专利名称：一种1-溴乙基乙酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及本发明属于化学合成领域，具体涉及一种1-溴乙基乙酸酯的制备方法。
背景技术：
1-溴乙基乙酸酯又名1-溴代乙基乙酸酯，CAS号40258-78-4， 分子式C4H7BrO2, 分子量167. 0012结构式为
' Br 密度1. 496g/cm3，沸点141. 555°C，at 760 mmHg，闪点68. 548°C。易溶于乙
O
醇，二氯甲烷，氯仿等有机溶剂，不溶于水。1-溴乙基乙酸酯作为羧基是重要的有机合成、农药及其它精细合成的中间体。如在头孢呋辛酯药品合成中，需要用1-溴乙基乙酸酯作为羧基的酯化原料。头孢呋辛酯是合成第二代头孢菌素类药物，具有广谱、杀菌力强、对β-2内酰胺酶有内在稳定性，并有良好的人体药代动力学等特点，市场需求量大，在头孢呋辛酯工业合成中，需要用1-溴乙基乙酸酯作为羧基的酯化原料，因而其市场需求量也随着头孢呋辛酯的广泛应用而增大。目前合成1-溴乙基乙酸酯主要有以下几种路径一是目前已工业化的用乙酰溴和乙醛在催化剂氯化锌作用下反应，生成1-溴乙基乙酸酯，该工艺的缺点是乙醛的沸点很低使反应不易控制，给工业生产带来困难；乙醛具有致癌性；氯化锌极易吸水并成团，此结果大大降低其催化作用；此外该工艺生产产品杂质组分多，产品纯度低。中国专利申请CN 102417451 A中用具有萘环结构的催化剂代替氯化锌合成了(R，S)1-溴代乙基乙酸酯，该催化剂相比锌盐催化剂更难除去，产品纯度也不高。WO 9855445Α1中工艺是用乙酸乙烯酯和溴化氢气体反应得到目标产物，该反应的工艺简单原料易得，但是，由于溴化氢是气体使反应难以控制，物料配比不易确定，反应物的利用率低，从而导致目标产物的产率低。李艳等(承德石油高等专科学校校报[J]，2010，12(2) :47-49)用不同溶剂溶解溴化氢，用确定浓度的氢溴酸溶液与乙酸乙烯酯反应合成1-溴乙基乙酸酯。该方法解决了反应中溴化氢定量的问题，但仍然避免不了先将气体溴化氢溶于溶剂的步骤，工业中应用，仍然避免不了不易控，污染大，操作条件苛刻的限制。KR 20020047859A公开了在氯化锌催化下，乙酰溴与三聚乙醛反应，反应液用水洗涤，去除未反应的乙醛溴和HBr，然后减压蒸馏，即得高纯度的1-溴乙基乙酸酯。该方法用氯化锌作为催化剂，杂质多，收率低，含量低。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种高收率、低毒性、低成本、易工业化的1-溴乙基乙酸酯的合成方法。
该目的是通过如下技术方案得以实现的。该技术方案为在氧化铝催化下乙酰溴与三聚乙醛反应，后经二氯甲烷/水萃取，即得高纯度的1-溴乙基乙酸酯。 具体工艺包括如 下步骤
第一步
控温T1于12°C以下，边搅拌边向乙酰溴中加入氧化铝粉末，然后缓慢滴加三聚乙醛，加完后，将溶液温度T2升温至12-20°c，继续搅拌时间t为O. 5_5h，得反应后混合液；
第二步
将第一步中所得反应后混合液，过滤除去固体物，得滤液；控滤液温度T3于20°C以下，向滤液中缓慢加入二氯甲烷，混匀后，加入温度T4为20°C以下的纯化水，进行萃取。去除上相水相，得下相有机相；将下相有机相，控温25V以下，减压蒸馏，除去馏分，即得1-溴乙基乙酸酯。其中，所述的乙酰溴的体积用量与三聚乙醛的体积用量之比为5: (O. 2-0. 4)，优选为 5:0.3。所述的氧化招的质量用量数值上等于乙酰溴体积用量的1. 0-1. 5%(质量单位为g,体积单位为mL),优选为1. 2%。所述的T1优选为8_12°C，进一步优选为10°C ；
所述的T2优选为14-18°c，进一步优选为15°C ；
所述的t优选为2h ；
所述的T3优选为15-20°C ；
所述的T4优选为0-10°C，进一步优选为5°C ；
所述的二氯甲烷的体积用量为乙酰溴体积用量的O. 6-1. 2倍，优选为O. 75-0.85倍，进一步优选为O. 8倍。所述的纯化水的体积用量是二氯甲烷的体积用量的O. 7-0. 8倍，优选为O. 75倍。如果需要，可以将下相有机相用纯化水进行再次萃取。再次萃取条件可以同第一次萃取，即控下相有机相温度同T3，加入纯化水的温度同T4，纯化水的体积用量是二氯甲烷的体积用量的O. 7-0. 8倍，优选为O. 75倍，萃取后取下相有机相进行蒸馏。本发明的技术方案有如下优点
第一工艺条件温和
反应步骤、萃取步骤和减压蒸馏过程中的温控一般在10到30°C之间，与现有工艺条件，如必须在低温(-10°C或冰水浴)或30-40°C等条件下反应相比，本发明工艺条件温和易控。第二 采用氧化铝作催化剂
