专利名称：一种2＇3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-n4-(戊氧羰基)胞苷制备方法
技术领域：
本发明涉及卡培他滨重要中间体2 ' 3' -二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧基羰基)胞苷的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
卡培他滨(商品名希罗达)由瑞士罗氏制药公司开发，于1998年5月首先在美国上市，是迄今为止唯一经FDA批准的口服氟尿嘧啶药物，也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶类药物，能够达到甚至超过其他氟尿嘧啶药物静脉给药的疗效。目前已经在美国、力口拿大、瑞典和中国等国家上市销售。卡培他滨具有巧妙的结构设计和独特的活化机制，成功地提高了其抗肿瘤的特异性。
2' 3' -二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷为卡培他滨的
重要中间体，它经水解去除乙酰基即可得到卡培他滨，其结构式如下
权利要求
1.一种2 ' 3 ' -二 -O-乙酸基-5丨-脱氧-5-氟-N4_(戍氧擬基)胞苷制备方法，其特征是，以无水碳酸钠或无水碳酸钾为碱，以季铵盐为相转移催化剂，以4 -取代基吡啶为催化剂，2' 3' -二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯进行酰胺化反应得到2' 3' -二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷；所述反应温度为20°C至溶剂体系的沸点；所述的催化剂4 -取代基吡啶选自4 - 二甲基胺基吡啶、4 -苄基批唳、4 -批略烧基批唳、4 -喊唳基批唳中的任意一种；所述的季按盐相转移催化剂为四丁基氢氧化铵的10%水溶液、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或四丁基硫酸氢铵。
2.如权利要求I所述的2' 3' -二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制备方法，其特征是，所述反应时间为4 10小时。
3.如权利要求I或2所述的2'3 ; -二 -O-乙酰基-5 ’ -脱氧-5-氟-N4-(戊氧擬基)胞苷制备方法，其特征是，所述2 ' 3 ; -二 -O-乙酸基-5 ’ -脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸正戊酯的摩尔比为I: (I 3)。
4.如权利要求3所述的2' 3 ' -二 -O-乙酰基-5丨-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制备方法，其特征是，所述2 ' 3' -二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸正戊酯摩尔比为1:3。
5.如权利要求I或2所述的2'3 ; -二 -O-乙酰基-5 ’ -脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制备方法，其特征是，所述无水碳酸钠或无水碳酸钾与2 ' 3' -二-O-乙酰基-5 ^ -脱氧-5-氟胞苷的摩尔比为(6 10) :1。
6.如权利要求I或2所述的I’3 ; -二 -O-乙酰基-5 ;-脱氧-5-氟-N4-(戊氧擬基)胞苷制备方法，其特征是，所述催化剂与2丨3 ; -二 -O-乙酸基-5 ’ -脱氧-5-氟胞苷的摩尔比为(O. 01 O. 05) :1。
7.如权利要求I或2所述的2' 3 ; -二 -O-乙酰基-5 ;-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制备方法，其特征是，所述相转移催化剂与2' 3 / -二 -O-乙酰基-5 '-脱氧-5-氟胞苷的摩尔比为(O. 01 O. 05) :1。
8.如权利要求I或2所述的2' 3 ; -二-O-乙酰基-5 '-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制备方法，其特征是，所述反应溶剂为二氯甲烷，所述二氯甲烷用量是2 '3 ; -二-O-乙酰基-5 ^ -脱氧-5-氟胞苷重量的10 20倍。
9.如权利要求I或2所述的I’3 ; -二 -O-乙酰基-5 ;-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制备方法，其特征是，所述催化剂为4 - 二甲基胺基吡啶；所述的季铵盐相转移催化剂为四丁基氢氧化铵的10%水溶液。
10.如权利要求I或2所述的2' 3 ; -二-O-乙酰基-5 '-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制备方法，其特征是，所述反应结束后的后处理方式为将反应体系抽滤，滤液中加入水，静置分层，水层弃去，有机相加入饱和碳酸氢钠溶液，静置分层，水相弃去，不用处理直接进行下一步反应；或者继续向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，用乙醚进行重结晶。
全文摘要
一种2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制备方法，属于医药技术领域。该化合物为卡培他滨的重要中间体，其制备方法为以无水碳酸钠或无水碳酸钾为碱，以季铵盐为相转移催化剂，以4﹣取代基吡啶为催化剂，2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯进行酰胺化反应得到2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷。本发明采用无水碳酸钠或无水碳酸钾代替毒性比较大的有机碱吡啶，并取得了理想的收率和产品纯度。该方法具有原料易得，成本低廉，环境危害小，安全可靠，反应时间较短，产品质量好的优点。
文档编号C07H1/00GK102977169SQ201210560079
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月20日 优先权日2012年12月20日
发明者杜云锋, 张小勇, 李保勇, 樊长莹, 陈中南 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司