专利名称：一种2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种2-取代-4-(哌啶基甲基)卩比啶的制备方法。
背景技术：
拉呋替丁，化学名为2-[(2_呋喃甲基)亚磺酰基]N-[(2Z)-4-[4-(I-哌啶基甲基)氧基]-2-丁烯基]乙酰胺，是日本富 士(Fujirebio)和大鹏(Taiho)公司联合开发的一种强效、长效的第二代组胺H2受体拮抗剂，2000年4月在日本上市，商品名为Storga和PiOtecadin，主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡，能促使溃疡部形成保护膜，降低溃疡的复发率。与其他同类药物(如西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁)相比，拉呋替丁对H2受体的阻断作用更有效、持久，抗胃酸分泌作用更加持续，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、消化性溃疡、胃炎及其他相关症的治疗。2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶是拉呋替丁合成中的重要中间体，但现有合成该中间体的步骤较长，操作繁琐，且收率较低，导致拉呋替丁的成本增加。专利号为EP0282077A2的欧洲专利与专利号为US4912101A的美国专利中均公开了 2-取代-4-(哌啶基甲基)卩比啶的合成方法，该方法以2-取代异烟酸为原料，经过甲醇酯化、硼氢化钠还原得到2-取代-4-羟甲基吡啶，再与氯化亚砜反应氯代后得到2-取代-4-氯甲基吡唆，氯代产物与吡啶缩合得到2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶，该方法需经四步反应后才能得到相应的目的产物，产率较低，反应路线如下
权利要求
1.2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 A)将式(I)结构的2-取代异烟酸、卤代试剂、哌啶与溶剂混合，加热反应，得到式(II)结构的酰胺化合物； B)将所述式(II)结构的酰胺化合物与碱金属硼氢化物混合，在催化剂存在的条件下进行还原反应，得到式(III)结构的2-取代-4-(哌啶基甲基)卩比啶；
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)具体为 Al)将式(I)结构的2-取代异烟酸、卤代试剂与溶剂混合，加热反应得到式(IV)结构的酰卤化合物； A2)将所述式(IV)结构的酰卤化合物与哌啶混合反应，得到式(II)结构的酰胺化合物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Al)中的反应为回流反应。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A2)中的反应的温度为50C 30°C，反应的时间为I 7h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A2)还加入缚酸剂。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述R选自氟原子、氯原子、溴原子、乙基、苯基或吡啶基。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、光气、固体三光气、三溴化磷和五溴化磷中的一种。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属硼氢化物、催化剂与式(II)结构的酰胺化合物的摩尔比为(1~5) :(1~6)1。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为路易斯酸。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自四氯化钛、氯化锌、氯化铝、氯化镍、碘和碘甲烷中的一种或多种。
全文摘要
本发明提供了一种2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法，先将2-取代异烟酸、卤代试剂、哌啶与溶剂混合，加热反应，得到式(II)结构的酰胺化合物；再在催化剂存在的条件下与碱金属硼氢化物进行还原反应，得到2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶。与现有技术以2-取代异烟酸为原料经酯化、还原反应、与苯磺酰氯酯化、哌啶取代反应得到2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶相比，本发明经酰胺化与催化还原两步反应得到目标产物。首先，本发明只需两步可得到目标产物，反应步骤较短，操作简单；其次，反应步骤缩短，使反应副产物减少，提高了目标产物的收率；再次，催化加氢还原反应的条件温和，使用原料减少，降低了目标产物的成本。
文档编号C07D213/61GK102964295SQ20121055021
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日
发明者董良军, 宋伟国, 高东圣, 孙继国, 夏艳, 田梅, 王伟 申请人:寿光富康制药有限公司