专利名称：3-脱氧-d-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法。
背景技术：
3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸是革兰氏阴性菌细胞壁中脂多糖的必要组成成分之一。以3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸为母体进行结构修饰所得的衍生物对革兰氏阴性菌具有很好的抑制作用；同时，3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸也可以作为抗原，应用于某些抗菌(如抗脑膜炎)疫苗中。3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸的化学结构式如下
权利要求
1.一种3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤(I)取D-甘露糖溶于N，N- 二甲基甲酰胺中，加入2，2- 二甲氧基丙烷，搅拌混匀，在有机酸、无机酸或者离子交换树脂作为催化剂的催化作用下O 50°C反应2 24小时， D-甘露糖与2，2-二甲氧基丙烷、催化剂、N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:2 20:0. 05 O.5:3 65，纯化，得到式I中间体，反应方程式为
2.根据权利要求1所述的3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法，其特征在于所述步骤(I)中D-甘露糖溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入2，2-二甲氧基丙烷，混匀， 在有机酸、无机酸或者离子交换树脂作为催化剂的催化作用下O 50°C反应2 24小时， D-甘露糖与2，2-二甲氧基丙烷、催化剂、N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:3. 5 10:0.1 0.2:7 15，纯化，得到式I中间体。
3.根据权利要求1或2所述的3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法，其特征在于所述步骤(I)中D-甘露糖溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入2，2-二甲氧基丙烷，混匀，在有机酸、无机酸或者离子交换树脂作为催化剂的催化作用下0 50°C反应2 24小时，D-甘露糖与2，2-二甲氧基丙烷、催化剂、N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:4:0. 15:10， 纯化，得到式I中间体。
4.根据权利要求1所述的3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法，其特征在于所述步骤(2)在氮气保护下，取2-二甲氧基氧磷基-2-二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯溶于非质子性溶剂中，加入强碱，室温搅拌O. 5 2小时，加入式I中间体，50 150°C反应 I 24小时，式I中间体与2-二甲氧基氧磷基-2-二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯、强碱、非质子性溶剂的摩尔比为1:1. 2 2:1. 2 2:20 35，纯化，得到式II中间体。
5.根据权利要求1或4所述的3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的2-二甲氧基氧磷基-2-二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯由以下方法制备a)将D-酒石酸二乙酯溶于甲醇中，加入高碘酸钠，D-酒石酸二乙酯与高碘酸钠、甲醇的摩尔比为1:2:49，加热回流I小时，纯化，得到化合物I ;
6.根据权利要求1所述的3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中式II中间体溶于极性溶剂，加入含氟脱保护试剂，-20 50°C反应I 24小时，式II中间体与含氟脱保护试剂、极性溶剂的摩尔比为1:1. 5 2:25 60，脱除硅醚保护基，纯化，得到式III中间体。
7.根据权利要求1所述的3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法，其特征在于 所述步骤(4)中式III中间体溶于水，在乙酸的催化下O 90°C反应O. 5 3小时，式III 中间体与乙酸、水的摩尔比为1:45 80:20 30，减压浓缩除去水和乙酸，将所得液体物质溶于水，加入氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂调整溶液pH值为10 14,在O 100°C反应O.5 3小时，加入离子交换树脂调整溶液的pH值为2 5，过滤除去离子交换树脂，滤液中滴加氨水调整PH值为10 14，在O 30°C反应O. 5 3小时，纯化，得到3-脱氧-D-甘露_2_辛酮糖酸铵盐。
8.根据权利要求1所述的3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法，其特征在于所述步骤(4)中式III中间体溶于水在离子交换树脂的催化下O 90°C反应O. 5 3 小时，式III中间体与离子交换树脂、水的摩尔比为1:0. 3 O. 4:300 380，过滤除去离子交换树脂后减压浓缩除去水，将所得液体物质溶于水，加入氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂调整pH值为12 14，在O 100°C反应O. 5 3小时，加入离子交换树脂调整溶液的pH 值为2 5,过滤除去离子交换树脂,滤液中滴加氨水调整pH值为10 14,在O 30°C反应O. 5 3小时，纯化，得到3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐。
9.根据权利要求1所述的3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法，其特征在于所述步骤(2)在氮气保护下，取2- 二甲氧基氧磷基-2- 二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯溶于非质子性溶剂中，加入强碱，室温搅拌O. 5 2小时，加入式I中间体，50 150°C反应 I 24小时，式I中间体与2-二甲氧基氧磷基-2-二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯、强碱、非质子性溶剂的摩尔比为1: 1. 5:1. 5:20，纯化，得到式II中间体；所述步骤(4)中式III中间体溶于水，在乙酸的催化下O 90°C反应O. 5 3小时， 式III中间体与乙酸、水的摩尔比为1:50:20，减压浓缩除去水和乙酸，将所得液体物质溶于水，加入氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂调整溶液pH值为10 14,在O 100°C反应O.5 3小时，加入离子交换树脂调整溶液的pH值为2 5，过滤除去离子交换树脂，滤液中滴加氨水调整PH值为10 14，在O 30°C反应O. 5 3小时，纯化，得到3-脱氧-D-甘露_2_辛酮糖酸铵盐。
10.根据权利要求1所述的3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法，其特征在于所述离子交换树脂是氢型离子交换树脂。
全文摘要
本发明涉及一种3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐的合成方法，通过以D-甘露糖为原料，与2,2-二甲氧基丙烷反应，将其2,3位和5,6位羟基用亚异丙基保护，得到式I中间体，式I与式II2-二甲氧基氧磷基-2-二甲基叔丁基硅氧基乙酸乙酯反应，得到式III中间体，式III脱除硅醚保护基后，形成分子内半缩酮，得到式IV中间体，式IV经脱保护、皂化、成铵盐反应，得到最终产物3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸铵盐，该方法原料便宜易得，反应条件温和，操作简便，安全性高，路线总收率高，其最终产物的纯化处理简单，质量稳定，因此，本发明的合成方法使总成本得到了大大降低，适合大规模工业化生产的需求。
文档编号C07F9/40GK103012507SQ20121055824
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月20日 优先权日2012年12月20日
发明者柴永海, 张琦, 徐芳园, 董洁, 冯颖乐 申请人:陕西师范大学