专利名称：羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新颖的羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用。具体是选择合适的原料(如胺类化合物或卤代物)与羧酸类化合物所构成的一种新羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物成为当前新药研究的重要领域。通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。而且进一步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗·死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG-CoA还原酶抑制剂类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物(即HMG-CoA还原酶抑制剂类)尤为引人注意。他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。HMG-CoA在HMG-CoA还原酶的作用下转变为甲氧龙酸，他汀类药为化学结构的开放酸部分与HMG-CoA相似，它可竞争性抑制甲氧龙酸的形成，从而降低了胆固醇的合成，因而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)水平，进一步的临床研究证明，冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀类药物同样可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、发展和减少冠心病的严重临床事件。但是他汀类药物长期服用除了有上腹不适等消化系统症状外，相当部分病人会产生肝功能损害，转氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。因此，客观上存在继续开发效果好、副作用小的新型降脂药的需要。
发明内容
本发明选择合适的原料(胺类化合物或齒代物)与羧酸类化合物通过缩合反应，以酯键或酰胺键的形式连接，从而提供一种在体内发挥调血脂和/或防治胆结石症作用的新化合物。该化合物不仅可以降低高脂模型动物血中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用，并且在金黄地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。尤其重要的是，本发明提供的化合物的毒性较低。本发明的第一个目的是提供如下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，.0
2.下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
3.下式2所示的化合物或其药学上可接受的盐:
4.下式3所示的化合物或其药学上可接受的盐:
5.下式4所示的化合物或其药学上可接受的盐:
6.下式5所示的化合物或其药学上可接受的盐:
7.下式6所示的化合物或其药学上可接受的盐:
8.下式7所示的化合物或其药学上可接受的盐:
9.下式8所示的化合物或其药学上可接受的盐:
10.下式9所示的化合物或其药学上可接受的盐:
11.下式10所示的化合物或其药学上可接受的盐:
12.下式11所示的化合物或其药学上可接受的盐:
13.下式12所示的化合物或其药学上可接受的盐:
14.下式13所示的化合物或其药学上可接受的盐:
15.下式14所示的化合物或其药学上可接受的盐:
16.下式15所示的化合物或其药学上可接受的盐:
17.下式16所示的化合物或其药学上可接受的盐:
18.下式17所示的化合物或其药学上可接受的盐:
19.下式18所示的化合物或其药学上可接受的盐:
20.下式19所示的化合物或其药学上可接受的盐:
21.下式20所示的化合物或其药学上可接受的盐:
22.下式21所示的化合物或其药学上可接受的盐:
23.下式22所示的化合物或其药学上可接受的盐:
24.下式23所示的化合物或其药学上可接受的盐:
25.下式24所示的化合物或其药学上可接受的盐:
26.下式25所示的化合物或其药学上可接受的盐:
27.下式26所示的化合物或其药学上可接受的盐:
28.下式27所示的化合物或其药学上可接受的盐:
29.下式28所示的化合物或其药学上可接受的盐:
30.下式29所示的化合物或其药学上可接受的盐:
31.下式30所示的化合物或其药学上可接受的盐:
32.下式31所示的化合物或其药学上可接受的盐:
33.下式32所示的化合物或其药学上可接受的盐:
34.下式33所示的化合物或其药学上可接受的盐:
35.下式34所示的化合物或其药学上可接受的盐:
36.下式35所示的化合物或其药学上可接受的盐:
37.下式36所示的化合物或其药学上可接受的盐:
38.下式37所示的化合物或其药学上可接受的盐:
39.下式38所示的化合物或其药学上可接受的盐:
40.权利要求1-39任意所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所说的药学上可接受的盐为权利要求1-39所述的化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的化合物和碱性化合物反应生成的盐。
41.按权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所说的可接受的酸选自盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸。
42.权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所说的可接受的酸选自草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和苯甲酸。
43.权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所说的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠和碳酸氢钾。
44.一种药物组合物，由任意权利要求1-43所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的添加剂组成。
45.按权利要求44所述的药物组合物，其特征在于:所说的药学上可接受的添加剂为常用的稀释剂和/或赋形剂。
46.按权利要求44所述的药物组合物，其特征在于:化合物或其药学上可接受的盐质量百分比1_70%。
47.按权利要求44所述的药物组合物，其特征在于:化合物或其药学上可接受的盐质量百分比1_30%。
48.一种药物制剂，其特征在于:权利要求44-47任意所述的药物组合物为片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂。
49.按权利要求48所述的药物制剂，其特征在于:每个给药单位剂型有含0.l-200mg的药物活性成分。
50.权利要求1-39任意所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法是:h为I时，将式II所表示的酸和式III所表示的胺类化合物在缩合剂和溶剂存在下直接缩合得到
51.按权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:缩合剂为N，N’ -羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。
52.按权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:反应中加入含氮类催化剂N，N- 二甲氨基吡啶。
53.权利要求1-39任意所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法是:h为I时，将式IV所表示的羧酸、硫代羧酸或羧酸盐和式V所表示的卤化物在溶剂中缩合反
54.按权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:反应中加入无机碱或有机碱加快反应速度。
55.按权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
56.按权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:有机喊是指二乙胺或卩比唳。
57.权利要求1-39任意所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法是:h为O或I时，将式VI所表示的胺类、醇类、硫醇类化合物或其盐和式VII所表示的卤化物在溶剂中缩合反应
58.按权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:反应中加入无机碱或有机碱加快反应速度。
59.按权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
60.按权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:有机喊是指二乙胺或卩比唳。
61.权利要求1-39任意所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法是:h为I时，式II所表示的酸和卤化试剂反应，制得酰卤VIII ;所述酰卤VIII再和式IV所表示的取代的胺类化合物在溶剂中进行缩合反应
62.按权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:卤化试剂选自草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、二溴亚砜和三溴化磷。
63.按权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:反应中加入无机碱或有机碱加快反应速度。
64.按权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
65.按权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:有机喊是指二乙胺或卩比唳。
66.权利要求1-43任意所述的化合物或其药学上可接受的盐在调节血脂和/或防治胆结石的药物中的应用。
67.权利要求44-47任意所述的药物组合物在调节血脂和/或防治胆结石的药物中的应用。
68.权利要求48或49所述的药物制剂在调节血脂和/或防治胆结石的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一类羧酸衍生物化合物，本发明提供的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐不仅可以降低高脂模型动物血中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用，并且有促进胆汁分泌，降低胆汁中胆固醇的含量，增加胆汁酸的含量，而且在金黄地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。尤其重要的是，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的毒性较低。
文档编号C07C231/12GK103087009SQ20121054841
公开日2013年5月8日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日
发明者于振鹏, 王国平 申请人:上海现代制药股份有限公司, 上海现代制药海门有限公司