专利名称：一种氨曲南的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种氨曲南的合成方法，属于医药化工领域。
背景技术：
氨曲南是一种人工合成的单环内酰胺类抗生素，公开于US4775670中，化学名称为[2S-[2a，30 (Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基 _4_ 氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式C13H17N5O8S2，分子量435. 44，结构式(I)
权利要求
1. 一种如式(I)所示的氨曲南的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步骤:
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述含有二氯三苯基膦的溶液是由三苯基氧膦与双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂D中，室温下反应2 3小时制得，所述三苯基氧膦与双 (三氯甲基)碳酸酯的物质的量之比为1:0. 335、. 5。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂A为下列一种或两种以上的混合物二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的低极性溶剂B为下列一种或两种以上的混合物石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、苯、甲苯、二甲苯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述有机溶剂C为下列一种或两种以上的混合物丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、四氢呋喃；所述有机溶剂C与水的质量比为O. 05 30 :1。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱性物质为下列一种或两种以上的混合三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、乙二胺、喹啉、吡唆、2-甲基吡唆、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、氨水。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述反应液分离纯化方法为反应结束后，反应液加水、过滤，滤液B用稀无机酸调pH值为1. (Γ3. O,有晶体析出，静置f 3h后抽滤，滤饼C干燥得到如式(I)所示的氨曲南。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述稀无机酸为质量百分浓度5 20%的无机酸，所述无机酸为下列一种或两种以上的混合盐酸、硫酸、磷酸。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(I)中，所述滤液A减压浓缩回收溶剂后，剩余物用甲苯重结晶得到三苯基氧膦，回收用于与双(三氯甲基)碳酸酯制备二氯三苯基膦。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(I)的反应温度为-15'5°c； 所述步骤(2)的反应温度为(T5°C。
全文摘要
本发明提供了一种氨曲南的合成方法，具体为以(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸(III)为起始原料，依次在BTC/TPPO体系、HCl气体作用下，制得2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亚乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸盐酸盐(IV)；然后与氨曲南母核(II)缩合直接得到氨曲南(I)。与传统工艺相比，新工艺具备以下特点(1)采用酰氯法从源头上避免了传统工艺中强酸对β-内酰胺环的破坏；(2)从源头上消除了产品中2-巯基苯并噻唑(M)的残留；(3)所用的反应试剂三苯基氧膦(TPPO)可回收套用，环境友好；(4)得到的氨曲南产品收率较高，纯度在99%以上，因而具有重要的工业化应用前景。
文档编号C07D417/12GK103044415SQ201210549590
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日
发明者郑仙明, 王光明, 顾士崇, 刘会军, 王敏, 卢明江 申请人:浙江华方药业有限责任公司