氧化铝其无毒无害，催化效果好，反应时间短，Ih左右可基本反应完全；
产品催化转化率高，可达60%以上；
克服了现有工艺中使用氯化锌极易吸水并成团，导致催化效果大大降低的缺陷。第三低毒、环保、低成本
采用低毒的三聚乙醛代替致癌性、易挥发的乙醛，乙酰溴代替气体溴化氢，避免对生产设备和操作防护的高要求，并且易投料定量，环保、成本低。
具体实施例方式以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围，本发明用到、但未进行说明的技术和指标部分，均为现有技术。实施例中所用纯度检测条件为气相色谱分析由Agilent7890A型气相色谱仪测定，色谱条件HP-5色谱柱，进样口温度220°C，进样量O. 2 μ L，分流比1:50，程序升温初始温度 500C，IO0C /min 升温至 180°C，保持 IOmin, FID 检测器250°C，H2 30mL/min,空气300mL/min,吹扫 20min。实施例1
在反应瓶中加入乙酰溴250mL，搅拌下加入2. 5g氧化铝粉末(催化剂)，并降温至5°C ； 完毕缓慢滴加IOmL三聚乙醛；当三聚乙醛流加完后，将溶液温度升温至12°C继续搅拌反应5小时；反应完毕，过滤除去固体物；将抽滤溶液转移至反应瓶中，搅拌下加入150ml 二氯甲烷，完毕，继续维持溶液温度10°C搅拌20分钟；往溶液中加入2°C的纯化水105ml，搅拌萃取20分钟，完毕，静置分层，上相水相去除得到下相有机相并转移至反应瓶中；控制瓶内温在25°C以下，进行减压蒸馏，蒸除馏分，即得到产品1-溴乙基乙酸酯。收率为79%。气相色谱分析产品纯度为90. 1%。实施例2
在反应瓶中加入乙酰溴250mL，搅拌下加入2. 75g氧化铝粉末，并降温至8V ;完毕缓慢滴加12. 5mL三聚乙醛；当三聚乙醛流加完后，将溶液温度升温至15°C继续搅拌反应2小时。反应完毕，过滤除去固体物；将抽滤溶液转移至反应瓶中，搅拌下加入188ml 二氯甲烷，完毕，继续维持溶液温度15°C搅拌20分钟；往溶液中加入5°C的纯化水141ml，搅拌萃取20分钟，完毕，静置分层，上相水相去除得到下相有机相并转移至反应瓶中。然后向反应瓶中的有机相中加入5°C的纯化水141ml,搅拌萃取20分钟完毕,静置分层，上相水相去除得到下相有机相并转移至反应瓶中；控制瓶内温在25°C以下，进行减压蒸馏，蒸除馏分，即得到产品1-溴乙基乙酸酯。收率为68%。气相色谱分析产品纯度为99. 1%。实施例3
在反应瓶中加入乙酰溴250mL，搅拌下加入3. Og氧化铝粉末，并降温至10°C;完毕缓慢滴加15mL三聚乙醛；当三聚乙醛流加完后，将溶液温度升温至15°C继续搅拌反应2小时。反应完毕，过滤除去固体物；将抽滤溶液转移至反应瓶中，搅拌下加入200ml 二氯甲烷，完毕，继续维持溶液温度18°C搅拌20分钟；往溶液中加入5°C的纯化水150ml，搅拌萃取20分钟，完毕，静置分层，上相水相去除得到下相有机相并转移至反应瓶中。然后向反应瓶中的有机相中加入5°C的纯化水150ml,搅拌萃取20分钟完毕,静置分层，上相水相去除得到下相有机相并转移至反应瓶中；控制瓶内温在25°C以下，进行减压蒸馏，蒸除馏分，即得到产品1-溴乙基乙酸酯。收率为89%。气相色谱分析产品纯度为99. 8%。
实施例4
在反应瓶中加入乙酰溴250mL，搅拌下加入3. 25g氧化铝粉末，并降温至10°C ;完毕缓慢滴加15mL三聚乙醛；当三聚乙醛流加完后，将溶液温度升温至18°C继续搅拌反应2小时。反应完毕，过滤除去固体物；将抽滤溶液转移至反应瓶中，搅拌下加入213ml 二氯甲烷，完毕，继续维持溶液温度18°C搅拌20分钟；往溶液中加入10°C的纯化水159ml，搅拌萃取20分钟，完毕，静置分层，上相水相去除得到下相有机相并转移至反应瓶中。然后向反应瓶中的有机相中加入10°C的纯化水159ml，搅拌萃取20分钟完毕，静置分层，上相水相去除得到下相有机相并转移至反应瓶中；控制瓶内温在25V以下，进行减压蒸馏，蒸除馏分，即得到产品1-溴乙基乙酸酯。收率为86%。气相色谱分析产品纯度为99. 7%。实施例5
在反应瓶中加入乙酰溴250mL，搅拌下加入3. 5g氧化铝粉末，并降温至ITC ;完毕缓慢滴加17. 5mL三聚乙醛；当三聚乙醛流加完后，将溶液温度升温至18°C继续搅拌反应3小时。反应完毕，过滤除去固体物；将抽滤溶液转移至反应瓶中，搅拌下加入250ml 二氯甲烷，完毕，继续维持溶液温度18°C搅拌20分钟；往溶液中加入15°C的纯化水200ml，搅拌萃取20分钟，完毕，静置分层，上相水相去除得到下相有机相并转移至反应瓶中。然后向反应瓶中的有机相中加入15°C的纯化水200ml，搅拌萃取20分钟完毕，静置分层，上相水相去除得到下相有机相并转移至反应瓶中；控制瓶内温在25V以下，进行减压蒸馏，蒸除馏分，即得到产品1-溴乙基乙酸酯。收率为72%。气相色谱分析产品纯度为98. 2%。 实施例6
