专利名称：一种2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法
技术领域：
本发明属于精细化工中间体合成技术领域，具体涉及一种医药中间体2’，3’ - 二 -O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷的制备方法，这种中间体用于制备抗肿瘤药物卡培他滨等。
背景技术：
卡培他滨(capecitabine)化学名为5’-脱氧_5_氟-Ar-[(戍氧基)羰基]胞苷，是由罗氏(Roche)制药公司研发的口服核苷类抗肿瘤药物。临床上主要用于治疗转移性结肠直肠癌、乳腺癌、结肠癌以及胃癌等恶性肿瘤。由于卡培他滨上市以来抗癌谱宽、不良反应少，因而具有广阔的市场如景。2’，3’ - 二 -O-乙酸基-5’ -脱氧-5-氟胞苷是合成核苷类抗肿瘤药卡培他滨的重要中间体。现有的技术中，2’，3’ - 二 -O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷的制备方法主要有以下几种
Drugs of the Future 1996，21 (4)，358中报道了以5’-脱氧-5-氟胞苷为原料，与乙酸酐直接发生乙酰化反应制备2’，3’ - 二 -0-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷的方法，如下反应式所示
权利要求
1.一种2’，3’ - 二 -O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于所述方法包括以能分离重复使用多次的高分子负载路易斯酸为催化剂，使1，2，Z-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖与双硅烷化的5-氟胞嘧啶发生糖基化反应，得到的反应液经分离、提纯制得卡培他滨重要中间体2’，3’ - 二 -O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷。
2.根据权利要求1所述的2’，3’- 二 -O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于所述的高分子负载路易斯酸催化剂为高分子负载四氯化钛、高分子负载四氯化锡、高分子负载三氯化铁、高分子负载氯化锌、高分子负载氯化镍、高分子负载氯化铜中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的2’，3’- 二 -O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于所述的高分子负载路易斯酸催化剂能分离重复使用，分离重复使用方法为将反应完成后过滤的滤渣用水、乙醇洗涤，烘干后直接用于反应，其重复使用至少18次。
4.根据权利要求1所述的2’，3’- 二 -O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于5-氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷发生双硅烷化反应，反应中使用添加剂A 二甲基甲酰胺促进5-氟胞嘧啶的双硅烷化保护。
5.根据权利要求4所述的2’-二-O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于所述的5-氟胞嘧啶和六甲基二硅胺烷的投料摩尔比为1:广3。
6.根据权利要求4所述的2’-二-O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于所述的5-氟胞嘧啶的质量与二甲基甲酰胺的体积比为1:0. 05 2。
7.根据权利要求1所述的2’，3’- 二 -O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于所述的5-氟胞嘧啶与1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖的投料摩尔比为1:0. 8 1. 2。
8.根据权利要求1所述的2’，3’- 二 -O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于所述的5-氟胞嘧啶与高分子负载路易斯酸催化剂的投料质量比为1:0. f 2。
全文摘要
本发明公开了一种2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的方法，所述方法包括采用能分离重复使用多次的高分子负载路易斯酸催化1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖与双硅烷化的5-氟胞嘧啶发生糖基化反应，反应液经分离、提纯制得高纯度的卡培他滨重要中间体2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷。本方法中催化剂性能稳定、高效，易从反应体系中分离、无污染，立体选择性单一，反应液中α型异构体含量小于1.4%，可通过重结晶除去，产品光学纯度可达99.6%，适合工业化生产。
文档编号C07H19/06GK102993253SQ20121055071
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月18日 优先权日2012年12月18日
发明者姚福友, 卢娓, 陈小平, 熊云茂, 高飞飞 申请人:浙江先锋科技有限公司