪醇在有机溶剂中回流分水，得到2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯，有机溶剂是甲苯，二甲苯，因为甲苯做溶剂时，系统所需要的反应温度较低，故优选甲苯。本发明的有益效果如下
2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯是生物医药的重要中间体，但到目前为止还没有成熟的工艺来生产放大，本发明的步骤路线，工艺简单，生产效率高，可以放大生产。
图1附图是实施例1制备得到的2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的HNMR图谱；其中产物结构中含有三组氢原子，且其化学位移与产品结构吻合，8. 378处的峰为-CH-的H的峰，7. 042处的峰为-NH2的H的峰，1. 276处的峰为-CH3的H的峰。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明做进一步的详细说明。以下实施例所采用的主原料2-氨基-5-溴嘧啶，二碳酸二叔丁酯，正丁基锂及其它辅助用料均购买于国药集团化学试剂有限公司。实施例一
(1)取原料2-氨基-5-溴嘧啶7500g混于50L 二甲基甲酰胺中，加入750g 4- 二甲氨基吡啶和23. 6kg 二碳酸二叔丁酯，升温至25 °C反应6h，至反应无气泡冒出，溶液澄清，加 150L水过滤，水洗，烘干。得到嘧啶2位氨基由两个叔丁氧羰基保护的产物2，产率94. 3%。(2M0L烧瓶中加入步骤(1)获得的产物1600g，四氢呋喃8L，硼酸三异丙酯1050g， 搅拌使固体溶解夹套加乙醇和液氮冷却至-70至-80°C，滴加2. 5mol/L的正丁基锂温度变化控制在5°C内，反应结束15钟后加4L水中止反应。旋去四氢呋喃，过滤，取滤液用甲基叔丁基醚洗涤，水相用醋酸调pH<5，有固体析出，继续搅拌15分钟后，过滤，固体直接进入下一步反应。(3)取步骤(2)获得的产物，加等体积甲醇，升温至25_30°C，搅拌下缓慢滴加浓盐酸，完全反应后过滤，滤饼加入少量水，室温下加氢氧化钠水溶液调PH>7，再过滤，滤饼在 50°C°C 烘干。步骤(2)和步骤(3)两步反应的总产率约35%。(4)20L反应瓶投入1.31kg步骤(3)的产物和1.336kg频哪醇以及13L甲苯， 加热回流分水，反应8小时，基本无水带出，降温，产品从溶液中析出，过滤得粗品，加乙醇 (EtOH)室温搅拌池，打浆，过滤，滤饼烘干得产品，总收率84. 4%。实施例二
(1)取原料2-氨基-5-溴嘧啶750g混于5L 二甲基甲酰胺中，加入50g 4-二甲氨基吡啶和1. 89kg 二碳酸二叔丁酯，升温至25°C反应6h，至反应无气泡冒出，溶液澄清，加15L 水，过滤，水洗，烘干。得到产物2，产率90. 0%。
(2)2L烧瓶中加入步骤(1)的产物160g，四氢呋喃800mL，硼酸三异丙酯105g，搅拌使固体溶解，夹套加乙醇和液氮冷却至-78°C以下，滴加2. 5摩尔每升的正丁基锂，温度变化控制在5 °C内，反应结束15钟后加400mL水中止反应。旋去四氢呋喃，过滤，取滤液用甲基叔丁基醚洗涤，水相用醋酸调PH<5，有固体析出，继续搅拌15分钟后，过滤，固体直接进入下一步反应。(3)取步骤(2)的产物，加等体积甲醇，升温至25_30°C，搅拌下缓慢滴加浓盐酸， 完全反应后过滤，滤饼加入少量水，室温下加氢氧化钠水溶液调PH>7，再过滤，滤饼在50°C
jys T O步骤(2)和步骤(3)两步反应的总产率约30%。(4)20L反应品瓶投入130g步骤(3)的产物和134g频哪醇以及1.3L 二甲苯，加热回流分水，反应3小时，基本无水带出，降温，产品从溶液中析出，过滤得粗品，加无水乙醇室温搅拌池打浆，过滤，滤饼烘干得产品，收率85. 0%。实施例三