在反应瓶中加入乙酰溴250mL，搅拌下加入3. 75g氧化铝粉末，并降温至12°C ;完毕缓慢滴加15mL三聚乙醛；当三聚乙醛流加完后，将溶液温度升温至20°C继续搅拌反应I小时。反应完毕，过滤除去固体物；将抽滤溶液转移至反应瓶中，搅拌下加入300ml 二氯甲烷，完毕，继续维持溶液温度20°C搅拌20分钟；往溶液中加入20°C的纯化水240ml，搅拌萃取20分钟，完毕，静置分层，上相水相去除得到下相有机相并转移至反应瓶中。然后向反应瓶中的有机相中加入20°C的纯化水240ml，搅拌萃取20分钟完毕，静置分层，上相水相去除得到下相有机相并转移至反应瓶中；控制瓶内温在25V以下，进行减压蒸馏，蒸除馏分，即得到产品1-溴乙基乙酸酯。收率为65%。气相色谱分析产品纯度为97. 9%。
权利要求
1.一种1-溴乙基乙酸酯的制备方法，包括如下步骤第一步，控乙酰溴的温度T1于12°C以下，边搅拌边向乙酰溴中加入氧化铝粉末，然后缓慢滴加三聚乙醛，加完后，将溶液温度T2升温至12-20°C，持续搅拌，保温时间t为O. 5-5h，得反应后混合液；第二步，将第一步中所得反应后混合液，过滤除去固体物；控温T3于20°C以下，向滤液中缓慢加入二氯甲烷，混匀后，加入温度T4为20°C以下的纯化水，进行萃取；取下相有机相，控温25°C以下，减压蒸馏，除去馏分，即得1-溴乙基乙酸酯；其中，所述的乙酰溴的体积用量与三聚乙醛的体积用量之比为5: (O. 2-0. 4)；所述的氧化铝的质量用量数值上等于乙酰溴体积用量的1. 0-1. 5%。
2.如权利要求1所述的一种1-溴乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的乙酰溴的体积用量与三聚乙醛的体积用量之比为5:0. 3。
3.如权利要求1所述的一种1-溴乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的氧化铝的质量用量数值上等于乙酰溴体积用量的1. 2%。
4.如权利要求1所述的一种1-溴乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的T1为 8-12°C，所述的T2为14-18°C，所述的T3为15_20°C，所述的T4为0_10°C，所述的t为2h。
5.如权利要求1所述的一种1-溴乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的T1为 IO0C，所述的T2为15°C，所述的T4为5°C。
6.如权利要求1所述的一种1-溴乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的二氯甲烷的体积用量为乙酰溴体积用量的O. 6-1. 2倍。
7.如权利要求6所述的一种1-溴乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的二氯甲烷的体积用量为乙酰溴体积用量的O. 75-0. 85倍；所述的纯化水的体积用量是二氯甲烷的体积用量的O. 7-0. 8倍。
8.如权利要求7所述的一种1-溴乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的二氯甲烷的体积用量为乙酰溴体积用量的O. 8倍；所述的纯化水的体积用量是二氯甲烷的体积用量的O. 75倍。
9.如权利要求1-8任一权利要求所述的一种1-溴乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于，将下相有机相用纯化水进行再次萃取。
全文摘要
本发明公开了1-溴乙基乙酸酯的制备方法，该方法是将乙酰溴在氧化铝催化下，与三聚乙醛反应，然后经二氯甲烷/水萃取，即得高纯度的1-溴乙基乙酸酯。该方法用三聚乙醛代替传统工艺中的乙醛，优选氧化铝催化，环保，易定量，产品收率高，纯度高；同时，该方法工艺条件温和易控，适宜工业生产。
文档编号C07C69/63GK103012143SQ20121058055
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月28日 优先权日2012年12月28日
发明者许伟龙 申请人:广东立国制药有限公司