专利名称：一种维生素a中间体的清洁生产方法
技术领域：
本发明涉及一种维生素A中间体的清洁生产方法，尤其涉及用于制备维生素A的关键中间体亚甲基二膦酸四乙酯、亚甲基二膦酸四甲酯的制备方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术：
早在1000多年前，唐朝孙思邈就在《千金要方》中记载了动物肝脏可以治疗夜盲症。《内经》中也记载了由有关中药中提取维生素A，用来治疗眼疾(包括糖尿病眼病等)的方法。1913年，美国台维斯等4位科学家发现鱼肝油可以治愈干眼病，并且从鱼肝油中提纯出一种黄色粘稠液体。1920年英国科学家曼俄特将其正式命名为维生素A，全名为“全反式3，7- 二甲基-9- (2，6，6-三甲基-1-环己烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇”，结构式如下。 国际上正式将维生素A看作营养上的必需因素，缺乏后会导致夜盲症。
维生素A
维生素A(Vitamin A，简称VA)是脂溶性的醇类物质，有多种异构体形式。其中VAl 主要存在于动物肝脏、血液和眼球的视网膜中，又叫视黄醇，熔点64°C，分子式C2tlH3tlO, VA2 主要在淡水鱼中存在，熔点只有17 19°C，分子式C2(iH280。维生素A为板条状黄色结晶，溶于脂肪和脂肪溶剂，不溶于水。天然维生素A只存在动物体中。
维生素A具有多种生理功能，对视力、生长、上皮组织及骨骼的发育、精子的生成和胎儿的生长发育都 是必需的。维生素A在许多生命活动过程中，如视觉产生、生长、发育、 分化、代谢，以及形态形成等都起着重要的作用。流行病学调查表明，人体从食物中吸收维生素A的多少与癌症的发生率呈负相关。研究表明，维生素A及其衍生物不仅用来治疗多种皮肤疾病，而且对于许多癌症，如皮肤癌、头部和颈部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等都具有显著的疗效，因此，人们已经认识到维生素A用于临床治疗的巨大潜力。维生素A已被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品等行业。
维生素A及其衍生物的合成是一个备受全球关注的课题。尽管维生素A已于1948 年由Roche公司率先实现了工业化生产，但是迄今60余年，对其新路线的研究和优化仍在不断进行，尤其是1992年，Babler等人使用亚甲基二膦酸四乙酯与碳14醛反应，成功合成了碳15磷酸酯。参见如下反应式1:
权利要求
1.一种维生素A中间体的清洁生产方法，以二烷氧基甲烷和亚磷酸二酯为初始原料，在酸性催化剂作用下一步生成维生素A的关键中间体亚甲基二膦酸四乙酯或亚甲基二膦酸四甲酯，包括步骤如下 (O向干燥的反应容器中依次加入亚磷酸二酯、二烷氧基甲烷、酸性催化剂，升温至40-120°C反应一定时间，GC检测直至亚磷酸二酯反应完全； 所述亚磷酸二酯是亚磷酸二乙酯或亚磷酸二甲酯； 所述二烷氧基甲烷是二乙氧基甲烷或二甲氧基甲烷； (2)冷却至20-25°C，加入适量的碱中和，蒸馏，得到产物亚甲基二膦酸四乙酯或亚甲基二膦酸四甲酯。
2.如权利要求1所述的维生素A中间体的清洁生产方法，其特征在于所述初始原料为二乙氧基甲烷和亚磷酸二乙酯，或者二甲氧基甲烷和亚磷酸二甲酯。
3.如权利要求1所述的维生素A中间体的清洁生产方法，其特征在于所述酸性催化剂为浓硫酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟化硼乙醚之一，或其它路易斯酸。
4.如权利要求1所述的维生素A中间体的清洁生产方法，其特征在于所述酸性催化剂选自对甲基苯磺酸或98wt%的浓硫酸。
5.如权利要求1所述的维生素A中间体的清洁生产方法，其特征在于步骤(I)中所述反应温度控制在50-90°C，反应时间Γ12小时。
6.如权利要求1所述的维生素A中间体的清洁生产方法，其特征在于步骤(I)中所述反应，采用两段式升温反应方式，先将温度升温至45-50°C反应2-3小时，再升温至85-90°C反应3-9小时。
7.如权利要求1所述的维生素A中间体的清洁生产方法，其特征在于步骤(I)中还加入有CfCS醇作为溶剂；所述溶剂优选无水乙醇或甲醇。
8.如权利要求1所述的维生素A中间体的清洁生产方法，其特征在于步骤(I)中反应反应压力为常压至1. OMPa;进一步优选反应压力为常压至O. 5MPa。
9.如权利要求1所述的维生素A中间体的清洁生产方法，其特征在于步骤(2)中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、甲醇钠固体、乙醇钠固体、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液；其中优选甲醇钠固体、乙醇钠固体、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液；进一步优选为25 30wt%乙醇钠乙醇溶液。
10.如权利要求1所述的维生素A中间体的清洁生产方法，其特征在于步骤(2)中所述的碱和步骤(I)中所述的酸性催化剂的摩尔比为Γ1:1 ;其中优选碱和酸性催化剂的摩尔比2 1:1。
全文摘要
本发明涉及一种维生素A中间体的清洁生产方法，用于制备维生素A的关键中间体亚甲基二膦酸四乙酯或亚甲基二膦酸四甲酯。该方法是由二乙(甲)醇缩甲醛和亚磷酸二乙(甲)酯在酸性催化剂作用下一步生成亚甲基二膦酸四乙酯或亚甲基二膦酸四甲酯。该方法操作简单，工艺流程短，无溶剂使用，无废水排放，经济环保。而且产品选择性好，收率高，成本低，便于工业化生产。
文档编号C07F9/40GK102993235SQ20121054992
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日
发明者戚聿新, 陈军, 李新发 申请人:新发药业有限公司