(1)取原料2-氨基-5-溴嘧啶750g混于5L 二甲基甲酰胺中，加入IOOg 4-二甲氨基吡啶和2. 83kg 二碳酸二叔丁酯，升温至25V反应6h，至反应无气泡冒出，溶液澄清，加15L 水，过滤，水洗，烘干。得到产物2，产率92. 3%。(2) 2L烧瓶中加入步骤(1)的产物160g，四氢呋喃800mL，硼酸三异丙酯105g，搅拌使固体溶解，夹套加乙醇和液氮冷却至_78°C以下，滴加2. 5M的正丁基锂，温度变化控制在5 °C内，反应结束15钟后加400mL水中止反应。旋去四氢呋喃，过滤，取滤液用甲基叔丁基醚洗涤，水相用醋酸调PH<5，有固体析出，继续搅拌15分钟后，过滤，固体直接进入下一步反应。(3)取步骤(2)的产物，加等体积甲醇，升温至25-30°C，搅拌下缓慢滴加盐酸甲醇溶液，完全反应后过滤，滤饼加入少量水，室温下加氢氧化钠水溶液调PH>7，再过滤，滤饼在 50°C烘干。步骤(2)和步骤(3)两步反应的总产率约31%。(4)20L反应品瓶投入130g步骤(3)的产物和134g频哪醇以及1. 3L甲苯，加热回流分水，反应8小时，基本无水带出，降温，产品从溶液中析出，过滤得粗品，加KOH室温搅拌池打浆，过滤，滤饼烘干得产品，收率85. 1。上述具体实施方式
不以任何形式限制本发明的技术方案，凡是采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案均落在本发明的保护范围。
权利要求
1.一种2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤(1)、2_氨基-5溴嘧啶与二碳酸二叔丁酯在催化剂4-二甲氨基吡啶的催化作用下反应，得到嘧啶2位氨基由两个叔丁氧羰基保护的产物；(2)、步骤(1)获得的产物在正丁基锂的作用下锂化后，与硼酸三异丙酯在在-70 至-80°C反应5-他，5位溴转化为硼酸，在淬灭条件下，有部分产物会掉下一个叔丁氧羰基， 最后得到的产物是混合物；(3)、步骤(2)获得的混合物在酸作用下，脱去叔丁氧羰基保护基，得到2-氨基嘧啶-5-硼酸；(4)、步骤(3)获得的产物和频哪醇在有机溶剂中回流分水，得到2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于步骤 (1)采用的溶剂为二甲基甲酰胺，二碳酸二叔丁酯的摩尔当量在2-3，催化剂4-二甲氨基吡啶的摩尔当量在0. 1-0. 2 ；步骤(2)中，正丁基锂的摩尔当量为1.0-1.5。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于步骤 (1)中二碳酸二叔丁酯的摩尔当量为2. 5，催化剂4- 二甲氨基吡啶的摩尔当量为0. 15 ；步骤(2)中，正丁基锂的摩尔当量为1.2。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于步骤 (3)中所述盐酸是盐酸甲醇溶液和浓盐酸；步骤(4)中有机溶剂是甲苯或者二甲苯。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于步骤 (3)中所述盐酸是浓盐酸；步骤(4)中有机溶剂是甲苯。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于步骤(1)所述的淬灭条件下是采用水为淬灭剂，体积是反应液的三分之一。
7.根据权利要求1所述的2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于步骤(2)中冷却介质是乙醇和液氮。
全文摘要
本发明涉及一种2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤2-氨基-5溴嘧啶与二碳酸二叔丁酯在催化剂4-二甲氨基吡啶的催化作用下反应，得到嘧啶2位氨基由两个叔丁氧羰基保护的产物；获得的产物在正丁基锂的作用下锂化后，与硼酸三异丙酯在氮气保护下，在-70至-80℃作用，5位溴转化为硼酸，在淬灭条件下，有部分产物会掉下一个叔丁氧羰基，最后得到的产物是混合物；获得的混合物在酸作用下，脱去叔丁氧羰基保护基，得到2-氨基嘧啶-5-硼酸；获得的产物和频哪醇在有机溶剂中回流分水，得到2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯。本发明工艺简单，生产效率高，可以放大生产。
文档编号C07F5/04GK102399235SQ20111032685
公开日2012年4月4日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者徐骏, 杨博超, 赖文, 顾寿胜 申请人:江苏弘和药物研发有限公司